Amiodaron og thyroidea

Hvad omfatter denne NBV

Hypothyroidisme opstået under eller indenfor ca. 1 år efter behandling med amiodaron samt thyrotoksikose opstået under eller optil flere år efter behandling med amiodaron (Cordarone, Cordan, Amiodarone, Amiodaronhydrochlorid), hvor anden årsag kan udelukkes.^1,2

Hvad omfatter denne NBV ikke:

Thyroidea-dysfunktion forårsaget af andre medikamenter så som lithium, interferon-α, interleukin-2, tyrosin kinase inhibitorer (se under NBV omhandlende thyroidit).

Diagnosekoder (ICD)

E03.2 Hypothyroidisme forårsaget af lægemiddel

E03.9 Hypothyroidisme

E05.8 Anden form for thyrotoksikose

E05.9 Thyrotoksikose

E06.4 Thyroiditis forårsaget af lægemiddel

Forkortelser

AIH – amiodaron-induceret hypothyroidisme

AIT – amiodaron-induceret thyrotoksikose

Inddeling og beskrivelse

Det er vigtigt at skelne mellem de fysiologiske forandringer i thyroidea hormon niveauer som altid følger opstart af amiodaron-behandling og udvikling af amiodaron-induceret thyroidea sygdom.

• De fysiologiske forandringer følger umiddelbart efter opstart af amiodaron-behandlingen og gennemgår ofte forskellige faser (figur 1), hvorimod udviklingen af amiodaron-induceret thyroidea sygdom oftest forekommer senere – dette dog med stor variation. Differentieringen mellem de fysiologiske forandringer og amiodaron-induceret thyroidea sygdom kan være en udfordring.
• Amiodaron-induceret thyroidea sygdom opdeles i amiodaron-induceret hypothyroidisme (AIH) med højt TSH og lavt T4, samt amiodaron-induceret thyrotoksikose (AIT) med lavt TSH samt højt T3 (evt. også højt T4). Underopdeles i:
  • AIT type I med thyrotoksikose betinget af øget thyroidea-hormon produktion
  • AIT type II med thyrotoksikose forårsaget af udsivning af præformerede thyroidea-hormoner fra en inflammatorisk thyroidea-kirtel.
  • En blandingsform kaldet ´mixed´-type kan forekomme.

De forskellige typer AIT adskiller sig fra hinanden på adskillige punkter (se tabel 1).

Efter amiodaron-opstart vil der i de første tre måneder ses stigning i TSH, samt øget T4 og lavere T3 grundet hæmning af perifere dejodinaser. Almindeligvis vil man efter tre måneder se normalisering af TSH, mens T4 fortsat ligger let forhøjet (eventuelt i den høje ende af normalområdet), og T3 ligger let nedsat (eventuelt i den lave ende af normalområdet). Dette mønster adskiller sig fra AIH, hvor TSH er forhøjet og T4 nedsat, samt fra AIT, hvor TSH er lav, og både T3 og T4 er forhøjede.

Da amiodaron hæmmer dejodenaserne, kan man ikke stole på T4 til at vurdere graden af hypo- eller hyperthyreose, da T4 vil være øget, mens T3 kan være nedsat.³

Figur 1: De forskellige fysiologiske forandringer over tid efter opstart af amiodaron-behandling. Det euthyroide spektrum er markeret med stiplede linier.

Amiodaron-betinget thyroidea-sygdom kan udvikles selv meget sent, da amiodaron ophobes i fedtvæv. Såvel amiodaron som dens aktive metabolit har lange halveringstider på omkring 6-8 uger, og kan måles i serum op til 10 måneder efter seponering.⁴ Selv lang tid efter amiodaron-seponering er der risiko for udvikling af thyroidea-sygdom. Omkring 5% af AIT type I og 23% af AIT type II ses efter at amiodaron er seponeret.⁵ Derfor anbefales det, at stofskiftet kontrolleres hver ½ år indtil 2 år efter seponering.

Ved AIH er det kun forhøjet TSH og lav T4, der er diagnostisk – T3 har ingen rolle i diagnostikken. Ved AIT kræves lav TSH og høj T3 –T4 giver kun begrænset information og skal fortolkes med forsigtighed, da nedsat deiodinaseaktivitet i sig selv kan medføre forhøjet T4. rT3 har ingen plads i thyroideadiagnostik, da det er lavt ved både euthyroidisme og AIH.⁶

Ved subklinisk hypothyreose (forhøjet TSH med normal T4) og subklinisk thyrotoksikose (supprimeret TSH med normal T4 og T3) foreligger der ingen absolut behandlingsindikation. En forhøjet T4-værdi taler for manifest sygdom og kan give behandlingsindikation. T3 kan være lav som led i non-thyroidal illness (NTI) og har derfor begrænset diagnostisk værdi.

Ved subklinisk thyrotoksikose bør vedvarende supprimert TSH ved gentagne målinger føre til overvejelse af behandling, særligt hos patienter med arytmi eller øget kardiovaskulær risiko. Tæt kontrol anbefales i alle tilfælde, da der er risiko for progression til manifest sygdom.⁶

Epidemiologi

Livstidsrisikoen for udvikling af amiodaron associeret stofskiftesygdom er i udenlandske reviews opgjort til ca. 15%.⁶ I perioden før den danske jodberigelse af salt var incidensraterne af AIH og AIT på henholdsvis 1.30 og 0.72 per 100.000 person-år svarende til ca. 2% af alle tilfælde med stofskiftesygdom i Danmark.^1,2 I fremtiden må vi i Danmark forvente en stigning af AIH og et fald i AIT grundet stigende jodindtag.

Risikofaktorer

Amiodaron-induceret hypothyroidisme (AIH): sufficient jodindtag, kvindeligt køn, høj alder, højt TSH samt TPOAb+ forud for behandlingsstart er forbundet med øget risiko for AIH.^6,7

Amiodaron-induceret thyrotoksikose (AIT) type I: jodmangel og præeksisterende thyroideasygdom i form af knuder og evt. positiv TRAb disponerer til udvikling af AIT type I.

Amiodaron-induceret thyrotoksikose (AIT) type II: udvikles mere tilfældigt hos patienter uden forudgående patologi i gl. thyroidea. Kun jodmangel disponerer til AIT type II.

Symptomer og kliniske fund

Amiodaron-induceret hypothyroidisme (AIH): symptombilledet ved hypothyroidisme ligner det ved spontan myxødem, som er præget af de aldersbetingede ganske uspecifikke klager.^6,8 Dog synes der evidens for at svær ubehandlet AIH kan disponere til udvikling af fatale arytmier.⁶

Amiodaron-induceret thyrotoksikose (AIT): symptomerne ved såvel type I, type II og blandingstilstanden er som ved andre typer thyrotoksikose, dog vil både tremor og takykardi ofte være fraværende jvf. amiodarons anti-adrenerge effekt og fordi mange patienter er i samtidig behandling med en betablokker.⁹

Udredning

Inden opstart af amiodaron anbefales måling af TSH, T4 og TPOAb som risikomarkør for autoimmun thyreoidit. Derudover anbefales regelmæssig monitorering af thyreoideafunktionen hver 3.-6. måned under behandlingen og indtil 2 år efter seponering.⁵

Amiodaron-induceret hypothyroidisme (AIH): ingen specifik udredning.

Amiodaron-induceret thyrotoksikose (AIT) type I: er typisk kendetegnet ved bagvedliggende eller latent thyroidea-sygdom som Graves´ sygdom eller (a)toksisk nodulær struma, hvilket således vil vise sig ved positiv TRAb-måling og/eller knuder set ved ultralydsundersøgelse (figur 2).^6,10 Sygdomsmekanismen er øget produktion af stofskiftehormon grundet den såkaldte Jod-Basedow effekt. Amiodaron indeholder store mængder jod – 200 mg amiodaron indeholder 37.5 mg jod hvoraf 10% optages over tarmvæggen sv.t. 50 gange den anbefalede daglige dosis. Derfor vil der ofte være nedsat optagelse på Tc-skintigrafi, hvorfor dette ikke anbefales udført til at skelne AIT type I fra type II. Debuterer ofte få måneder efter start på amiodaronbehandlingen.⁵

Amiodaron-induceret thyrotoksikose (AIT) type II: denne er hyppigere end AIT type I. Kan forekomme sent i forløbet og forekommer også adskillige måneder efter ophør med amiodaron. Der er som ved andre thyroiditis-tilstande tale om en destruktiv proces med en forbigående frigivelse af præformeret stofskiftehormon.^6,10

´Mixed´ AIT: denne entitet er meget omdiskuteret, både hvad angår hyppighed, men især også hvad angår behandling (se denne).

Differentiering mellem AIT type I og II: Ultralyd med Doppler-flow visualisering anses som den bedste undersøgelse til differentiering mellem type I med øget flow pga. øget produktion og type II hvor der er ingen flow pga. thyroiditis jf. tabel 1. Skintigrafi er sjældent indiceret da optaget altid vil være minimal hvis patienten har fået amiodaron. Ved nedsat optag er det ultralyd der giver diagnosen.^6,11

Tabel 1. Amiodaron-induceret thyrotoksikose (AIT)

Behandling

Amiodaron-induceret hypothyroidisme (AIH): Ophør af amiodaron medfører ofte spontan normalisering af stofskiftet indenfor 2-4 måneder, men seponering er dog sjældent indiceret.⁶Amiodaron-behandlingen kan fortsætte under levothyroxine substitution.¹⁰ Da patienterne ofte er ældre og har hjertesygdom er det vigtigt at man ikke overbehandler. Der anbefales at sigte efter normalisering af T4 og TSH i øvre tredjedel af normalområdet, evt. acceptere TSH op imod 10 mU/l.^6,10 Behandlingsmål for TSH må sættes med hensyn til den enkelte patients underliggende hjertesygdom og alder.¹² Anbefalet startdosis af levothyroxine er 25-50 µg/dag og stofskiftet kontrolleres hver 4-6 uge, med optitrering indtil målet for TSH er nået.

Subklinisk AIH anbefales sjældent behandles, da evt. overbehandling medfører specielt høj risiko for kardiovaskulære events hos denne patientgruppe.¹³

Amiodaron-induceret thyrotoksikose (AIT) type I: Skyldes overproduktion af stofskiftehormon som oftest er udløst eller forværret af det rigelige jod-indtag. Førstevalget ved behandling er derfor thiamazol (Thycapzol, Thiamazol, Unimazole) eller PTU i ækvipotente doser, som på grund af jodkontaminering ofte må gives i meget høje doser på op imod 40-60 mg Thiamazol dgl. (figur 2).⁶Neo-Mercazole (carbimazol) er ikke førstevalg, da det er dyrere og mindre effektivt. Da der er tale om en hyperfungerende kirtel, vil det oftest være nødvendigt at seponere det jodholdige substrat amiodaron med mindre de kardiovaskulære konsekvenser er overhængende derved.¹² Derfor er individuel patient vurdering i et samarbejde mellem kardiologer, thyroidea-kirurger, og endokrinologer væsentlig (figur 3). Når stofskiftet er normaliseret, kan definitiv behandling med radioaktivt jod (RI) eller thyroidektomi (Tx)) overvejes. Tx kan udføres umiddelbart, mens der grundet jodkontaminering ofte anbefales at der går 6-12 måneder inden RI kan være effektiv.⁶

Amiodaron-induceret thyrotoksikose (AIT) type II: ved mildere grader af thyrotoksikose og stabil hjertesygdom vil man ofte afvente den spontane remission indenfor få måneder.¹⁴ Vælges behandling er førstevalget glukokortokoid fx Prednisolon 37,5 mg (figur 2) – stort set ækvivalent til 30 mg fra udenlandske studier som normaliserer stofskiftet hos stort set alle. Det synes sikkert at fortsætte med amiodaron ved denne subtype, da tilstedeværelse af højt jodindhold ikke er en patogenetisk faktor.⁶

Figur 2: Karakteristika og behandling ved de forskellige typer amiodaron-induceret thyrotoksikose (AIT) type I, type II og ´mixed type´. Radioiod-behandling (RI) kan først gøres efter jodbelastningen ophører og der er en normalisering af optagelsen ved thyroidea-scintigrafi.⁶

Behandlingen fortsættes til patienten er klinisk og biokemisk euthyroid, hvilket i praksis oftest betyder at der behandles indtil TSH er normaliseret og T3 er indenfor normalområdet j– derefter lægges individuel udtrapningsplan. I øvrigt henvises der til NBV for osteoporose og osteopeni ved længerevarende brug af steroid (se NBV osteoporose ved glucocorticosteroid behandling).

AIT og livstruende hjertesygdom (hvilket er meget sjældent): her vil det ofte være påkrævet med umiddelbar definitiv behandling. Thyroidektomi (Tx) er oftest den bedste behandling til at opnå euthyroid tilstand hos svært hjertesyge patienter. Det anbefales at overveje ´Salvage thyroidectomy´ til patienter med nedsat EF hvor mortaliteten er næsten 50% og til patienter med maligne arytmier. Tx kan udføres selv ved moderat til svært nedsat EF.^6,12 Vælges Tx, vil det oftest være nødvendigt at forudbehandle med store mængder jod fx Kalium-Iodid (KI) 200 mg x 1 i 10 dage før thyroidektomi udføres, med mindre den kardiovaskulære risiko tilsiger øjeblikkelig thyroidektomi.¹⁵ Radioaktivt jod er uegnet som ’salvage’ behandling grundet jodforurening ved AIT type I og grundet lav optag på scintigrafi ved AIT type II og fordi virkningen først indtræder efter uger til måneder. Hvis definitiv behandling ikke ønskes, er kombinationsbehandling med thionamid og glukokortikoid en mulighed.⁶

Hvorvidt subklinisk AIT type I skal behandles, må bero på en vurdering hvor kardiologiske overvejelser bør indgå.⁶

´Mixed´ AIT: hvis der er manglende effekt af primærbehandlingen kan denne blandingstype AIT overvejes og behandles med både thionamider og glukokortikoid. Der er ikke evidens for primært at starte dual-behandling af alle med AIT.

Prognose og opfølgning

Efter behandling af Amiodaron-induceret hypothyroidisme (AIH): Da hypothyreosen ofte forsvinder hos TPOAb-negative patienter, anbefaler man specielt hos disse at forsøge udtrapning af levothyroxin efter ca. 6-12 måneders behandling.^6,16 Ved positiv TPOAb kan dette også forsøges, men sandsynligheden for normalisering af stofskiftet er mindre.

Efter behandling af AIT: ved AIT type I er livslang stofskifte-monitorering grundet bagvedliggende patologi ofte nødvendig også selv efter evt. seponering af amiodaron. Efter AIT type II, vil det ofte kun være nødvendigt med den vanlige stofskiftekontrol ifm. amiodaron fx halvårligt indtil 2 år efter seponering.

Reintroduktion af amiodaron efter seponering: såfremt man påbegynder en pauseret/seponeret behandling med amiodaron grundet thyroidea-dysfunktion er den senere risiko for såvel AIH samt AIT begge på ca. 30%.¹⁷

Referencer:

1. Carlé A, Laurberg P, Pedersen IB, et al. Epidemiology of subtypes of hypothyroidism in Denmark. 2006;154(1):21-28. doi:10.1530/eje.1.02068
2. Carlé A, Pedersen IB, Knudsen N, et al. Epidemiology of subtypes of hyperthyroidism in Denmark: a population-based study. Eur J Endocrinol. 2011;164(5):801-809. doi:10.1530/EJE-10-1155
3. Ylli D, Wartofsky L, Burman KD. Evaluation and Treatment of Amiodarone-Induced Thyroid Disorders. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2021;106(1):226-236. doi:10.1210/clinem/dgaa686
4. Plomp TA, van Rossum JM, Robles de Medina EO, van Lier T, Maes RA. Pharmacokinetics and body distribution of amiodarone in man. Arzneimittelforschung. 1984;34(4):513-520. http://europepmc.org/abstract/MED/6540111
5. Tomisti L, Rossi G, Bartalena L, Martino E, Bogazzi F. The onset time of amiodarone-induced thyrotoxicosis (AIT) depends on AIT type. Eur J Endocrinol. 2014;171(3):363-368. doi:10.1530/EJE-14-0267
6. Bartalena L, Bogazzi F, Chiovato L, Hubalewska-Dydejczyk A, Links TP, Vanderpump M. 2018 European Thyroid Association (ETA) guidelines for the management of amiodarone-associated thyroid dysfunction. Eur Thyroid J. 2018;7(2):55-66. doi:10.1159/000486957
7. Rose EP. Thyroid dysfunction during chronic amiodarone therapy. J Am Coll Cardiol. 1987;9(1):175-183. doi:10.1016/S0735-1097(87)80098-0
8. Carlé A, Pedersen IB, Knudsen N, et al. Hypothyroid Symptoms Fail to Predict Thyroid Insufficiency in Old People: A  Population-Based Case-Control Study. Am J Med. 2016;129(10):1082-1092. doi:10.1016/j.amjmed.2016.06.013
9. Hartong R, Wiersinga WM, Plomp TA. Amiodarone reduces the effect of T3 on beta adrenergic receptor density in rat  heart. Horm Metab Res. 1990;22(2):85-89. doi:10.1055/s-2007-1004857
10. Bogazzi F, Tomisti L, Bartalena L, Aghini-Lombardi F, Martino E. Amiodarone and the thyroid: a 2012 update. J Endocrinol Invest. 2012;35(3):340-348. doi:10.3275/8298
11. Bogazzi F, Bartalena L, Brogioni S, et al. Color flow Doppler sonography rapidly differentiates type I and type II  amiodarone-induced thyrotoxicosis. Thyroid. 1997;7(4):541-545. doi:10.1089/thy.1997.7.541
12. Cappellani D, Bartalena L, Bogazzi F. Short review: novel concepts in the approach to patients with amiodarone-induced thyrotoxicosis. J Endocrinol Invest. 2024;47(2):275-283. doi:10.1007/s40618-023-02168-3
13. Stott DJ, Rodondi N, Kearney PM, et al. Thyroid Hormone Therapy for Older Adults with Subclinical Hypothyroidism. N Engl J Med. 2017;376(26):2534-2544. doi:10.1056/NEJMoa1603825
14. Eskes SA, Endert E, Fliers E, et al. Treatment of amiodarone-induced thyrotoxicosis type 2: a randomized clinical  trial. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(2):499-506. doi:10.1210/jc.2011-2390
15. Bogazzi F, Miccoli P, Berti P, et al. Preparation with iopanoic acid rapidly controls thyrotoxicosis in patients with  amiodarone-induced thyrotoxicosis before thyroidectomy. Surgery. 2002;132(6):1114-1117; discussion 1118. doi:10.1067/msy.2002.128561
16. Martino E, Aghini-Lombardi F, Mariotti S, et al. Amiodarone iodine-induced hypothyroidism: risk factors and follow-up in 28 cases. Clin Endocrinol (Oxf). 1987;26(2):227-237. doi:10.1111/j.1365-2265.1987.tb00781.x
17. Maqdasy S, Batisse-Lignier M, Auclair C, et al. Amiodarone-induced thyrotoxicosis recurrence after amiodarone reintroduction. American Journal of Cardiology. 2016;117(7):1112-1116. doi:10.1016/j.amjcard.2016.01.003

Tovholder

Christian Selmer
Oprettet: Oktober 2018
Revideret: Oktober 2025
Næste revision: Oktober 2028

Øvrig arbejdsgruppe:

Diana Lerkevang Grove Laugesen
Allan Carle
Lena Bjergved Sigurd
Nils Knudsen
Juliana Frohnert Hansen
Bieke Schrijvers

Interessekonflikter:

Link