Udredning og behandling af Graves’ Orbitopati

Hvad omfatter denne NBV

Udredning og behandling af Graves’ Orbitopati

Hvad omfatter denne NBV ikke

Behandling af thyrotoksikose – her henvises til NBV Thyrotoksikose

Diagnosekoder

• DH06.2 Eksoftalmi ved struma

Definition 

Graves’ Orbitopati (GO), også kaldet Thyroidea Associeret Oftalmopati (TAO), ses hos patienter med autoimmune thyroideasygdomme, især hos patienter med Graves’ sygdom, kan dog også ses ved autoimmunt betinget myksødem (Hashimoto’s thyroiditis). GO inddeles i 3 sværhedsgrader (1)

• Mild GO: Øjengenerne påvirker ikke dagligdagen i nævneværdig grad og immunosupressiv behandling eller kirurgi er ikke indiceret. Kendetegnet af et eller flere af følgende tegn:  tilstedeværelse af irritative gener så som tåreflod, øjenkløe og lysfølsomhed, minimal lidlag (< 2 mm), diskret bløddelshævelse af øjenomgivelserne, exophtalmus < 3 mm mere end normalt for alder og køn, forbigående eller intet dobbeltsyn.
• Moderat GO: Patienter uden synstruende GO, men med tilstrækkelig indflydelse på dagligdagen til, at det retfærdiggør risikoen ved immunosuppressiv behandling (såfremt tilstanden er aktiv) eller kirurgi. Patienterne har typisk et eller flere af følgende symptomer: lidlag > 2 mm, moderat eller betydelig bløddelshævelse af øjenomgivelserne, exophthalmus > 3 mm mere end normalt for alder og køn eller periodevis eller konstant dobbeltsyn.
• Svær GO: Synstruende GO med dysthyroid opticus neuropati (DON) og/eller svær corneasygdom betinget af GO. Denne kategori kræver akut intervention.

Det er vigtigt at skelne imellem aktivitet og sværhedsgrad af GO. Der findes forskellige internationale validerede metoder til dette. I Danmark benyttes det af The European Group on Graves’ Orbitopathy (EUGOGO) udviklede Clinical Activity Score (CAS) og NOSPECS (No physical signs or symptoms, Only signs, Soft tissue involvement, Proptosis, Extraocular muscle signs, Corneal involvement, and Sight loss score) skema til at vurdere hhv. aktivitet og  sværhedsgrad af GO.

Forekomst

Ca. 20-30% af patienter med Graves’ sygdom udvikler i sygdomsforløbet GO – oftest forbigående og mild GO. GO debuterer hyppigst samtidig med hypertyreosen, men kan også optræde såvel forud som flere måneder til år efter debut af hypertyreose. Om end det er sjældent er GO også beskrevet  ved  hypotyreose (pga. blokerende antistoffer eller Hashimoto). I et dansk materiale ses moderat til svær GO hos 5 % af patienter med Graves´ sygdom – det ses typisk i alderen 40 – 60 år og sjældent hos personer < 40 år (2)

Ætiologi

Præcis patogenese er ikke klarlagt, men ved GO findes ophobning af glycosaminoglykaner i orbitale muskler og fedtvæv. Formentlig udløst af fælles autoantigen mellem glandula thyroidea og det orbitale væv. Rygning og radio jod behandling er de væsentligste modificerebare risikofaktorer.

Symptomer

Hævede og/eller røde øjenlåg, smerter omkring/bag øjnene, smerter ved bevægelse af øjnene, dobbeltsyn, udstående øje/øjne, tilbagetrukne øjenlåg, grusfornemmelse, tåreflåd, røde øjne, sløret syn og ændret farvesyn.

Udredning

Anamnese: Rygning, tidligere behandling med radiojod, familiær disposition til øjensygdom, tidligere øjensygdom og tidligere øjenoperationer.

Blodprøver: TSH, T3, T4 og TSH-receptor antistoffer (TRAb).

Billeddiagnostik: MR- eller CT-skanning er som regel ikke nødvendig, men bør benyttes ved:

• ensidig GO
• mistanke om påvirkning af nervus opticus (DON)
• tvivl om diagnose
• henvisning til strålebehandling
• før orbital dekompressionsoperation.

Ved anamnese eller klinik svarende til moderat til svær GO anbefales vurdering af øjenlæge.

Øjenundersøgelse

• Link til Øjenundersøgelse

 Prognose

Der er tendens til spontan bedring, men trods behandling er der sjældent fuld remission ved sværere tilfælde (1,3).

 Visitation

• Patienter med moderat, behandlingskrævende GO (udover antithyroid medicin og lokal beh.) anbefales visiteret til centre med formaliseret endokrinologisk og oftalmologisk samarbejde.
• Patienter med svær behandlingskrævende GO bør henvises til afdeling med regionsfunktion på området.

Behandling

Behandling af GO omfatter

• Sikring af vedvarende euthyroidisme, da perioder med såvel hypo-som hyperthyroidisme kan medføre forværring af GO.

Derudover afhænger behandlingsvalg af sygdommens sværhedsgrad og aktivitet.

• Non-farmakologisk behandling
• Lokalbehandling (øjendråber)
• Behandling med Selen
• Behandling med binyrebarkhormon
• Retrobulær stråling
• Anden immunmodulerende behandling

 Non-farmakologisk behandling

• Tobaksrygning

Idet nedenstående  gælder for rygning  anbefales rygestop:
– er en væsentlig risikofaktor for at udvikle GO (2)
– forværrer eksisterende GO (2)
– reducerer effekten af behandling (1)

• Brug af solbriller/briller med mørke glas kan mindske graden af lysskyhed

Lokalbehandling

• Lubrikerende øjendråber anvendt typisk 4-6 gange dagligt kan mindske generne betinget af okulær overfladesygdom (grusfornemmelse, tåreflåd og lysskyhed).
  Øjendråber indeholdende kortikosteriod kan anvendes i begrænsede perioder (typisk uger) til at dæmpe inflammationsbetingede gener, såsom konjunctival injektion og chemosis.
  Blinkhindrende forbinding, øjenlågstape eller fugtkamre kan være en nødvendig del af behandlingen hos patienter med lagophthalmos og deraf følgende svær keratopati.
• Ortoptisk behandling med prismer benyttes typisk til patienter med symptomgivende dobbeltsyn, som ikke kan behandles kirurgisk – f.eks. klinisk aktiv GO

Behandling med Selen

• Indikation

Let til mild GO (CAS ≤2)

• Behandling

Et randomiseret europæisk multicenter studie på patienter med let til mild GO har sandsynliggjort at sammenlignet med placebo vil behandling med Selen 100 mikrogram x 2 dgl. i 6 mdr. give bedre livskvalitet, bedre outcome af øjenproblematikken og lavere progression af GO (5).

Behandling med binyrebarkhormon

• Indikation:

Moderat til svær GO med aktivitet (CAS ≥ 3) (link til CAS score)

• Kontraindikationer:

Relative:
Svær depression, ulcus duodeni/ventriculi, ukontrollerbar hypertension, dysreguleret diabetes, glaukom, ustabil iskæmisk hjertesygdom

Absolutte:
Svær leverpåvirking (femfold forhøjet ALAT)

• Behandling:

Binyrebarkhormon er effektiv ved GO med aktiv inflammation. Behandling med binyrebarkhormon skal derfor overvejes tidligt i forløbet. Behandlingseffekten forringes ved samtidig rygning.
Førstevalg er i.v. methylprednisolonbehandling, idet der her ses størst effekt og færrest bivirkninger i forhold til p.o. behandling (1, 6).
Et dokumenteret regime med afvejning af langtidseffekt og bivirkninger er (5):
500 mg methylprednisolon opløst i isoton NaCl/ isoton glukose, infunderes over 3-4 timer 1 gang ugentligt i 6 uger, derefter 250 mg methylprednisolon opløst i isoton NaCl/ isoton glukose 1 gang ugentligt i yderligere 6 uger. Kumuleret dosis: 4,5 g. Dosis kan individualiseres i forhold til patientens komorbiditet.

Ved udtalt GO (CAS>4) ser det ud til, at behandlingseffekten bedres ved samtidig behandling med mycophenolat, enten i form af tabl. mycophenolat (mycophenolsyre) 360 mg x 2 dgl. eller tabl. mycophenolatmofetil (et prodrug af mycophenolat) 500 mg x 2 dgl. i 24 uger (1).

Andet valg er peroral behandling med binyrebarkhormon. Der vil dog typisk være flere bivirkninger ved tablet behandling end ved puls behandling.
Tabl. prednisolon 60 mg dagligt i 2 uger, herefter 40 mg prednisolon dagligt i 2 uger, derefter 30 mg prednisolon dagligt i 4 uger, 20 mg prednisolon dagligt i 4 uger. Herefter nedtrapning med 2,5 mg/uge (5). Dosis kan individualiseres.

• Bivirkninger:

Vægtøgning, cushingoide træk, hypertension, depression/mani, forværring af manifest/latent DM, hjertesvigt, AMI, apoplexia cerebri, leversvigt, osteoporose, ulcus. I litteraturen er der beskrevet dødsfald i forbindelse med i.v. methylprednisolonkure, men det har været hos patienter, hvor den kumulative prednisolondosis har været 10-24 g og/eller der er givet gentagne, daglige doser over 500 mg (7).

• Monitorering under behandling med steroid:

Før eller i forbindelse med behandlingsstart kontrolleres levervariable, CRP, leukocytter, HbA1c, blodglukose, blodtryk. Screening for Hepatitis B og C anbefales såfremt patienten kommer fra egne med endemisk Hepatitis B samt hos personer med seksuel/misbrug risikoadfærd.

Øjne: Monitorering af inflammationstegn. Individuel øjenlægevurdering. Følgende algoritme kan bruges: Vurdering af CAS efter 4-6 ugers behandling. Ved DON kontrol efter 1-2 uger. Er der ingen signifikant effekt/fald i CAS overvejes om behandlingen skal suppleres med retrobulbær bestråling eller mycophenolat – alternativt stoppe (1).
Øvrige: BS og BT i forbindelse med hver infusion. Thyroideatal, levertal hver 4. uge.

Supplerende behandling: Kalk og D-vitamintilskud, evt. PPI-behandling samt antiresorptiv behandling ved t-score < minus 1 hos postmenopausale kvinder og mænd over 50 år.

 Retrobulbær bestråling

Ved moderat til svær Graves Orbitopati (GO) har randomiserede studier (8,9) vist:

• at retrobulbær bestråling er mere effektiv end placebo
• at retrobulbær bestråling har samme effekt som peroral binyrebarkhormon
• at kombinationen af retrobulbær bestråling og peroral binyrebarkhormon er mere effektiv end disse modaliteter i monoterapi.

Retrobulbær bestråling kan gives som monoterapi, men som regel vil der samtidig gives binyrebarkhormon, enten som led i pågående pulsbehandling eller som peroral steroid, f.eks 25 mg prednisolon fra dagen før bestråling til og med sidste strålingsdag. Herefter 12,5 mg prednisolon i yderligere to uger. Effekten af retrobulbær bestråling manifesterer sig gradvist over uger til måneder.

• Indikation

Ved moderat til svær GO kan retrobulbær bestråling bruges:

• som kombination til samtidig behandling med binyrebarkhormon.
• ved manglende effekt af binyrebarkhormonbehandling.
• førstevalg, især hvis problemstillingen er diplopi og/eller bevægeindskrænkning af bulbus.

• Kontraindikationer

Retrobulbær bestråling er kontraindiceret ved aktiv hypertensiv øjensygdom og/eller diabetisk proliferativ retinopati.

• Procedure

Behandlingen gives typisk via onkologisk afdeling. Der findes flere protokoller. Randomiserede studier har vist effekt af nedenstående regimer. Generelt er der tendens til, at lav stråledosis og prolongeret behandling er associeret med en lavere grad af bivirkninger. Strålebehandling kan ikke gentages.

• Behandlingsregimer:

De hyppigst anvendte regimer er:

• 20 Gy, fordelt på 10 fraktioner givet over 2 uger
• 10 Gy, fordelt på 10 fraktioner givet over 2 uger

Et retrospektivt studie finder ens effekt ved disse to regimer (9)

• Bivirkninger/langtidskonsekvenser

Er sjældne og som regel milde, men marginalt hårtab i tindingeregionerne og let øget risiko for katarakt er beskrevet. I observationelle studier med opfølgningstid på mere end 20 år er der ikke observeret alvorlige langtidskonsekvenser af retrobulbær bestråling.

Anden immunmodulerende behandling

• Ciclosporin

Ciclosporin er demonstreret mere effektiv i tillæg til oral glukokortikoid end oral glukokortikoid alene og mere effektiv end begge behandlinger alene. Prednisolondosis kan reduceres (11,12). Der foreligger dog ikke studier af effekten sammenlignet med intravenøs pulsbehandling med methylprednisolon.

Der kan evt. suppleres med ciclosporin ved svær progredierende GO med mangelfuld respons af prednisolon eller prednisolonbivirkninger.

• Teprotumumab, rituximab, og tocilizumumab

De nævnte præparater er alle undersøgt til behandling af GO og fundet bedre end ingen behandling. Generelt er der tale om små, heterogene studier, hvorfor disse præparaters endelige plads i behandlingen af aktiv GO ikke er afklaret (14-16).

Kirurgisk behandling

Kirurgisk behandling af GO omfatter subakut kirurgisk behandling ved dysthyroid opitcus neuropati (DON), og behandling af kosmetiske følgevirkninger, når der ikke er tegn til aktiv sygdom.

• Øjenlågskirurgi kan f.eks. omfatte behandling af orbitalt fedtprolaps, dermatochalasis (overskydende hud) og øjenlågsretraktion.
• Skelekirurgi udføres, lige som kosmetisk øjenlågskirurgi, først når der ikke er tegn til aktiv sygdom. Generende dobbeltsyn forsøges i den aktive fase behandlet med prismebriller eller øjenklapbehandling.
• Orbital dekompression udføres ved DON. Desuden tilbydes indgrebet også på kosmetisk rehabiliterende indikation. Orbital dekompression udføres i Danmark hyppigst som dekompression af enten den orbitale medialvæg, -lateralvæg og/eller orbitagulvet.

 Forebyggelse af GO efter 131I-behandling

LINK TIL NBV VEDR. RADIO JOD BEH. AF  BENIGNE THYROIDEASYGDOMME

 Forebyggelse af GO efter thyroidektomi

Der foreligger ikke evidens for eller imod binyrebarkhormon behandling i relation til thyroidektomi hos patienter med moderat til svær aktiv GO

Klassifikation af sværhedsgrad af GO (NOSPECS)

 Klassifikation af graden af aktivitet af GO (CAS)

Øjenundersøgelsen

Øjenlægeundersøgelsen kan omfatte registrering af følgende forhold:

Externa: øjenlågsødem, øjenlågserytem, tegn til lid-lag, øjenlågsretraktion, palpation af retrobulbær resistance.
Stilling, leje og motilitet, herunder registrering af øjnenes protrusion med f.eks. Hertels exopthalmometer og hvor vidt patienten angiver diplopi ved motilitetsundersøgelsen.
Pupilforhold: naturlig reaktion for lys?
Visus med relevant afstandskorrektion
Farvesyn
Synsfelt: såfremt man mistænker dysthyreoid opticus neuropati, udføres autoperimetri frem for andre synsfeltsundersøger.
Spaltelampeundersøgelse: chemosis (måles bedst mellem limbus cornea og canthus laterale), conjunctival injektion, erytem af plica semilunaris eller karunklen, tegn til keratopati.
Intraokulært tryk: ved mistanke om restriktiv motilitetsindskrænkning måles det intraokulære tryk såvel ved blik lige frem som til siden, idet det intraokulære tryk i så fald oftest divergerer.
Oftalmoskopi
Sygdommens aktivitet graderes i henhold til CAS gradering, sværhedsgraden i henhold til NOSPECT gradering (1).

Mere information hos EUGOGO
Ved behov suppleres med:

• Ortoptisk undersøgelse i tilfælde af generende dobbeltsyn mhp. undersøgelse for behov for prismebehandling og, ved inaktiv Graves orbitopati, skelekirurgi
• Fundusfoto ved behov for dokumentering af f.eks. papilforhold

Behandlingsalgoritme for patienter med Graves’ orbitopati

Referenceliste

1. Bartalena L et al. The 2021 European Group on Graves’ Orbitopathy (EUGOGO) clinical practice guidelines for the medical management of Graves’ orbitopathy.   Eur J Endocrinol 2021; 185:G43-G67.
2. Laurberg P et al. Incidence and clinical presentation of moderate to severe graves’ orbitopathy in a Danish population before and after iodine fortification of salt. J Clin Endocrinol Metab 2012: 97:2325-2332.
3. WM Wiersinga and GJ Kahaly. Graves’ Orbitopati, A multidisciplinary approach – Questions and Answers3^rd edition, 2017.
4. Bartalena L et al. Cigarette smoking and treatment outcomes in Graves’ ophthalmopathy.
   Ann Intern Med 1998: 129:632-635.
5. Marcocci C el al. Selenium and the course of mild Graves’ orbitopathy. N Engl J Med 2011: 364:1920-1931.
6. Kahaly GJvet al.Randomized, single blind trial of intravenous versus oral steroid monotherapy in Graves’ orbitopathy. J Clin Endocrinol Metab 2005: 90:5234-5240
7. Marcocci C & Marino M.Treatment of mild, moderate-to-severe and very severe Graves’ orbitopathy.
   Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2012: 26:325-337.
8. Rajendram R et al.Orbital radiotherapy for adult thyroid eye disease. Cochrane Database Syst Rev 2012: 7:CD007114.
9. Tanda ML& Bartalena L. Efficacy and safety of orbital radiotherapy for Graves’ orbitopathy. J Clin Endocrinol Metab 2012: 97:3857-3865.
10. Kahaly GJ et al. Low- versus high-dose radiotherapy for Graves’ ophthalmopathy: a randomized, single blind trial. J Clin Endocrinol Metab 2000: 85:102-108.
11. Kahaly G et al. Ciclosporin and prednisone v. prednisone in treatment of Graves’ ophthalmopathy: a controlled, randomized and prospective study. Eur J Clin Invest 1986: 16:415-422.
12. Prummel MF et al. Prednisone and cyclosporine in the treatment of severe Graves’ ophthalmopathy.
    N Engl J Med 1989: 321:1353-1359.
13. Bartalena L et al. Novel immunomodulating agents for Graves’orbitopathy. Ophthal Plast Reconstr Surg 2008: 24:251-256.
14. Hegedus L et al. Targeted biological therapies for Graves’ disease and thyroid-associatedophthalmopathy. Focus on B-cell depletion with Rituximab. Clin Endocrinol 2011: 74:1-8.
15. Hegedus L et al. Treating the thyroid in the presence of Graves’ ophthalmopathy. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2012: 26:313-324.
16. Zhou X et al. Treatment strategies for Graves’ ophthalmopathy: a network meta-analysis. Br J Ophthalmol2019:doi:10.1136/bjophthalmol-2018-313697

Tovholder

Thomas Brix

Øvrige forfattere

Birte Nygaard
Jesper Karmisholt
Eva Ebbehøj
Diana Grove
Åse Krogh Rasmussen
Marianne Thvilum

Revideret oktober 2022.

Næste revision oktober 2025