Hypothyroidisme

Synonymer

Hypothyroidisme, myksødem, lavt stofskifte, nedsat stofskifte.

Hvad omfatter denne NBV?

• Udredning og behandling af manifest hypothyroidisme hos voksne
• Udredning og behandling af subklinisk hypothyroidisme hos voksne
• Behandling af myksødem koma

Hvad omfatter denne NBV ikke?

• Behandling af hypothyroidisme hos gravide – se separat NBV
• Behandling af hypothyroidisme hos personer med thyroideacancer
• Udredning og behandling af hypothyroidisme som følge af sygdom i hypothalamus og / eller hypofysen (sekundær hypothyroidisme) Link til hypofyseinsufficiens NBV

Diagnosekoder (ICD-10 koder)

• DE063A Hashimotos thyroiditis
• DE038 Anden form for hypothyroidisme
• DE039 Hypothyroidisme
• DE032 Hypothyroidisme f.a. lægemiddel eller andet fremmed agens
• DE033 Myksødem efter infektion
• DE034 Erhvervet atrofi af skjoldbruskkirtlen
• DE035 Myxødematøs koma
• DO905 Thyroiditis efter fødslen

Definitioner

Manifest hypothyroidisme

• TSH over øvre referenceværdi kombineret med  T4 under nedre referenceværdi

Subklinisk hypothyroidisme

•  TSH over øvre referenceværdi og  T4 i referenceintervallet

Myksødem koma

En sjælden manifestation af hypothyroidisme, som regel karakteriseret ved meget lav T4 og ledsagende hypotermi, hæmodynamisk instabilitet og nedsat bevidsthed (somnolens, koma), som ikke umiddelbart kan forklares af anden årsag

Forekomst

I Danmark er incidensen af  hypothyroidisme 48/100.000/år for kvinder og 17/100.000/år for mænd, med en prævalens estimeret til 3% [1-3], med en stigning i incidensen efter jodberigelsen [4].

Ætiologi

I Danmark er langt hovedparten (>85%) betinget af underliggende autoimmun sygdom [2].

Autoimmun

• Kronisk autoimmun thyroiditis med eller uden struma (Hashimotos thyroiditis)
• Post partum thyroiditis*
• Silent/stum thyroiditis*

Iatrogen/destruktiv

• Tidligere behandling med radioaktivt jod
• Tidligere thyroideakirurgi*
• Tidligere strålebehandling af hoved/halscancer
• Subakut thyroiditis*
• Silent/stum thyroiditis*

Farmakologisk

• Antithyroid medicin *
• Lithium*
• Amiodaron*
• Jod-load inklusiv jodholdige kontraststoffer*
• Diverse cytokiner/biologiske farmaka*

*Angiver årsager, hvor forbigående hypothyroidisme skal overvejes.

Symptomer og kliniske fund

Patienter kan være asymptomatiske, både ved hypothyroidisme og især ved subklinisk hypothyroidisme.

Tilstanden udvikler sig ofte langsomt og mange patienter vænner sig gradvist til de symptomer / ændringer der opstår på grund af hypothyroidisme. Hyppige symptomer er: nytilkommet træthed, tør hud, grov hud, kulde intolerance/kuldskærhed, hævelse omkring øjnene, forstoppelse, vægtstigning, nedsat hukommelse og humørsvingninger (mest udtalt ved manifest hypothyroidisme). Symptomer markeret med fed skrifttype er mere specifikke symptomer ved hypothyroidisme [5]

I praksis betyder alder, socio-økonomiske forhold [6]  og formentlig også co-morbiditet og brug af medicin ofte en del for hvilke symptomer der er fremtrædende hos den enkelte patient.

De kliniske fund ved hypothyroidisme kan omfatte: hypertension, bradykardi, dyb og hæs stemme, langsomme dybe reflekser, neuropati, struma, periorbitale ødemer, karpaltunnelsyndrom og hjerteinsufficiens.

Udredningsalgoritme for ikke-gravide voksne med forhøjet TSH (se figur 1)

TSH er den vigtigste markør for thyroideafunktionen. Da symptomer og kliniske fund ved hypothyroidisme oftest er diffuse eller uspecifikke, bør TSH måles på vid indikation. Diagnoserne manifest hypothyroidisme og subklinisk hypothyroidisme er udelukkende baseret på biokemiske forhold.

• Manifest hypothyroidisme: Gentagne målinger af  TSH over øvre referenceværdi kombineret med T4 under nedre referenceværdi.
• Subklinisk hypothyroidisme: Gentagne målinger af  TSH over øvre referenceværdi kombineret med et T4 indenfor referenceintervallet.

Når diagnosen er stillet, kan der suppleres med:

Biokemi

• Thyroidea-peroxidase (TPO) antistof (tilstede hos 95% med autoimmun thyroiditis) og hvis negativ, da Thyroglobulin (Tg)-antistof.

Billeddiagnostik

• Ultralyd kan udføres ved ledsagende solitær knude/struma. Thyroideaskintigrafi kan udføres ved mistanke om knude i glandula thyroidea, trods subklinisk hypothyroidisme. Ved igangværende LT4 behandling vil optaget på thyroideaskintigrafi være lav og undersøgelsen bidrager derfor sjældent i udredningen.

Faldgruber

• TSH udviser variation på op til 50% gennem døgnet (højeste værdi om natten).
• Ved samtidig eller netop overstået anden alvorlig sygdom skal resultatet af TSH og T4 tolkes med varsomhed idet der kan være en ledsagende nedregulering af hypothalamus-hypofyse-thyroidea aksen. Efterfølgende (op til 2-3 måneder efter) kan der ses forbigående TSH-stigning.

Interfererende antistoffer – udredning på mistanke om analytisk interferens foregår i samarbejde med den lokale klinisk biokemiske afdeling.Ved indtag af kosttilskud med betydeligt indhold af biotin (> 5 mg/dag) bør blodprøvetagning først ske minimum 8 timer efter seneste indtag af biotin.

Figur 1. Behandlingsalgoritme for ikke-gravide voksne med forhøjet s-TSH

*Ved forhøjet TSH tilrådes prøven gentages efter cirka en måned. Hvis TSH > 10 mU/L kan konfirmerende måling foretages med kortere interval.

**Alder er vejledende og klinikeren bør foretage en individuel vurdering ud fra antal og grad af komorbiditeter.

Tabel 1. Tilgængelige T4 og T3 præparater i Danmark

Behandling

Manifest hypothyroidisme (Figur 1)

Behandling med levothyroxin (LT4) er standard behandling. Nedenstående regime kan anvendes:

• Start med tablet LT4, 50-100mg daglig (7).
• Vedligeholdelsesdosis er ofte mellem 50-200mg LT4 daglig.
• Yngre ellers raske personer kan opstartes direkte i vedligeholdelsesdosis (7).
• Efter total thyroidektomi opstartes direkte på vedligeholdelsesdosis.

Personer med langvarigt myxødem eller symptomgivende iskæmisk hjertesygdom er lavere start-dosis ofte nødvendig (7) efter nedenstående regime kan anvendes:

• Start med tablet LT4, 25mg dagligt. Dosis kan fordobles efter 2-3 uger.

Niveauet af  TSH kontrolleres hver 4.-6. uge og dosis af LT4 justeres indtil behandlingsmålet er nået(se nedenfor). Herefter kontrolleres  TSH en til to gange årligt (7).

 Subklinisk hypothyroidisme (Figur 1)

Såfremt behandling vælges, gælder de samme retningslinjer som for manifesthypothyroidisme (9).

Hvem bør behandles?

Kvinder med graviditetsønske (3) (Link til Thyroideasygdom ved graviditet og infertilitet)

Yngre personer (<70 år*) med et  TSH vedvarende over 10 mIU/l (7,8)

Yngre personer (<70 år*) med let forhøjet  TSH (fra øvre referenceværdi til 10 mIU/l) og gener forenelig med hypothyroidisme.

* Alder er vejledende og klinikeren forventes ud fra graden af co-morbiditet at foretage en individuel vurdering.

Hvem kan behandles?

Personer (uagtet alder) med let forhøjet  TSH (fra øvre referenceværdi til 10 mIU/l), med eller uden hypothyroide symptomer men med ledsagende betydelig kardiovaskulær co-morbiditet, dyslipidæmi eller struma med trykgener [11,12].

Vær opmærksom på, at der hos ældre personer (>65-70 år) med subklinisk hypothyroidisme ikke er evidens for behandling med LT4 eller at etablering af euthyroidisme reducer antallet af hypothyroide symptomer/gener [13,14]. Hvorvidt behandling reducer co-morbiditet og mortalitet i denne aldersklasse er ukendt.

Utilstrækkelig effekt af behandling/persisterende symptomer

I et observationelt studie af 422.242 personer forsikret af The CHMO insures the health care i USA og med en måling af TSH, har 62% vist spontan remission af initiel TSH 5-10 mIU/l efter 5 år uden behandling [8] og et dansk studie peger på en stigende risiko for overbehandling når den initielle TSH falder [9]. Visse patienter, hvor baggrunden for behandling kun er beskeden forhøjelse af TSH, oplever en utilstrækkelig effekt af behandling på de oplevede symptomer. Hos disse patienter kan overvejes behandlingspause mhp. at afdække spontan normalisering af thyroideafunktionen og om symptomerne skyldes ikke-thyroidearelateret sygdom.

Doseringsregimer

Compliance er vigtigere end komplicerede regler for tabletindtagelse.

Den samlede dosis gives 1 gang daglig.: Da LT4 har en halveringstid (T½) på 7 døgn, kan døgndosis varieres uden påvirkning af den daglige stofskiftestatus. Således er ugedosis afgørende. Traditionelt anbefales at tage tabletter inden morgenmaden, men andre tidspunkter kan også benyttes, f.eks. til sengetid.

Samtidig indtagelse af visse fødeemner og medikamenter kan medføre ændrede – oftest nedsat- absorptionsforhold, se tabel 2 Ved start af ny/ændring af anden medicin eller ved ændring af administrations tidspunkt for LT4 dosis kan absorptionen af T4 ændres.

Dysregulering

De hyppigste årsager er nævnt i tabel 2 og 3

Tabel 2. Substanser/medicin der kan påvirke S-T4

Tabel 3. Årsager til dysregulering ( TSH udenfor referenceinterval) hos patienter i LT4 behandling.

Behandlingsmål

Manifest hypothyroidisme

• Ingen sikre tegn/symptomer på hypothyroidisme og TSH indenfor referenceintervallet.
• For kvinder med kendt hypothyroidisme og graviditetsønske anbefales LT4 dosis justeret allerede ved planlægning af graviditet mhp. at opnå TSH <2,5 mIU/L (link NBV Thyroideasygdom ved graviditet og infertilitet).
• For ældre (>70 år, biologisk alder vigtigere end fødselsdag) stiles efter et lidt højere TSH: op til 4-6 mIU/l.

Subklinisk hypothyroidisme – som ved hypothyroidisme.

For alle indikationer gælder: Efter start af behandling, kontrolleres  TSH hver 4. til 6. uge og dosis af LT4 justeres, indtil behandlingsmålet er nået. Herefter kontrolleres  TSH en til to gange årligt [12,13].

Fertile kvinder orienteres om, at de bør planlægge graviditeter og få målt et  TSH før graviditet indtræder. link NBV for graviditet og thyroideasygdomme

Anvendelse af T4 som softgel (Tirosint): 

Kan forsøges hos patienter hvor absorption problemer mistænkes grundet GI-lidelser (f.eks. cøliaki, achlorhydria), svingende stofskifte trods forsøg med skift af administration tidspunkt og hvor nedsat adhærence er udelukket samt patienter med ekstremt høje T4 doser [15].

Prognose

Ved substitutionsbehandling med LT4 i monoterapi vil symptomerne på hypothyroidisme remittere hos langt hovedparten af patienterne. Hos patienter med betydelig og langvarig hypothyroidisme kan der dog gå måneder efter de biokemiske parametre er normaliseret til symptomerne er fuld remitteret.

Omtrent 25% af LT4 substituerede patienter har persisterende gener trods biokemisk euthyroidisme – tilsvarende symptomer ses hos omkring 15-20% af personer uden hypothyroidisme [10]. Det er endnu uafklaret om disse personer vil have gavn af skift til anden formulering af LT4 (link til ”Tilgængelige formuleringer af LT4 og LT3 i Danmark” Tabel 2) eller kombinationsbehandling med LT4 og LT3.

Visitation

De fleste patienter med primær og subklinisk hypothyroidisme kan diagnosticeres og behandles i primærsektoren. Henvisning til speciallæge anbefales ved:

• Graviditet
• Tvivl om diagnose
• Vurdering af evt. reversibilitet
• Patienter hvor det ikke er muligt at nå behandlingsmålet
• Udtalt klinisk og biokemisk hypothyroidisme

Kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3 ved hypothyroidisme

Almene symptomer som træthed, nedsat energi, reduceret kognitiv funktion og muskulære symptomer ses hos 15-20% af personer uden hypothyroidisme. Tilsvarende gener er beskrevet hos omtrent 25% af LT4 substituerede patienter, trods længerevarende ”biokemisk euthyroidisme”. Det er uvist om disse patienter kan have gavn af supplerende behandling med liothyronin (LT3). Metaanalyse og systematisk gennemgang af randomiserede kliniske studier af effekten af supplerende LT3 substitutions-behandling på livskvalitet, har ikke kunne påvise en gevinst ved kombinationsbehandling [19]. Enkelte randomiserede studier har vist beskeden effekt [11]. Der er international enighed at der mangler forskning indenfor dette område [20].

Supplerende udredning: Anden årsag til den manglende trivsel/nedsatte livskvalitet anbefales udelukket f.eks.: anden autoimmun sygdom, depression, stressbelastning, mangeltilstande (vitamin D, jern, vitamin B-12), mv.

Forventningsafstemning: Forud for start på LT3 behandling bør forventninger til effekten diskuteres med patienten og det bør aftales hvilket symptom som danner basis for vurdering af effekt.

Kontraindikationer:

• Ustabil TSH (bør have været i normalområde i min. 6 mdr. før opstart)
• Graviditet eller graviditetsønske
• Hjerterytmeforstyrrelse

Relative kontraindikationer: Aktiv mammacancer (in vitro studier har rejst mistanke om, at suprafysiologiske doser af LT3 kan stimulere brystcancer celleproliferation. Der foreligger ingen kliniske studier) [21], angstproblematik og psykoser [22].

Forsigtighed: Ved alder over 65-70 år bør behandling med LT3 ikke opstartes. Ved tidligere initiering bør seponering af T3 overvejes. Grundet kort halveringstid af T3 inducerer denne behandling perioder med ufysiologisk høje T3 værdier som kan øge risiko for hjertearytmi, osteoporose og demens#.

Behandlingsmål: Sikker bedring i symptomer (f.eks. træthed eller kognitiv funktion) – med TSH inden for normalt område. Supprimeret TSH bør undgås.

Evaluering: Behandlingen bør evalueres efter 3-6 måneder, og ophøre ved manglende effekt eller ved forværring af symptomer [17].

# Der foreligger kun få videnskabelige data der analyserer denne risiko hos ældre. Aktuelle anbefaling er en konsensus anbefaling.

Praktisk vejledning:

Dosisregimer og præparater

• LT3 dosis afhænger af aktuel LT4 dosis og anbefales at være mellem 1/14 til 1/17 af LT4 dosis. Højere andel af LT3 frarådes. LT3 dosere x 2-3 daglig. For dosis-eksempler, se tabel 5 til beregning af justeret T4 og T3 dosis.
• I Danmark markedsføres liothyronin som 2,5 eller 5 mikrogram tabletter (magistrelt produceret fra Glostrup apotek).
• Præparater baseret på tørret svine-thyroidea (f.eks. Thyroid), frarådes grundet ufysiologisk høj T3/T4 ratio.
• Liothyronin kræver ikke udleveringstilladelse. Præparatet (ATC: H03AA02) fremgår i patientens FMK.
• Enkelttilskud til LT3 bevilges typisk af lægemiddelstyrelsen, hvis der på ansøgning via FMK-online.dk oplyses hvilke symptomer patienten har på trods af 6 måneders normal TSH (værdi(er) angives) og hvilke LT4 præparater der er behandlet med.

Tabel 4. Dosering af L-T4 og L-T3 ved kombinationsbehandling.

Ved tilbagelægning til LT4 monoterapi kan Liothyronin 5 mikrogram dgl. erstattes med 100 mikrogram LT4 per uge.

Myxødem koma

En sjælden manifestation af svær hypothyroidisme der medfører reduceret bevidsthedsniveau og andre symptomer relateret til reduceret funktion af multiple organer, ofte udløst af anden akut sygdom (såsom sepsis, traume, tromboemboliske episoder mm.) kombineret med langvarig underbehandling. Det er en akut tilstand med en høj mortalitet.

I et fransk retrospektivt multicenterstudie med 82 cases inkluderet over 18 år, var de hyppigste kliniske fund hypotermi, hæmodynamisk instabilitet, og involvering af centralnervesystemet (somnolens, koma). 54% af patienterne havde ikke tidligere fået diagnosticeret hypothyroidisme. Mortaliteten på var 26% [16,17,18].

Diagnose

Symptomerne er uspecifikke og diagnosen baseres på sygehistorien, det kliniske billede og biokemi.

Det kliniske billede kan omfatte: Ændret bevidsthedsniveau, ofte somnolens, men sjældent koma, hypotermi, hypotension, bradykardi hypoglykæmi, hypoventilation og hårtab. Hævelse af hænder og ansigt inkl. næse, læber og tunge kan forekomme sekundært til ikke-pitting ødem med abnorm ophobning af albumin og mucin i hud og andre væv (myxødem).

Forhøjet TSH (kan dog være beskeden) samt lav T4. Evt. hyponatriæmi, normokrom anæmi, forhøjet kreatinin, forhøjet kreatinkinase, forhøjet transaminaser samt leukopeni.

Behandling

Der foreligger ingen randomiserede studier, hvorfor behandlingen bygger på empiri. Behandlingen kræver følgende fire indsatser:

1. Solucortef 100mg intravenøst som bolus, efterfulgt af 50-100mg x 4 daglig, indtil evt. binyrebarkinsufficiens er udelukket.
2. Thyroideahormon* – der kan vælges mellem nedenstående (ikke prioriteret liste)
   4. LT3 intravenøst, 10-20mg som bolus, gentages med 10mg intravenøst hver 4. time i første døgn. Herefter 10mg hver 6. time indtil peroral behandling er mulig.
   5. LT4 via sonde, doser på 300-500mg dagligt er brugt.
   6. LT4 intravenøst, 200mg x 1 daglig i første døgn, herefter 100mg dagligt indtil peroral behandling er mulig.
3. Behandle udløsende årsag.
4. Støttende terapi, ofte på intensiv afsnit inkl. passiv genopvarmning med f.eks. tæpper.

* LT3 til oral brug er i lighed med LT3 og LT4 til intravenøst brug ikke markedsført i Danmark, men kan med udleveringstilladelse fra Lægemiddelstyrelsen rekvireres på apotek/sygehusapotek. Der findes to injektionspræparater: T4-levothyroxin-natrium (L-Thyroxin Henning) injektionssubstans (hætteglas a 500mg  + solvens) og T₃-liothyronin-natrium (Thyrotardin) injektionssubstans (hætteglas a 100mg + solvens).

Referencer

1. Knudsen N, Bülow I, Jørgensen T, et al. Comparative study of thyroid function and types of thyroid dysfunction in two areas in denmark with slightly different iodine status. EurJ Endocrinol 2000;143(4):485-91.
2. Carlé A, Laurberg P, Pedersen IB, et al. Epidemiology of subtypes of hypothyroidism in Denmark. EurJ Endocrinol 2006;154(1):21-28.
3. Garmendia Madariaga A, Santos Palacios S, Guillén-Grima F, et al. The incidence and prevalence of thyroid dysfunction in Europe: A meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2014;99(3);923-931)
4. M Petersen, N Knudsen, A Carlé, S Andersen et al. Incidence Rate of Hypothyroidism After Iodine Fortification in Denmark: A 20-Year Prospective Population-Based Study. J Clin Endocrinol Metab, May 2019, 104(5): 1833-1840.
5. Carlé A, Pedersen IB, Knudsen N, et al. Hypothyroid symptoms and the likelihood of overt thyroid failure: a population-based case-control study. Eur J Endocrinol 2014;171(5):593-602.
6. Carlé A, Pedersen IB, Knudsen N, Perrild H, Ovesen L, Andersen S, Laurberg P Hypothyroid Symptoms Fail to Predict Thyroid Insufficiency in Old People: A Population-Based Case-Control Study. Am J Med. 2016 Oct;129(10):1082-92)
7. Burch HB. Drug Effects on the Thyroid. N Engl J Med 2019;381:749-61
8. Meyerrovitch J, Rotman-Pikielny P, Sherf M, et al. Thyrotropin Measurements in the community: five-year follow-up in a large network of primary care physicians. Arch Intern Med, Jul 2007, 167(14):1533-8.
9. La Cour J, Medici B, Grand MK et al. Risk of over- and under-treatment with levothyroxine in primary care in Copenhagen, Denmark. Eur J Endocroninol. 2021 Oct 11;185(5):673-679.
10. Wiersinga WM, Duntas L, Fadeyev V, et al. 2012 ETA Guidelines: The Use of L-T4 + L-T3 in the Treatment of Hypothyroidism. European thyroid journal 2012;1(2):55-71.
11. Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ, Burman KD et al. Guidelines for the treatment of hypothyroidism. Thyroid 2014; 12: 1670-1751.
12. Pearce SHS, Brabrant G, Duntas LH et al. 2013 ETA guideline: Management of subclinical hypothyroidism. Eur Thyroid J 2013; 2: 215-228.
13. Stott DJ, Rodondi N, Kearney PM et al. Thyroid hormone therapy for older adults with subclinical hypothyroidism. N Engl J Med 2017; 376: 2534-44.
14. Montmollin M, Feller M, Beglinger SB et al. L-Thyroxine therapy for older adults with subclinical hypothyroidism and hypothyroid symptoms: Secondary analysis of a randomized trial. Ann Intern Med 2020, DOI: 10.7326/M19-3193
15. Virili C, Antonelli A, Santaguida MG, Benvenga S, Centanni M. Gastrointestinal Malabsorption of Thyroxine. Endocr Rev. 2019 Feb 1;40(1):118-136. doi: 10.1210/er.2018-00168
16. Ono Y, Ono S, Yasunaga et al. Clinical characteristics and outcomes of myxedema coma: Analysis of a national inpatient database in Japan. Journal of Epidemiology 27 (2017), 117-122.
17. Bourcier S, Coutrot M, Ferré A et al. Critically ill severe hypothyroidisme: a retrospective multicenter cohort study. Annals of Intensive Care. 202313:15.
18. Rodrigez I, Fluiters E, Perez-Mendez LF, Luna R, Paramo C, Gacia-Mayor RV. Factors associated with mortality of patients with myxedema coma: prospective study in 11 cases treated in a single institution. J Endocrinol. 2004;180:347-350.
19. Grozinsky-Glasberg S, Fraser A, Nahshoni E, et al. Thyroxine-triiodothyronine combination therapy versus thyroxine monotherapy for clinical hypothyroidism: meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Endocrinol Metab 2006;91(7):2592-9.
20. Jonklaas J, Bianco A, Cappola  A, Celi F, Fliers E, Heuer H, McAninch E,  Moeller L, Nygaard B,  Sawka A, Watt T, Dayan. C. .Evidence Based Use of LT4/LT3 Combinations in Treating Hypothyroidism: A Consensus Document
    European Thyroid Journal 2021 Mar;10(1):10-38. doi: 10.1159/000512970. Epub 2021 Feb 16.
21. Leinung M, Lin H, Davis Thyroid Hormone in the Clinic and Breast Cancer. Horm Cancer. 2018; 9(3): 139–143.
22. Leese GP ,  Soto-Pedre  E, Donnelly Liothyronine Use in a 17 Year Observational Population-Based Study – The Tears Study . Clin Endocrinol (Oxf)   2016 Dec;85(6):918-925.

Tovholder

Lena Bjergved Sigurd

Revideret: oktober 2023

Næste revision: oktober 2026

Øvrige forfattere – interessekonflikter

Birte Nygaard – Merck: betalt foredrag og Prolevie Bio: Advisory Board
Jesper Karmisholt – none
Frans Brandt Kristensen – none
Bjarke Medici – none
Anne Benedicte Juul – none
Marianne Thvilum Kirkegaard – none
Kamilla Ryom Riis – none
Amalie Nørkjær Svendsen – none