Hypofyseinsufficiens

Hvad omfatter denne NBV

Udredning og behandling af hypofyseinsufficiens

Hvad omfatter denne NBV ikke

Diagnosekoder

DE230 Nedsat hormonsekretion fra hypofysen

DE230B Isoleret nedsat sekretion af hypofysehormon UNS

DE230G Sheehans syndrom

DE230G Simmonds syndrom

DE231 Hypopituitarisme forårsaget af lægemiddel

DZ908A Erhvervet mangel af hypofysen

DE230F Nekrose af hypofysen efter fødsel

DQ892G Medfødt misdannelse i hypofyse

DE893 Hypopituitarisme efter behandling

DE893A Hypopituitarisme efter strålebehandling

DE893B Hypopituitarisme efter operation

Synonymer

Hypopituitarisme, hypopituitarismus, hypofysehormonmangel.

Definition

Hypofyseinsufficiens refererer til nedsat eller manglende hormonsekretion fra hypofysen. Panhypopituitarisme (=Simmonds syndrom) benyttes ved betydende generel nedsat hormonsekretion.

Hormonsekretionen kan således være nedsat eller totalt manglende, med affektion af en eller flere hypofysehormoner (LH, FSH, GH, ACTH, TSH, prolaktin, ADH) og termen benyttes således både ved nedsat sekretion af hormoner fra adeno- og/eller neurohypofysen. Hypofysen secernerer flere hormoner og peptider som eksempelvis oxytocin, som for nærværende ikke har nogen klinisk relevans.

Forekomst

Den årlige incidens af hypofyseinsufficiens er i et Spansk studie rapporteret til ca. 4 cases/100.000 med en prævalens på 46 cases/100.000, hvoraf ca. halvdelen havde væksthormon (GH) mangel (1). Dette er i overensstemmelse med et landsdækkende dansk studie der rapporterer en årlig incidens af GH mangel på 2 cases/100.000 (2). Incidensen er formentlig stigende på grund af stigende diagnostik af hypofyseadenomer (3, 4).

Ætiologi

Hypofyseinsufficiens kan være kongenit eller erhvervet, og den primære læsion kan være lokaliseret til hypothalamus, hypofysestilk eller selve hypofysen.

Tabel 1. Årsager til hypofyseinsufficiens

Kongenit

Kongenit hypofyseinsufficiens kan opstå i relation til fødselskomplikationer, eller som led i udviklings defekt (hypoplasi) af hypofyse/hypothalamus til tider i konteksten af specifikke genetiske abnormiteter (ex. POU1F1, PROP1, LHX3, LHX4, HESX1 mutationer). Kongenit hypofyseinsufficiens er både beskrevet som isoleret fænomen, og som led i syndrom sygdom med ekstra-hypofysære abnormiteter (Kallmann syndrom, Bardet-Biedl syndrom og Prader-Willi syndrom)(5).

Tumorer

Tumorer i sella regionen er hyppigste årsag til hypofyseinsufficiens. Oftest er der tale om benigne ikke secernerende makroadenomer. Hypofyseinsufficiens kan endvidere forårsages af diverse sellære og parasellære tumorer, herunder kraniopharyngeomer, meningeomer, germinomer, lymfomer og metastaser (oftest fra lunger eller mammae)(6).

Inflammatorisk/ Infiltrativ

Hypofysitis: er en sjælden årsag til hypofyseinsufficiens (7) som dog ses med stigende hyppighed i takt med at behandling med immun check-point inhibitorer øges.

Fælles for immun check-point inhibitorerne er en øget aktivitet i immunsystemet, og dermed en øget risiko for autoimmune manifestationer inkl. hypofysitis (8). Særligt for denne form for hypofysitis ses primært involvering af adenohypofysen og mens ACTH insufficiens synes at være varig, ses oftest en normalisering af den øvrige hypofysefunktion over tid (9) (NBV; check point inhibitor).

Hæmokromatose: jernaflejringer i hypofysen (samt andre organer) oftest afficerende LH/FSH aksen (10).

Wegener’s Granulomatose: udbredelse af den granulomatøse inflammatoriske læsion fra bihulerne eller orbita. Forekommer år efter den primære diagnose (11).

Sarkoidose: infiltration af hypothalamus, hypofysestilk og/eller hypofyse som led i neurosarkoidose (12)

Infektiøs

Infektion i hypofysen eller i hypofysestilken er sjældent forekommende. Infektion kan skyldes bakterier, virus, svampe og parasitter, og opstår ved hæmatogen spredning hos immunkompromitterede patienter, ved udbredelse fra nærliggende anatomiske lokationer (meningitis, encephalitis, sinuitis), eller ved iatrogen introduktion i forbindelse med hypofysekirurgi.

Vaskulær

Hyppigste vaskulære årsager til hypofyseinsufficiens er pituitær apopleksi og Sheehan’s syndrom. Pituitær apopleksi opstår i et hypofysemakroadenom. Præcipiterende faktorer er hastig adenom vækst, graviditet, stråleterapi, østrogenbehandling, samt behandling med dopamin agonister (prolaktinomer) eller antikoagulantia.
Den hyppigste årsag til hypofyseinsufficiens hos kvinder i udviklingslande er Sheehan’s syndrom, der skyldes nekrose af hypofysevæv forårsaget af blodtryksfald i relation til større blødning under eller efter en fødsel.

Iatrogen

Kirurgi i hypofyse/hypothalamus området oftest som led i behandling af hypofyseadenom med massepåvirkning eller hypersekretion. Kirurgi kan både føre til bedring af hypofyseinsufficiens, hvis forårsaget af massepåvirkning, samt forværring hvis det normale hormonproducerende væv læderes.

Stråleterapi givet som led i behandling for hoved- og halstumorer, hypofyse og hypothalamus tumorer, hjernetumorer, og profylaktisk helkropsbestråling medfører en øget risiko for udvikling af hypofyseinsufficiens. Risikoen for udvikling af insufficiens er afhængig af tid, alder og stråledosis. Der er tale om en progressiv irreversibel tilstand, hvor akseudfald kan ses mange år (> 10 år) efter endt stråleterapi (13).

Medikamentelt induceret hypofyseinsufficiens kan ses i relation til behandling med opioider(14) og glucocorticoider(4), anabole steroider, samt dopamin og sjældent somatostatin analoger. Dertil immun check-point inhibitorer (CTLA-4, PD-1 samt PD-L1 hæmmere), der alle er vist at kunne medføre autoimmun hypofysitis.

Øvrige

Traumer: Prævalensen af kronisk posttraumatisk hypofyseinsufficiens er omdiskuteret, og i metaanalyser beskrevet hos 21% af hovedtraume patienter. Den beskrevne forekomst er meget varierende og afhængigt af studie set-up. Danske data peger på at klinisk relevant insufficiens er sjældent forekommende. Insufficiens må dog overvejes i den rette kliniske kontekst (15, 16).

Empty sella: Oftest et tilfældigt fund ved MR-skanning af cerebrum. Empty sella er karakteriseret ved en subarachnoidal herniering ind i sella, med afledt delvis eller total affladning af hypofysen. Man skelner mellem primær empty sella (idiopatisk, associeret med kvindeligt køn, overvægt og hypertension), og sekundær empty sella (efter ex. pituitær apoplexi, hypofysitis, kirurgisk og medicinsk behandling af hypofysetumorer, samt idiopatisk intrakraniel hypertension). Hypofyseinsufficiens er ikke obligat ved fund af empty sella på MR skanning og hypofysefunktionen findes således oftest normal, i særdeleshed ved partiel empty sella (17).

Symptomer og kliniske fund

Symptomer og kliniske fund ved hypofyseinsufficiens vil afhænge af hvilke hormoner og i hvilken grad de enkelte hormoner bortfalder, af hvor lang tid tilstanden har pågået, samt af den til grundlæggende årsag. Symptomer og kliniske manifestationer relaterede til de enkelte hormonmangler fremgår af Tabel 2.

Tabel 2. Symptomer og kliniske fund relaterede til akseudfald.

*ved GH mangel opstået i barnealderen. Ref: Fleseriu M et al.(18)

Symptomer relaterede til udløsende årsag

Hypofysetumorer

Hypofysetumorer vil, afhængig af den anatomiske lokalisation, kunne medføre symptomer relaterede til masseeffekt. Ved tryk på hypofysestilken ses grundet kompromitteret adgang af hypothalamiske hormoner initialt hyperprolaktinæmi (grundet nedsat dopamin sekretion), og siden udfald af de øvrige hypofysehormoner. Ved masse effekt ses ofte bortfald af hormoner i følgende rækkefølge: GH → FSH/LH → TSH → ACTH → Prolaktin, omend rækkefølgen ikke er obligatorisk. Ved suprasellær vækst med påvirkning af chiasma opticum ses varierende grader af synsfeltsudfald. Ved parasellær vækst med tumorudbredning til sinus cavernosus ses kranienerveparese af III, IV og VI. Ved infrasellær vækst ses yderst sjældent rhinoliquorrea.

Hypofysitis

Hovedpine og synspåvirkning er hyppigt forekomne. Ved de klassiske former for hypofysitis ses oftest ledsagende diabetes insipidus, mens dette sjældent ses ved hypofysitis forårsaget af immun check-point hæmmere.

Pituitær apoplexi

Pituitær apoplexi manifesterer sig med varierende grader af pludseligt indsættende hovedpine), kvalme, opkastninger, oftalmoplegi, hypofyseinsufficiens og ændret bevidsthedsniveau. Den kliniske præsentation varierer fra få symptomer, til akut kritisk billede med addisons krise (se NBV Binyrebarkinsufficiens), koma og pludselig død.

Udredning

Diagnostik generelt

Det er afgørende, at biokemisk udredning for hypofyseinsufficiens begrænses til en relevant klinisk kontekst. Testning (med undtagelse af binyreaksen) bør ikke udføres på personer, der er påvirket af akut sygdom, og diagnostik bør som hovedregel baseres på minimum to tests. Det må tilstræbes, at der anvendes assay-specifikke normalområder.

Følgende forhold bør føre til biokemisk udredning for hypofyseinsufficiens (13, 18-20):

1. MR skanning med strukturelle forandringer svarende til hypofyselejet
2. Symptomer eller fund tydende på hypofyseinsufficiens
3. Uforklaret hyperprolaktinæmi
4. Opfølgning efter hypofyse-/hypotalamus (eller hypofyse-/hypotalamus nær) kirurgi
5. Opfølgning efter stråleterapi involverende hypofyselejet
6. Behandling for hypofyseinsufficiens i barnealderen
7. Medicinsk onkologisk behandling der kan påvirke hypofysefunktionen inkl. behandling med immun-checkpoint hæmmere

Der er ikke konsensus om, hvorvidt udredning for hypofyseinsufficiens af patienter med tilfældigt opdagede små (få mm) hypofyse mikroadenomer, kan undlades(21, 22).

Supplerende undersøgelser:

Ved nyopdaget hypofyseinsufficiens skal der foretages MR skanning af hypofysen såfremt en sådanne ikke foreligger. Ved kontraindikation kan CT anvendes. Afhængig af skanningsfund og symptomer overvejes behov for supplerende neuroopthalmologisk undersøgelse.

Indledende biokemiske undersøgelser ved mistanke om hypofyseinsufficiens:

• Østradiol/testosteron, LH, FSH
• TSH, total T4 og fT4 estimat
• Prolaktin
• IGF-I
• Synacthen test (evt. basal morgen kortisol)
• Hgb, albumin, kreatinin, elektrolytter

Se nedenfor vedrørende tolkning og forholdsregler

Sekundær hypogonadisme (=hypogonadotrop hypogonadisme)

Diagnostik af hypogonadotrop hypogonadisme hos både mænd og kvinder baserer sig på samtidig måling af gonadotropiner (FSH og LH) og kønshormoner. Lave niveauer af kønshormoner uden kompensatorisk stigning i gonadotropinniveauerne taler for hypofysært betinget hypogonadisme. Et generelt referenceinterval for hhv. testosteron og østradiol samt FSH og LH kan ikke angives, da disse er afhængige af analysemetoderne og for kvinders vedkommende menstruationscyklus. Ved tegn på hypogonadotrop hypogonadisme skal serum prolaktin altid måles. 

Mandlig hypogonadotrop hypogonadisme:

Se NBV Mandlig hypogonadisme

En vigtig og udfordrende differential diagnose er overvægt og ortoreksi.

Kvindelig hypogonadotrop hypogonadisme:

Regelmæssig menstruation indikerer normal gonadotropin sekretion fra hypofysen og udelukker dermed diagnosen hypogonadisme. Hos kvinder med uregelmæssig/udebleven menstruation og hos postmenopausale kvinder vil lavt serum østradiol og samtidigt lave niveauer af FSH og LH understøtte diagnosen hypogonadotrop hypogonadisme(19). Hos post-menopausale kvinder har manglende gonadotropin sekretion ingen behandlingsmæssige konsekvenser, men er en god biomarkør for hypofyseinsufficiens. En vigtig differental diagnose er anoreksi og ortoreksi.

Sekundær thyroideainsufficiens (=sekundær hypothyreose):

Diagnosen sekundær hypothyreose baseres på en kombination af lavt til lavt normalt frit T4 estimat og uforholdsmæssigt lavt serum TSH. Isoleret fund af lavt frit eller total T3 koncentrationer er ikke indikativt for sekundær hypothyreose, men snarere non–thyroidal sygdom. Som tommelfingerregel kan anvendes et bekræftet fald i frit T4 estimat på 30% som indikation for udvikling af sekundær hypothyreose hos patienter med hypothalamus-hypofysepatologi eller efter hypofyseoperation.

Ved sekundær hypothyreose er serum-TSH ofte inden for normalområdet og kan endda være let forhøjet. Årsagen er fejlglykosylering af det defekte TSH molekyle, der kan resultere i bioinaktive, men immunoreaktive TSH-molekyler (23).

En vigtig differentialdiagnose er lavt T3 syndrom (non-thyroidal illness) ved akut eller kronisk sygdom. Tilstande med biokemiske fund, som kan lede til fejldiagnose af sekundær hypothyreose er angivet i Tabel 3. 

Tabel 3. Tilstande med biokemiske fund, som kan lede til fejldiagnose af sekundær hypothyreose.

TBG: Thyroidea hormon bindende globulin; RXR: retinoid X receptor; THRA: thyroidea hormon receptor alpha; RTHa:thyroidea hormon resistens.

Sekundær binyrebarkinsufficiens

se Link til NBV binyrebarkinsufficiens

Obs! Synacthen testen kan være falsk normal initialt (< 3 mdr) efter debut af sekundær binyrebarkinsufficiens. Dette skyldes gradvis adrenokortikal atrofi sekundært til manglende ACTH-stimulation.

Væksthormon mangel

Ved klinisk mistanke om væksthormon (GH) mangel i en relevant klinisk kontekst (typisk hypofyse patologi), og behandlingsintention udføres i Danmark en af tre stimulationstests: Insulin tolerance testen (ITT), GHRH+Arginin eller Pyridostigmin+GHRH.

• Nedsat IGF-I (< køns- og alders korrigeret mean) kan underbygge mistanken om GH-mangel, men et normal IGF-I niveau udelukker ikke diagnosen.

• GH stimulationstest kan evt. udelades ved dokumenteret hypofysehormon mangel af ≥ 3 andre hypofyseakser (+ lav/lav-normal IGF-I).

Unge voksne der har modtaget GH substitutionsbehandling i barnealderen bør som udgangspunkt re-testes som voksne, særligt i tilfælde af idiopatisk og/eller isoleret GH-mangel.

• kan undlades ved udløsende årsag i form af strukturel læsion eller irreversibel skade af hypothalamus/hypofyseområdet eller kendt genetik udløsende årsag.

Generelle forhold ved GH stimulationsundersøgelserne:

• Før udredning af GH mangel bør øvrige hypofyseakser være sufficient substituerede.
• GH substitutionsbehandling pauseres minimum 2 uger før stimulationstesten.
• Patienten kan som udgangspunkt tage vanlig medicin, herunder hydrokortison såfremt hypothalamus-hypofyse-binyrebark funktionen ikke ønskes undersøgt

Insulin Tolerance Test (ITT):

Ved ITT påføres patienten insulin induceret hypoglykæmi, hvilket resulterer i et kraftigt integreret stressrespons med stigning i både GH og ATCH/kortisol. Koncentrationen af GH når et maksimalt niveau 30-60 minutter efter opnået hypoglykæmi.

Insulin dosering:

• Sædvanligvis gives 0.10-0.15 IE hurtigvirkende insulin/kg i.v.
• Generelt øges insulin dosis hos patienter med formodet eller kendt insulin resistens. Insulin dosis kan reduceres hos patienter med kendt binyreinsufficiens, ved BS < 4.0 mmol/l forud for undersøgelsen eller ved lavt BMI (<20 kg/m2).
• Der tilstræbes blodglukose værdier < 2,2 mmol/l, med samtidig udvikling af hypoglykæmiske symptomer: sultfølelse, sveden, rysten, hjertebanken, indre uro, irritabilitet. Plasma glukose når som regel minimum 25-30 minutter efter insulin indgift.
• Såfremt blodglukose falder til under 1,5 mmol/l eller patienten udvikler sværere hypoglykæmiske symptomer (svær at vække, ukontaktbar, eller andre alarmerende symptomer), gives i.v. glukose, evt. suppleret med glucagon (GlucaGen 1 mg i.m.).
• Hvis der ikke er tegn på hypoglykæmi efter 30 min., og blodsukket er >2,2 mmol/l, kan der evt. suppleres med ekstra insulin i samme eller reduceret dosis.

Kontraindikationer:

Absolutte:

• Iskæmisk hjertesygdom, arytmi, epilepsi, graviditet

Relative:

• Abnormt EKG uden kliniske symptomer.
• Høj alder

Tolkning:

• GH > 5 ug/l: normalt respons hos raske personer.
• GH < 3 ug/l: foreneligt med svær behandlingskrævende GHD
• GH 3-5 ug/l: grænseområde og resultatet skal fortolkes i lyset af patientens ko-morbiditet, BMI og alder.

Pyridostigmin-GHRH-test:

Pyridostigmin hæmmer sekretionen af somatostatin og gives en time forud for indgift af GHRH. Ved testen opnås en kraftig stimulation af hypofysens GH-sekretion. Koncentrationen af GH når et maksimalt niveau 30-60 minutter efter indgift af GHRH.

• Pyridostigmin (Mestinon®) 120 mg (2 tbl á 60 mg)
• GHRH (somatorelin, Somatrel®, 1 µg/kg maksimalt 100 µg) gives som iv. bolus over 30 sekunder)

Kontraindikationer:

• Absolutte: ingen
• Relative: Pyridostigmin (Mestinon®) til patienter med astma, epilepsi, hypotension, hjerteinsufficiens (bradycardi) og mekanisk tarmpassagehindring eller ureterpassagehindring.

Bivirkninger:

• GHRH: 50% oplever let utilpashed med flushing og ændring af smags- og lugtesans, der optræder inden for de første minutter og svinder igen efter yderligere et par minutter.
• Pyridostigmin: 1-10% oplever muskeltrækninger eller forbigående (timers varende) mave-tarmbesvær med halsbrand, kvalme, mavesmerter og meteorisme.

Tolkning:

• Se GHRH-Arginin testen

GHRH-Arginin-test:

Arginin medfører en hypothalamisk betinget hæmmet somatostatin frigørelse og i kombination med GHRH opnås en kraftig stimulation af hypofysens GH sekretion, der når et maksimum 30-60 minutter efter Arginin infusionen.

• GHRH i.v. 1 µg/kg legemsvægt gives i.v. over 30 sekunder til tid 0
• Arginin 0.5 g/kg (maksimalt 30g) opløst i 300 ml sterilt vand infunderes over 30 min

Kontraindikationer:

• Absolutte: Nyligt myokardieinfarkt
• Relative: ingen

Bivirkninger:

• GHRH: se PD-GHRH testen
• Arginin: Kvalme, sjældent opkastning, asymptomatisk BT fald.

Tolkning PD-GHRH og arg-GHRH:

Såvel arg-GHRH som PD-GHRH testen er meget følsom over for overvægt, hvorfor der skal anvendes BMI korrigerede grænseværdier.

BMI afhængige grænseværdier:

• 11.5 ug/l ved BMI < 25 kg/m2,
• 8.0 ug/l ved BMI 25–30 kg/m2
• 4.2 ug/l ved BMI > 30 kg/m2

Faldgruber:

• GHRH stimulerer hypofysen direkte, hvorfor et falsk normalt GH respons kan ses ved hypothalamisk ætiologi til GH mangel.

ADH mangel (= central diabetes insipidus)

ADH mangel er en af flere årsager til diabetes insipidus (DI). Der skelnes mellem 1) central DI (nedsat produktion og sekretion af ADH), 2) nefrogen DI (ADH insensitivitet), og 3) gestationel DI (placental enzymatisk nedbrydning af ADH). Den hyppigste differential diagnose til DI er primær polydipsi (øget væskeindtag).

Ved oplagte symptomer i en relevant klinisk kontekst af eksempelvis tilstedeværelse af en tumor i hypofysestilken (kraniofaryngeom) eller nylig hypofysekirurgi, er der som regel ikke behov for yderligere undersøgelser. Efter hypofysekirurgi kan der ses forbigående diabetes insipidus evt efterfulgt af forbigående hyponatriæmi grundet SIADH på ca. 7. postoperative dag.

I tvivlstilfælde foretages:

• Kvantitering af polyuri ved opsamling af døgnurin med samtidig måling af serum og urin osmolalitet.
• Diabetes insipidus er sandsynlig ved polyuri (> 50 ml/kg/døgn; sv.t. > 3,5 L/døgn v. 70 kg), med høj serum osmolaritet (> 295 mOsm/L) og samtidig lav urin osmolaritet < 300 mOsm/L.
• Binyrebarkinsufficiens kan maskere en partiel diabetes insipidus, som således kan demaskeres efter påbegyndt substitution med hydrokortison.

Der vil kun sjældent være indikation for en regelret tørsteprøve, og et terapeutisk forsøg med desmopressin vil oftest være mere relevant og informativt.

Behandling

Substitution af sekundær binyrebarkinsufficiens (link)

Forsigtighed:

Ved samtidig insufficiens af flere hypofyseakser iværksættes substitution af hypofysebinyreaksen som det første. Ved samtidig central thyroideainsufficiens bør sufficient hydrokortisonbehandling etableres før T4-substitutionsbehandling påbegyndes, idet T4-substitution vil øge det metaboliske krav og øge kortisol clearence, med deraf følgende risiko for akut forværring af en ubehandlet binyrebarkinsufficiens.

Substitution af sekundær gonadeinsufficiens

Mænd:

Link NBV:Mandlig hypogonadisme

Kvinder:

Østrogensubstitution

Østrogenbehandling indtil menopause (ca. 50 år) beskytter mod kardiovaskulær sygdom, mindsker frakturrisiko og reducerer menopause symptomer.

Østrogenbehandling til kvinder i 40-49 årsalderen giver ikke øget risiko for c. mammae.

Der skelnes mellem:

Behandling af kvinder med bevaret uterus

• Østrogen/gestagen kombinationsbehandling anbefales for at undgå endometrie hyperplasi. Behandlingen virker ikke med sikkerhed som prævention.

• • Sekventielle kombinationspræparater (flerfasepræparater, f.eks. Trisekvens).
  • Østrogenbehandling (tablet eller plaster – se nedenfor) kombineret med cyklisk gestagen (Provera 5 mg dgl i 10-12 dage hver måned eller 12-14 dage hver anden måned) eller gestagenspiral

Behandling af kvinder uden uterus

• Monoterapi med østrogen kan anvendes

• • Naturligt østrogen (f.eks Estradiol 2-4 mg dagligt).
  • Estradiol depotplastre (f.eks. Vivelle Dot).

Kontraindikationer:

• Pt med østrogenfølsomme cancer-typer bør ikke tilbydes østrogensubstiution.

Forsigtighed:

• Venøs tromboembolisk sygdom

Påvirkning af anden substitutionsbehandling:

• Peroral østrogen-behandling øger niveauet af cortisolbindende globulin og dermed den totale kortisol koncentration. Dette må haves in mente ved vurdering af hypothalamus-hypofyse-binyre funktionen hos kvinder i østrogenbehandling.
• Østrogen-behandling øger leverens produktion af thyroideabindende globulin. Derfor vil hypothyroide patienter i østrogenbehandling ofte have behov for en lidt højere dosis T4.
• Peroral østrogen-behandling giver lavere IGF-1-niveauer, hvilket hos pt i substitutionsbehandling med væksthormon, medfører behov for højere dosis væksthormon. Dette er ikke tilfældet ved brug af transdermalt østrogen.

Opfølgning:

• Klinisk kontrol
• Evt DXA-skanning efter 1-2 års behandling ved indledende osteoporose.

Fertilitet:

• Kønshormonbehandling hæmmer ovariefunktionen. Fertilitet hos kvinder med hypogonadotrop hypogonadisme, herunder hypofyseinsufficiens uanset ætiologi, kan sædvanligvis opnås med gonadotropinbehandling, som typisk varetages i samarbejde med fertilitetsklinik.

Substitution af sekundær thyroideainsufficiens

Ved mistanke om diagnosen efter kliniske symptomer og biokemi i den rette sammenhæng eller genetisk påvist årsag til sekundær hypothyreose, startes behandling med levothyroxine (LT4) i tabletform.  Ved påvist eller mistænkt binyrebarkhormonmangel skal hydrokortisonbehandling først institueres.

Da der som hovedregel er tale om mildere grad af hypothyreose kan startdosis oftest være højere end ved primært myksødem. Typisk gives:

Adolescente: 1,8-2,4 µg/kg/dag

Voksne < 50 år: 1,2-1,6 µg/kg/dag

Voksne > 50 år: 1 µg/kg/dag

Startdosis kan således typisk være 50, 100 eller 150 µg dgl. Hos patienter med mistanke om iskæmisk hjertesygdom skal startdosis være lavere. Dosis optitreres efter symptomer og måling af serum TSH og frit T4 estimat ca hver 6-8. uge (halveringstiden af T4 er 7 dage) til der opnås frit T4 estimat i øvre  del af referenceintervallet samt supprimeret TSH. Manglende suppression af TSH tyder vanligvis på underbehandling, idet det fejlglykolyserede TSH molekyle supprimeres selv ved meget lave T4 doser.

Monitorering:

• Efter indstilling af dosis, anbefales ca. årligt kontrol eller efter compliance og behov.
• Det er vigtigt at orientere både patienten og egen læge om, at dosis kun må ændres af ansvarlige neuroendokrinologiske afdeling.

Særlige forhold inkl. påvirkning af anden substitutionsbehandling:

T4 dosis optitreres ved samtidig tilstedeværelse eller ændringer af andre hormoninsufficiencer:

• Ved introduktion eller optitrering af væksthormonsubstitutionsbehandlng
• Ved introduktion af østrogen substitutionsbehanding eller antikonception
• Kontrolleret ovariel stimulation
• Graviditet
• Start af anden medikamentel behandling, som kan øge T4 absorptionen eller metabolismen

T4 dosis nedtitreres

• Ved ophør af ovennævnte tilstande

Substitution af ADH mangel

ADH-mangel giver polyuri (diurese >50ml/kg/24timer), og behandles med Desmopressin.

Præparater:

• Desmopressin næsespray á 2,5 og 10 mikrog/dosis.
  • 2,5 mikrog (=1-2 pust) x 1-2 dgl.
• Desmopressin tabl. á 0,1 og 0,2 mg.
  • 0,1 mg x 2-3/dag
• Desmopressin smeltetabl. á 60-120-240 mikrog.
  • 60 mikrog x 2-3/dag
• Desmopressin næsedråber, opløsning 0,1 mg/ml

Ved peroral brug er absorptionen <1%, ved intranasal brug ca. 6%

* Der ses yderst variabelt optag og tabellen må anses som vejledende

Dosisjustering: 

• Dosisjustering til der forekommer passende døgnurinvolumen og normale elektrolytter.

Forsigtighed:

• Overdosering medfører vægtøgning, hypertension, hyponatriæmi og ødemtendens.

Opfølgning:

• • Afhænger af kontekst. Der kan initialt være behov for tæt kontrol  for at sikre mod overdosering med jævnlig måling af elektrolytter, kreatinin, vægt, og BT. Når vedligeholdelsesdosis er fundet kontrol hver 6.-12. mdr.
  • Ved samtidig hypothalamisk skade og læderet tørstcenter er der stor risiko for over- og underbehandling. Der foreslås fast Desmopressin-dosis og fast væskeindtag samt hyppigere kontrol (vægt, væsketal). 

Substitution af væksthormon mangel

Substitution med væksthormon har veldokumenterede positive effekter på blandt andet kropssammensætning og fysisk formåen hos voksne patienter med manifest hypofysesygdom, men det er helt afgørende at diagnostik og behandling kun overvejes i en passende klinisk kontekst (se afsnit om diagnostik).

Der er ingen formel øvre aldersgrænse, men diagnostik og behandling af patienter > 70 år bør individualiseres, eftersom dokumentationen for positiv effekt hos denne gruppe er beskeden og dosisbehovet meget lavt (risiko for overbehandling).

Behandling:

Ved skønnet langvarig/svær væksthormon mangel anbefales at starte med behandling i lav dosis, og herefter øge til vedligeholdsdosis. Dosis skal generelt være højere hos kvinder end mænd og falder med alderen.

Anbefalet startdosis 0.2-0.3 mg/dag (mænd) og 0.2-0.4 mg/dag (kvinder) givet som subkutane selvinjektioner ved sovetid.

Monitorering:

Behandlingen monitoreres primært efter serum IGF-I niveauet, som bør holdes inden for øvre køn- og alders justeret normalområde. Ved bivirkninger i form af væskeretention eller ledsmerter kan døgndosis reduceres med 0.05 – 0.1 mg. Væksthormon er insulinantagonistisk, hvorfor monitorering af HbA1c anbefales.

Kontraindikationer:

Aktiv malign sygdom er en kontraindikation for væksthormon behandling. Hos patienter med hypofyseinsufficiens på baggrund af en underliggende malign sygdom, typisk børn og unge voksne med germinom eller medulloblastom, eller børn som modtager kraniel bestråling (e.g. leukæmi), skal væksthormon behandling først overvejes når grundsygdommen har været i remission i 6-12 måneder. Indikationen for diagnostik og behandling af disse patienter bør ske i samråd med onkologer.

 Påvirkning af anden substitutionsbehandling:

• Væksthormonbehandling vil kunne demaskere såvel en subklinisk sekundær binyrebarkinsufficiens som en sekundær thyroideainsufficiens, idet væksthormon øger den perifere dejodering af T4 til T3, hvorved koncentrationen af T4 falder.
• Oral østrogenbehandling medfører behov for højere dosis af væksthormon. Dette er ikke tilfældet ved brug af transdermalt østrogen.

Særlige forhold

• Akut indsættende hypofyseinsufficiens

  • Kan opstå postoperativ (iatrogen destruktion af rask hypofysevæv), i relation til blødning (pituitær apopleksi), infarkt (Sheehans syndrom), eller ex. traumatisk stilkruptur.
  • Diagnosen er overvejende klinisk, idet akut sygdom medfører biokemiske ændringer, der kan være svære at adskille fra egentlig insufficiens. Lav basal kortisol vil hos den akut syge dog understørre mistanken om binyrebarkhormonmangel.
  • I den akutte fase findes indikation for behandling af sekundær binyrebark hormonmangel, samt diabetes insipidus. Der er ikke evidens for at substitution af de øvrige akser er gavnlig i den akutte fase.
  • Akut binyrebarkinsufficiens er en akut livstruende tilstand. Ved klinisk mistanke påbegyndes behandling (Link til NBV om binyrebarkinsufficiens). Opfølgende diagnostik afklaring efter ca. 6 uger.
  • Diabetes insipidus vil ofte være forbigående, hvorfor løbende vurdering af behandlingsindikation og dosering er nødvendig.

• Graviditet

  • Klassificeres som risikograviditet
  • HPA-akse: Kvinderne bør følges tæt mhp kliniske tegn på over- eller underbehandling (atypisk vægtøgning, træthed, hyperglykæmi, hypo- eller hypertension). Der anbefales generelt uændret dosis hydrokortison gennem graviditeten, evt. dosisøgning i 3. trimester (20-40%). Ved vaginal fødsel anbefales øget hydrokortisondosis under fødselsforløbet. Ved sectio anbefales steroidparaply. Grundet øget CBG vil vanlige normalområder for plasma total kortisol ikke kunne benyttes.
  • Thyroidea-akse: Dosis af T4 øges med 20-50% under graviditeten, med dosisjustering i hht biokemisk kontrol af T4 hver 4.-6. uge. T4 dosis bør justeres efter trimesterspecifikke normalområder. Mange fT4 assays fungerer ikke optimalt under graviditet hvorfor disse bør benyttes med forsigtighed.
  • ADH-akse: Desmopressin bør fortsættes under graviditeten og kontrolleres på vanlig vis. Der kan være brug for mindre dosisøgning da placenta nedbryder ADH. Af samme grund kan graviditet demaskere en let DI.
  • Væksthormon: Placenta overtager produktionen af væksthormon under graviditeten, og væksthormon substitution pauseres fra starten af 2. trimester.
  • Postpartum kan patienten genoptage medicin i vanlig dosering før graviditet

Tilskud til behandling:

Den behandlende afdeling udleverer medicinen vederlagsfrit til patienten. Sker typisk via sygehusapotek.

Prognose

Prognosen ved hypofyseinsufficiens afhænger i væsentlig grad af den tilgrundliggende årsag (f.eks. cancer, kraniofaryngeom, hypofyseadenom, autoimmun sygdom, strålebehandling), samt hvilke og i hvilken grad de enkelte hypofyseakser er påvirkede.

Hypofyseinsufficiens er ifølge en række studier forbundet med øget dødelighed (SMR 2.0-2.8), – især for kvinders vedkommende (cerebrovaskulære årsager). Ubehandlet væksthormonmangel er forbundet med nedsat livskvalitet og forårsager metaboliske ændringer, der blandt andet giver anledning til øget kardiovaskulær mortalitet og øget risiko for osteoporose.  Ubehandlet væksthormonmangel er i sig selv forbundet med øget mortalitet. Der er ikke overbevisende dokumentation for, at væksthormonbehandling normaliserer mortaliteten, hvorimod morbiditet og livskvalitet bedres eller normaliseres.

Tidligere anvendelse af højere hydrocortison dosis kan have medvirket til kardiovaskulær overdødelighed. Ved en maxdosis på 20 mg hydrokortison synes mortaliteten at svare til baggrundsbefolkningens.

Sufficient og omhyggelig substitution under hensyntagen til hormonelle interaktioner samt opsporing og behandling af kardiovaskulære risikofaktorer er vigtigt for hypofysepatientens prognose i forsøget på at sikre velbehandlede hypofyseinsufficiente patienter en forventet levealder som baggrundsbefolkningens.

Opfølgning

Opfølgning af patienter med hypofyseinsufficiens vil afhænge af hvilken akse der er udfald af, samt hensyntagen til interaktion mellem de forskellige akser. Opfølgning vil have fokus på effekt, bivirkninger, symptomer på under eller overbehandling, dosisjustering samt potentielt nyt udfald af andre akser evt. opstået i relation til behandling.

En årskontrol vil typisk omfatte:

• Frit T4, TSH
• Testosteron, Hb, Htc, evt PSA (mænd)
• Østradiol, LH/FSH (kvinder)
• Basal kortisol, evt synacthen test
• Væsketal, kreatinin
• Lipider
• Vægt
• Evt. DXA mhp BMD samt kropssammensætning

Tidsintervaller:

• Umiddelbart efter kirurgi eller pituitær apopleksi: Substitutionsbehandling med hydrokortison iværksættes på baggrund af klinik og spot kortisol (til binyrebarkinsufficiens). Hypofysestatus og Synacthen-test 6-12 uger efter. Når postoperativ MR foreligger, og evt. insufficiente akser er substituerede kan testes for væksthormon mangel såfremt det er klinisk indiceret. 

• Ved stabil hypofysesygdom: Opfølgning oftest hver 6.-12. måned, afhængig af insufficiens, ko-morbiditet og patienten per se.
• Efter strålebehandling mod hypothalamus-hypofyseområdet: Hypofysestatus og ACTH-test årligt, overveje GH-stimulationstest, hvis der er indikation for GH substitution.
• Hypofysitis, metastase og andre: Afhængig af klinik.
• Tilfældigt fund af empty sella: Med mindre patienten har strukturelle forandringer i hypofysen eller andre forhold der tilsiger at patienten skal følges, kan patienterne afsluttes efter påvisning af normal hypofysefunktion.

Referencer

(1) Regal M, Paramo C, Sierra SM, Garcia-Mayor RV. Prevalence and incidence of hypopituitarism in an adult Caucasian population in northwestern Spain. Clin Endocrinol (Oxf) 2001 Dec,55(6), 735-740.
(2) Stochholm K, Gravholt CH, Laursen T, et al. Incidence of GH deficiency – a nationwide study. Eur J Endocrinol 2006 Jul,155(1), 61-71.
(3) Olsson DS, Nilsson AG, Bryngelsson IL, Trimpou P, Johannsson G, Andersson E. Excess Mortality in Women and Young Adults With Nonfunctioning Pituitary Adenoma: A Swedish Nationwide Study. J Clin Endocrinol Metab 2015 Jul,100(7), 2651-2658.
(4) Beckers A. Higher prevalence of clinically relevant pituitary adenomas confirmed. Clin Endocrinol (Oxf) 2010 Mar,72(3), 290-291.
(5) Mehta A, Dattani MT. Developmental disorders of the hypothalamus and pituitary gland associated with congenital hypopituitarism. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2008 Feb,22(1), 191-206.
(6) Tanriverdi F, Dokmetas HS, Kebapci N, et al. Etiology of hypopituitarism in tertiary care institutions in Turkish population: analysis of 773 patients from Pituitary Study Group database. Endocrine 2014 Sep,47(1), 198-205.
(7) Cheung CC, Ezzat S, Smyth HS, Asa SL. The spectrum and significance of primary hypophysitis. J Clin Endocrinol Metab 2001 Mar,86(3), 1048-1053.
(8) de VG, Je Y, Bosse D, et al. Comprehensive Meta-analysis of Key Immune-Related Adverse Events from CTLA-4 and PD-1/PD-L1 Inhibitors in Cancer Patients. Cancer Immunol Res 2017 Apr,5(4), 312-318.
(9) Adonakis G, Georgopoulos NA, Michail G, et al. Successful pregnancy outcome in a patient with primary Addison’s disease. Gynecol Endocrinol 2005 Aug,21(2), 90-92.
(10) Charbonnel B, Chupin M, Le GA, Guillon J. Pituitary function in idiopathic haemochromatosis: hormonal study in 36 male patients. Acta Endocrinol (Copenh) 1981 Oct,98(2), 178-183.
(11) Baird SM, Pratap U, McLean C, Law CP, Maartens N. Rare presentation of Wegener’s granulomatosis in the pituitary gland: Case report and literature review. Int J Surg Case Rep 2017,33, 24-26.
(12) Al-Kofahi K, Korsten P, Ascoli C, et al. Management of extrapulmonary sarcoidosis: challenges and solutions. Ther Clin Risk Manag 2016,12, 1623-1634.
(13) Chemaitilly W, Li Z, Huang S, et al. Anterior hypopituitarism in adult survivors of childhood cancers treated with cranial radiotherapy: a report from the St Jude Lifetime Cohort study. J Clin Oncol 2015 Feb 10,33(5), 492-500.
(14) Brennan MJ. The effect of opioid therapy on endocrine function. Am J Med 2013 Mar,126(3 Suppl 1), S12-S18.
(15) Klose M, Feldt-Rasmussen U. Chronic endocrine consequences of traumatic brain injury – what is the evidence? Nature reviews Endocrinology. 2018;14(1):57-62.
(16) Garrahy A, Sherlock M, Thompson CJ. MANAGEMENT OF ENDOCRINE DISEASE: Neuroendocrine surveillance and management of neurosurgical patients. EurJEndocrinol. 2017;176(5):R217-R33.
(17) Chiloiro S, Giampietro A, Bianchi A, et al. DIAGNOSIS OF ENDOCRINE DISEASE: Primary Empty Sella: a comprehensive review. Eur J Endocrinol 2017 Aug 5.
(18) Fleseriu M, Hashim IA, Karavitaki N, et al. Hormonal Replacement in Hypopituitarism in Adults: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2016 Nov,101(11), 3888-3921.
(19) Cheer K, Trainer PJ. Evaluation of pituitary function. Handb Clin Neurol 2014,124, 141-149.
(20) Guitelman M, Garcia BN, Vitale M, et al. Primary empty sella (PES): a review of 175 cases. Pituitary 2013 Jun,16(2), 270-274.
(21) Freda PU, Beckers AM, Katznelson L, et al. Pituitary incidentaloma: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2011 Apr,96(4), 894-904.
(22) Molitch ME. Management of incidentally found nonfunctional pituitary tumors. Neurosurg Clin N Am 2012 Oct,23(4), 543-553.
(23) Persani L, Brabant G, Dattani M et al. 2018 European Thyroid Association (ETA) Guidelines on the Diagnosis and Management of Central Hypothyroidism. Eur Thyroid J 2018 Oct;7(5):225-237.
(24) Persani L, Ferretti E, Borgato S, Faglia G, Beck-Peccoz P. Circulating thyrotropin bioactivity in sporadic central hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2000 Oct,85(10), 3631-3635.

Tovholder

Marianne Klose
Første version: Oktober 2017
Seneste revision: Oktober 2021
Næste revision: Oktober 2024

Øvrige Forfattere

Ulla Feldt-Rasmussen
Jesper Krogh
Jens-Otto Lunde Jørgensen
Jakob Dal
Eigil Husted
Marianne Andersen
Christina Roerholt
Lars Folkestad
Loa Nordkap