Hypothyroidisme

Synonymer

Hypothyroidisme, hypothyreoidisme, myksødem, lavt stofskifte, nedsat stofskifte.

Hvad omfatter denne NBV?

• Udredning og behandling af primær hypothyroidisme hos voksne
• Udredning og behandling af subklinisk hypothyroidisme  hos voksne
• Behandling af myksødem koma

Hvad omfatter denne NBV ikke?

• Behandling af hypothyroidisme hos gravide – se separat NBV
• Behandling af hypothyroidisme hos personer med thyroideacancer
• Udredning og behandling af hypothyroidisme som følge af sygdom i hypothalamus og / eller hypofysen (sekundær hypothyroidisme)

Diagnosekoder (ICD-10 koder)

• E03.2–E03.9
• E06.0-E06.9
• O90.5

Definitioner

Primær hypothyroidisme

• Serum TSH over øvre referenceværdi kombineret med serum T4 under nedre referenceværdi

Subklinisk hypothyroidisme

• Serum TSH over øvre referenceværdi og serum T4 i referenceintervallet

Myksødem koma

• Biokemisk lavt stofskifte, som regel meget lavt T4, med ledsagende koma/nedsat bevidsthedsniveau som ikke umiddelbart kan forklares af anden årsag.

Forekomst

I Danmark er incidensen af primær hypothyroidisme  48/100.000/år for kvinder og 17/100.000/år for mænd, med en prævalens estimeret til 3% [1-3].

Ætiologi

I Danmark er langt hovedparten (>85%) betinget af underliggende autoimmun sygdom [2].

Autoimmun

• Kronisk autoimmun thyroiditis med eller uden struma (Hashimotos thyroiditis)
• Post partum thyroiditis*
• Silent/stum thyroiditis*

Iatrogen/destruktiv

• Tidligere behandling med radioaktivt jod
• Tidligere thyroideakirurgi*
• Tidligere strålebehandling af hoved/halscancer
• Subakut thyroiditis*
• Silent/stum thyroiditis*

Farmakologisk

• Antithyroid medicin *
• Lithium*
• Amiodaron*
• Jod-load inklusiv jod-holdige kontraststoffer*
• Diverse cytokiner/biologiske farmaka*

*Angiver årsager, hvor forbigående hypothyroidisme skal overvejes.

Symptomer og kliniske fund

Patienter kan være asymptomatiske,

Som det ses af tabel 1 er diverse uspecifikke symptomer hyppigere hos patienter med biokemisk hypothyreose sammenlignet med euthyroide kontrol personer

Ved subklinisk hypothyroidisme er der få eller ingen symptomer.

De kliniske fund ved overt/klinisk hypothyreose kan omfatte: hypertension, bradykardi, dyb og hæs stemme, langsomme dybe reflekser, neuropati, struma, periorbitale ødemer, karpaltunnelsyndrom og hjerteinsufficiens.

Tabel 1. Symptomer på diagnose tidspunktet, hos patienter med autoimmun hypothyroidisme. Tabellen er adapteret fra Carlé A et al. [4]

*Diagnostisk odds ratio er et udtryk for hvor mange gange sandsynligheden øges for, at en patient har hypothyroidisme ved tilstedeværelse af symptomet kontra fravær af symptomet, se referencen for øvrige detaljer.

Udredningsalgoritme for ikke-gravide voksne med forhøjet TSH (se figur 1)

TSH er den vigtigste markør for thyreoideafunktionen. Da symptomer og kliniske fund ved primær hypothyroidisme oftest er diffuse eller uspecifikke, bør TSH måles på vid indikation. Diagnoserne primær hypothyroidisme og subklinisk hypothyroidisme er udelukkende baseret på biokemiske forhold.

• Primær hypothyroidisme; gentagne målinger af TSH over øvre referenceværdi kombineret med T4 under nedre referenceværdi.
• Subklinisk hypothyroidisme; gentagne målinger af TSH over øvre referenceværdi kombineret med et T4 indenfor referenceintervallet.

Når diagnosen er stillet kan der suppleres med:

Biokemi

•  Thyroidea peroxidase (TPO) antistof (til stede hos 95% med autoimmun thyroidit) og hvis negativ da Thyreoglobulin (Tg)   antistof. TSH -receptor antistof (TRAb) kan evt. også måles, eftersom nogle få procent af patienter med hypothyroidme har Graves’ thyroiditis med primært blokkerende TRAb.

Billeddiagnostik

• Ultralyd kan udføres ved ledsagende solitær knude / struma, hvorimod skintigrafi ikke er indiceret.

Faldgruber

• TSH udviser variation på optil 50 % gennem døgnet (højeste værdi om natten).
• Ved samtidig eller netop overstået anden alvorlig sygdom skal resultatet af TSH og T4 tolkes med varsomhed idet der kan være en ledsagende nedregulering af hypothalamus -hypofyse-thyroidea aksen. Efterfølgende (optil 2-3 måneder efter) kan der ses forbigående TSH stigning.
• Interfererende antistoffer – ved mistanke herom bør hormon analyserne gentages med brug af andet assay. Antistof problemer  med TSH-assay er betydelig sjældnere end ved T3 og T4 analyser.
• Indtagelse af højdosis Biotin givet som kost tilskud (mikrograms doser som findes i alm vitalmin piller anses ikke for et problem)  kan i assay  som indeholder biotin-streptavidin give  falsk lave værdier i in immunometriske assays ( og falsk høje værdier i competitive assay  Her anbefales pause med Biotin i min. 48 timer (5)

Figur 1. Behandlingsalgoritme for ikke-gravide voksne med forhøjet s-TSH

* 4 repræsenterer øvre grænse i TSH reference intervallet.

**Alder er vejledende og klinikeren forventes ud fra antallet og graden af co-morbiditet(er) at foretage en individuel vurdering

Prognose

Ved substitutionsbehandling med L-T4 i monoterapi vil symptomerne på hypothyroidisme remittere hos langt hovedparten af patienterne. Hos patienter med betydelig og langvarig hypothyreose kan der dog gå måneder efter de biokemiske parametre er normaliseret til symptomerne er fuld remitteret.

Omtrent 25 % af  L-T4 substituerede patienter har persisterende gener trods biokemisk euthyroidisme – tilsvarende symptomer ses hos omkring15-20 % af personer uden hypothyroidisme [6]. Det er endnu uafklaret om disse personer vil have gavn af skift til anden formulering af L-T4 (link til liste over indholdsstoffer i ”Tilgængelige formuleringer af L-T4 og L-T3 i Danmark” Tabel 2) eller kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3.

Tabel 2. Tilgængelige T4 og T3 præparater i Danmark

* Produceres fortsat til patienter, der allerede behandles med pillen. Produktionen forventes med tiden udgå, da betingelsen for at måtte producere magistrelle præparater er, at der ikke er kommercielle ligeværdige præparater på markedet.

Behandling

Primær hypothyroidisme (Figur 1)

Behandling med levothyroxin (L-thyroxin, L-T₄) er standard behandling. Start med tablet L-T₄, 50-100 mikrogram daglig (7).

Vedligeholdelsesdosis er ofte mellem 50-200 mikrogram L-T₄ daglig.

Yngre ellers raske personer kan opstartes direkte i vedligeholdelsesdosis (7).

Personer med langvarigt myxødem eller iskæmisk hjertesygdom bør starte med en lavere dosis (7), nedenstående regime kan anvendes:

Start med tablet L-T₄: 25 mikrogram dagligt – dosis kan fordobles efter 2 til 3

uger.

Niveauet af S-TSH kontrolleres hver 4.-6. uge og dosis af L-T₄ justeres indtil behandlingsmålet (se nedenfor) er nået. Herefter kontrolleres S-TSH en til to gange årligt (7).

 Subklinisk hypothyroidisme (Figur 1)

Såfremt behandling vælges gælder de samme retningslinjer som for primær hypothyroidisme (9).

Hvem bør behandles?

Fertile kvinder (3)

Yngre personer (<70 år*) med et S-TSH vedvarende over 10 mIU/l (7,8)

Yngre personer (<70 år*) med let forhøjet S-TSH (fra øvre referenceværdi til 10 mIU/l) og gener forenelig med hypothyroidisme.

* Alder er vejledende og klinikeren forventes ud fra graden af co-morbiditet at foretage en individuel vurdering.

Hvem kan behandles?

Personer (uagtet alder) med let forhøjet S-TSH (fra øvre referenceværdi til 10 mIU/l), med eller uden hypothyroide symptomer men med ledsagende betydelig kardiovaskulær co-morbiditet, dyslipidæmi eller struma med trykgener (7,8).

Vær opmærksom på, at der hos ældre personer (>65-70 år) med subklinisk hypothyroidisme ikke er evidens for behandling med L-T₄ eller at etablering af euthyroidisme reducer antallet af hypothyroide symptomer/gener (9,10). Hvorvidt behandling reducer co-morbiditet og mortalitet i denne aldersklasse er ukendt.

Doseringsregimer

Compliance er vigtigere end komplicerede regler for tabletindtagelse.

Den samlede dosis doseres 1 gang daglig.: Da L-T4 har en halveringstid (T½) på 7 døgn, kan døgn dosis varieres uden påvirkning af den daglige stofskiftestatus. Således er ugedosis afgørende. Traditionelt anbefales at tage tabletter inden morgenmaden, men andre tidspunkter kan også benyttes, f.eks. til sengetid.

Samtidig indtagelse af visse fødeemner og medikamenter kan medføre ændrede – oftest nedsat- absorptionsforhold, se tabel 3 (link) Ved start af ny / ændring af anden medicin eller ved ændring af administrations tidspunkt for L-T4 dosis kan absorptionen af T4 ændres.

Dysregulering

De hyppigste årsager er nævnt i tabel 3 og 4

Tabel 3. Substanser/medicin der kan påvirke S-T4

Tabel 4. Årsager til dysregulering (S-TSH udenfor reference interval) hos patienter i L-T4 behandling.

Behandlingsmål

Primær hypothyroidisme

Ingen sikre tegn/symptomer på hypothyroidisme og S-TSH indenfor

referenceintervallet.

For kvinder i behandling for hypothyroidisme, som ønsker graviditet, bør S-TSH ligge på 2,5 mIU/l eller under.

For ældre (>70 år, biologisk alder vigtigere end fødselsdag) stiles efter et lidt højere S-TSH: op til 4-6 mIU/l

Subklinisk hypothyroidisme –Som ved hypothyroidisme.

For alle indikationer gælder: Efter start af behandling, kontrolleres s-TSH hver 4. til 6. uge og dosis af L-T4 justeres, indtil behandlingsmålet er nået. Herefter kontrolleres s-TSH en til to gange årligt (8,9)

Fertile kvinder orienteres om, at de bør planlægge graviditeter og få målt et serum TSH før graviditet indtræder. Når graviditet konstateres bør TSH kontrolleres. Dosis af L-T4 skal typisk øges, ofte med 30-50%, og patienten henvises til endokrinologisk afdeling mhp. at planlægge kontrol / behandling af hypothyroidismen under graviditeten, se NBV for graviditet og thyroideasygdomme

Anvendelse af T4 som softgel  (Tirosint): 

Kan forsøges hos patienter hvor absorption problemer mistænkes grundet GI-lidelser (f.eks cøliaki, achlorhydria), svingende stofskifte trods forsøg med skift af administration tidspunkt og hvor nedsat adhærence er udelukket samt patienter med ekstremt høje T4 doser (11)

Visitation

De fleste patienter med primær og subklinisk hypothyroidisme kan diagnosticeres og behandles i primærsektoren. Henvisning til speciallæge anbefales ved:

• Graviditet
• Tvivl om diagnosen
• Vurdering af evt. reversibilitet
• Patienter hvor det ikke er muligt at nå behandlingsmålet
  • Udtalt klinisk og biokemisk hypothyroidisme

Kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3 ved hypothyroidisme

Almene symptomer som træthed, fornemmelse af nedsat energi , reduceret kognitiv funktion og muskulære symptomer ses hos 15-20 % af personer uden hypothyroidisme . Tilsvarende gener er beskrevet hos omtrent 25 % af  L-T4 substituerede patienter, trods længere varende ”biokemisk euthyroidisme”  . Det er uvist om disse patienter kan have gavn af supplerende behandling med liothyronin (L-T3). En metaanalyse og systematisk gennemgang af randomiserede kliniske studier af effekten af supplerende L-T3 substitutions-behandling på livskvalitet har ikke kunne påvise en gevinst ved kombinationsbehandling (15), men enkelte randomiserede studier har vist beskeden effekt (7). Der er international enighed at der mangler forskning indenfor dette område (16).

Nøglepunkter ved supplerende L-T3-behandling

• Supplerende behandling med L-T3 er ikke rutinebehandling, men kan overvejes hvis anden årsag til den manglende trivsel/nedsatte livskvalitet kan udelukkes f.eks
  – depression eller betydelig stressbelastning
  – binyrebarksinsufficiens
  – vitaminmangel, især. B-12 og / eller D-vitamin.
  – anæmi
  – Diabetes Mellitus type 1 eller coeliaki
  – Anden betydende sygdom, som ikke er optimalt behandlet
• Bør først overvejes efter at TSH har ligget i normalområdet i minimum 6 måneder på L-T4-behandling.
• Behandlingen bør evalueres efter 3-6 måneder, og ophøre ved manglende effekt eller ved forværring af symptomer [13].
• Kombinationsbehandling frarådes til patienter med hjerterytmeforstyrrelser.
• Kombinationsbehandling frarådes til kvinder med graviditetsønske og er kontraindiceret hos gravide.
• Kombinationsbehandling frarådes til patienter med aktiv mammacancer (17) og hos patienter med angstproblematikker og psykoser (18)
• Enkelttilskud til L-T3 bevilges typisk, hvis der på ansøgning oplyses hvilke symptomer patienten har på trods af 6 måneders normal TSH (værdi(er) angives) og hvilke L-T4 præparater der er behandlet med.
• Ved stabile L-T4 og L-T3 doser og stabile hormon-niveauer kan patienten afsluttes til egen læge. Der bør ved afslutning gøres opmærksom på følgende:
  • Fortsat justering i doser gøres som udgangspunkt kun i L-T4, ikke L-T3.
  • Ved kontraindikationer (graviditet (obs, henvis mhp kontrol under graviditet), hjerterytme-forstyrrelse) bør behandling ændres til L-T4 monoterapi. I praksis stoppes L-T3. L-T4 dosis øges med 1/7 (uges dosis ganges med 8/7), og TSH måles efter 6 uger.
  • Liothyronin kræver ikke udleveringstilladelse. Præparatet (ATC: H03AA02) fremgår i patientens ”Fælles medicin kort”

Dosisregimer og præparater

L-T3 dosis afhænger af aktuel L-T4 dosis og anbefales at være mellem 1/14 til 1/17 af L-T4 dosis. Højere andel af L-T3 frarådes. L-T3 dosere x 2-3 daglig. For dosis eksempler, se tabel 5 til beregning af justeret T4 og T3 dosis

Tabel 5. Dosering af L-T4 og L-T3 ved kombinationsbehandling.

For yderligere beregning (link til T3 beregning)

I Danmark markedsføres liothyronin som 2.5 eller 5 mikrogram tabletter (magistrelt produceret fra Glostrup apotek). Med disse præparater kan et human-fysiologisk tilrådeligt T3 / T4 niveau opnås uden væsentlig øget risiko for overdosering. Overdosering/overbehandling er den største bekymring ved en kombinationsbehandling med L-T3 + L-T4. Præparater baseret på tørret svine-thyroidea (f.eks Thyroid ), har et ufysiologisk højt og fikseret T3 / T4 forhold, hvorfor brug af denne præparat-type frarådes.

Myxødem koma

Myksødem koma er en livstruende tilstand, ofte udløst af anden akut sygdom (såsom sepsis, traume, tromboemboliske episoder eller nedkøling) kombineret med forudgående langvarig (evt. u- eller underbehandlet) hypothyroidisme(12,13,14). Incidensen kendes ikke, men anses for lav. Mortaliteten er betydelig.

Diagnose

Symptomerne er uspecifikke og diagnosen baseres på sygehistorien, det kliniske billede og biokemi.

Det kliniske billede kan omfatte

• Ændret bevidsthedsniveau; ofte somnolens men sjældent koma
• Hypothermi
• Hypotension og bradykardi
• Hypoglykæmi
• Hypoventilation
• Biokemi
• Forhøjet TSH (kan dog være beskeden) samt lav T4

Derudover ses hyppigt normokrom anæmi, forhøjet kreatinin, hyponatriæmi, forhøjet creatin kinase, forhøjet transaminaser samt leukopeni.

Behandling

Der foreligger ingen randomiserede studier, hvorfor behandlingen bygger på empiri og følgende strategier er foreslået 1-3:

1.Solucortef 100 mg. i.v. som bolus, efterfulgt af 50-100 mg x 4 daglig, indtil evt. binyrebarkinsufficiens er udelukket.

2.Thyroideahormon* – der kan vælges mellem nedenstående (uprioteret liste)

4. T3 intravenøst, 10-20 mikrogram som bolus, gentages med 10 mikrogram iv hver 4. time i første døgn. Herefter 10 mikrogram hver 6. time indtil peroral behandling er mulig.
5. T4 via sonde, doser på 300 til 500 mikrogram dagligt er brugt.
6. T4 intravenøst, 200 mikrogram x 1 daglig i første døgn, herefter 100 mikrogram dagligt indtil peroral behandling er mulig.

3.Behandle udløsende årsag.

*Vær opmærksom på at T3 og T4 til intravenøs brug ikke er markedsført i Danmark, men kan “med udleveringstilladelse fra Sundhedsstyrelsen“ rekvireres fra sygehusapotek. Der findes to injektionspræparater: T4-levothyroxin-natrium (L-Thyroxin Henning) og T3-Liothyronin-Natrium (Thyrotardin).

Referencer

1. Knudsen N, Bülow I, Jørgensen T, et al. Comparative study of thyroid function and types of thyroid dysfunction in two areas in denmark with slightly different iodine status. EurJ Endocrinol 2000;143(4):485-91.
2. Carlé A, Laurberg P, Pedersen IB, et al. Epidemiology of subtypes of hypothyroidism in Denmark. EurJ Endocrinol 2006;154(1):21-28.
3. Garmendia Madariaga A, Santos Palacios S, Guillén-Grima F, et al. The incidence and prevalence of thyroid dysfunction in Europe: A meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2014;99(3);923-931)
4. Carlé A, Pedersen IB, Knudsen N, et al. Hypothyroid symptoms and the likelihood of overt thyroid failure: a population-based case-control study. Eur J Endocrinol 2014;171(5):593-602.
5. Burch HB. Drug Effects on the Thyroid. N Engl J Med 2019;381:749-61
6. Wiersinga WM, Duntas L, Fadeyev V, et al. 2012 ETA Guidelines: The Use of L-T4 + L-T3 in the Treatment of Hypothyroidism. European thyroid journal 2012;1(2):55-71.
7. Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ, Burman KD et al. Guidelines for the treatment of hypothyroidism. Thyroid 2014; 12: 1670-1751.
8. Pearce SHS, Brabrant G, Duntas LH et al. 2013 ETA guideline: Management of subclinical hypothyroidism. Eur Thyroid J 2013; 2: 215-228.
9. Stott DJ, Rodondi N, Kearney PM et al. Thyroid hormone therapy for older adults with subclinical hypothyroidism. N Engl J Med 2017; 376: 2534-44.
10. Montmollin M, Feller M, Beglinger SB et al. L-Thyroxine therapy for older adults with subclinical hypothyroidism and hypothyroid symptoms: Secondary analysis of a randomized trial. Ann Intern Med 2020, DOI: 10.7326/M19-3193
11. Virili C, Antonelli A, Santaguida MG, Benvenga S, Centanni M. Gastrointestinal Malabsorption of Thyroxine.Endocr Rev. 2019 Feb 1;40(1):118-136. doi: 10.1210/er.2018-00168
12. Fliers E, Wiersinga WM. Myxedema coma. Reviews in endocrine & metabolic disorders 2003;4(2):137-41.
13. Wartofsky L. Myxedema coma. Endocrinology and metabolism clinics of North America 2006;35(4):687-98, vii-viii.
14. Sheu CC, Cheng MH, Tsai JR, et al. Myxedema coma: a well-known but unfamiliar medical emergency. Thyroid 2007;17(4):371-2.
15. Grozinsky-Glasberg S, Fraser A, Nahshoni E, et al. Thyroxine-triiodothyronine combination therapy versus thyroxine monotherapy for clinical hypothyroidism: meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Endocrinol Metab 2006;91(7):2592-9.
16. Jonklaas J^, Bianco A, Cappola A et al, Evidence Based Use of LT3/LT4 Combinations in Treating Hypothyroidism: A Consensus Document 2020 Thyroid in press
17. Leinung M, Lin H, Davis Thyroid Hormone in the Clinic and Breast Cancer. Horm Cancer. 2018; 9(3): 139–143.
18. Leese GP ,  Soto-Pedre  E, Donnelly Liothyronine Use in a 17 Year Observational Population-Based Study – The Tears Study . Clin Endocrinol (Oxf)   2016 Dec;85(6):918-925.

Tovholder

Lena Bjergved Sigurd

Revideret: oktober 2020

Næste revision: oktober 2023

Arbejdsgruppe

Jesper Karmisholt
Frans Hjelm Kristensen
Bjarke Medici
Birte Nygaard
Thomas Brix
Anne Benedicte Juul
Kamilla Riis
Anne Lene Riis
Marianne Tvillum
Lena Sigurd (Tovholder)