Hypofyseinsufficiens

Denne NBV er i forbindelse med revision i 2024 ændret på følgende områder:

• Tilføjelse af macimorelintest til udredning af væksthormonmangel
• Tabel over tests til udredning af væksthormonmangel
• Tabel over tests til udredning af diabetes insipidus

Hvad omfatter denne NBV

Udredning og behandling af hypofyseinsufficiens

Hvad omfatter denne NBV ikke

Diagnosekoder

DE230 Nedsat hormonsekretion fra hypofysen

DE230B Isoleret nedsat sekretion af hypofysehormon UNS

DE230G Sheehans syndrom

DE230G Simmonds syndrom

DE231 Hypopituitarisme forårsaget af lægemiddel

DZ908A Erhvervet mangel af hypofysen

DE230F Nekrose af hypofysen efter fødsel

DQ892G Medfødt misdannelse i hypofyse

DE893 Hypopituitarisme efter behandling

DE893A Hypopituitarisme efter strålebehandling

DE893B Hypopituitarisme efter operation

Synonymer

Hypopituitarisme, hypopituitarismus, hypofysehormonmangel.

Definition

Hypofyseinsufficiens refererer til nedsat eller manglende hormonsekretion fra hypofysen. Panhypopituitarisme (=Simmonds syndrom) benyttes ved betydende generel nedsat hormonsekretion.

Hormonsekretionen kan således være nedsat eller totalt manglende, med affektion af en eller flere hypofysehormoner (LH, FSH, GH, ACTH, TSH, prolaktin, ADH) og termen benyttes således både ved nedsat sekretion af hormoner fra adeno- og/eller neurohypofysen. Hypofysen secernerer flere hormoner og peptider som eksempelvis oxytocin, som for nærværende ikke har nogen klinisk relevans.

Forekomst

Ætiologi

Hypofyseinsufficiens kan være kongenit eller erhvervet, og den primære læsion kan være lokaliseret til hypothalamus, hypofysestilk eller selve hypofysen.

Tabel 1. Årsager til hypofyseinsufficiens

Kongenit

Kongenit hypofyseinsufficiens er både beskrevet som isoleret fænomen, og som led i syndrom sygdom med ekstra-hypofysære abnormiteter (Kallmann syndrom, Bardet-Biedl syndrom og Prader-Willi syndrom)(5).

Tumorer

Benigne tumorer i eller omkring hypofysen er den hyppigste årsag til hypofyseinsufficiens. Kræft eller metastaser til hypofysen er uhyre sjældent (oftest fra lunger eller mammae)(6).

Inflammatorisk/Infiltrativ

Hypofysitis er en sjælden årsag til hypofyseinsufficiens (7) som dog ses med stigende hyppighed i takt med behandling med immun check-point hæmmere (8). Særligt for hypofysit udløst af check-point hæmmere er den primære involvering af adenohypofysen, og mens ACTH-insufficiens synes at være varig, ses oftest en normalisering af den øvrige hypofysefunktion over tid (NBV; check point inhibitor).

Andre infiltrative tilstande der kan give anledning til hypofyseinsufficiens er hæmokromatose (9), Wegeners Granulomatose (10) og sarkoidose (11).

Infektiøs

Infektion i hypofysen eller i hypofysestilken er sjældent forekommende. Infektion kan skyldes bakterier, virus, svampe og parasitter, og opstår ved hæmatogen spredning hos immunkompromitterede patienter, ved udbredelse fra nærliggende anatomiske lokationer (meningitis, encephalitis, sinuitis), eller ved iatrogen introduktion i forbindelse med hypofysekirurgi.

Vaskulær

Hyppigste vaskulære årsager til hypofyseinsufficiens er pituitær apopleksi i adenom eller ved Sheehan’s syndrom som følge af blodtryksfald i forbindelse med større blødning ved fødsel.

Iatrogen

Kirurgi i eller omkring hypofyse eller hypothalamus kan føre til hypofyseinsufficiens. Bedring af eksisterende hypofyseinsufficiens ses også efter kirurgi – dog er chancen for bedring lavere end risikoen for nye akseudfald (12).

Stråleterapi givet som led i behandling for hoved- og halstumorer, hypofyse og hypothalamus tumorer, hjernetumorer, og profylaktisk helkropsbestråling medfører en øget risiko for udvikling af hypofyseinsufficiens. Der er tale om en progressiv irreversibel tilstand, hvor akseudfald kan ses mange år (> 10 år) efter endt stråleterapi (13). Som oftest henvises patienterne fra onkologerne når mean helhjernebestråling> 30 Gy, men i nogle tilfælde henvises før. Der er sammenhæng mellem stråledosis og risiko for senere udvikling af hypofyseinsufficiens, men der findes ikke en kendt nedre grænse af dosis mod hypofyse/hypothalamus hvor man kan udelukke senere hypofyseinsufficiens. Varighed af opfølgning vil ofte være mange år men beror på et individuelt skøn og evt. gavnlig effekt af substitutionsbehandling.

Medikamentelt induceret hypofyseinsufficiens kan ses i relation til behandling med opioider (14) hvor særligt hypogonadisme er rapporteret hos mere end 20% mens en lille sub-gruppe på ca. 15% udvikler biokemisk udfald på binyre-aksen (15). Glukokortikoider er en hyppig årsag til udfald på binyreaksen og mens høj dosis i lang tid disponerer til udfald, er der ingen sikker nedre behandlingsvarighed eller dosis der med sikkerhed kan udelukke tertiær binyrebarkinsufficiens (16). Anabole steroider giver anledning til hypogonadisme hos størstedelen af brugere hos både mænd og kvinder (17).

Øvrige

Traumer: Solide danske data peger på at klinisk relevant hypofyseinsufficiens i forbindelse med hovedtraumer er uhyre sjældent og skal ikke undersøges rutinemæssigt, men kun ved klinisk relevant kontekst (18).

Empty sella: Empty sella er karakteriseret ved en subarachnoidal herniering ind i sella med afledt, delvis eller total affladning af hypofysen. Man skelner mellem primær empty sella (idiopatisk, associeret med kvindeligt køn, overvægt og hypertension), og sekundær empty sella (efter ex. pituitær apoplexi, hypofysitis, kirurgisk og medicinsk behandling af hypofysetumorer, samt idiopatisk intrakraniel hypertension). Udfald af GH-aksen er beskrevet hos mellem 12-60%, hyperprolaktinæmi hos 10-20%, hypogonadotrop hypogonadisme hos 7-9%, udfald af binyre- og thyroideaakse hos <7% mens udfald af ADH-aksen ved empty sella er sjældent (19). Empty sella eller partial empty sella er hyppige radiologiske fænomener og i de fleste tilfælde ikke associeret til hypofysesygdom. Er idiopatisk intrakraniel hypertension eller hypofyseinsufficiens udelukket kan man overveje at afslutte uden opfølgning.

Relative Energy Deficiency in Sport (RED-S), spiseforstyrrelse

Negativ energibalance (for sparsomt energiindtag ift. energiforbrug), som ved fx excessiv sportsudøvelse og samtidig for energifattig kost og/eller spiseforstyrrelse, kan i nogle tilfælde medføre en relativ hypofyseinsufficiens med relative udfald på væksthormonaksen, thyroideaaksen og gonadeaksen. Formentlig er forandringerne reversible, og behandlingen rettes mod selve årsagen fremfor hormonbehandling af de afficerede akser(20).

Symptomer og kliniske fund

Symptomer og kliniske fund ved hypofyseinsufficiens vil afhænge af hvilke hormoner og i hvilken grad de enkelte hormoner bortfalder, af hvor lang tid tilstanden har pågået, samt af den til grundlæggende årsag. Symptomer og kliniske manifestationer relaterede til de enkelte hormonmangler fremgår af Tabel 2.

Tabel 2. Symptomer og kliniske fund relaterede til akseudfald.

*ved GH mangel opstået i barnealderen. Ref: Fleseriu M et al.(18)

Symptomer relaterede til udløsende årsag

Hypofysetumorer

Hypofysetumorer vil, afhængig af den anatomiske lokalisation, kunne medføre symptomer relaterede til masseeffekt. Ved tryk på hypofysestilken ses grundet kompromitteret adgang af hypothalamiske hormoner initialt hyperprolaktinæmi (grundet nedsat dopamin sekretion), og siden udfald af de øvrige hypofysehormoner. Ved masse effekt ses ofte bortfald af hormoner i følgende rækkefølge: GH → FSH/LH → TSH → ACTH → Prolaktin, omend rækkefølgen ikke er obligatorisk. Ved suprasellær vækst med påvirkning af chiasma opticum ses varierende grader af synsfeltsudfald. Ved parasellær vækst med tumorudbredning til sinus cavernosus ses kranienerveparese af III, IV og VI. Ved infrasellær vækst ses yderst sjældent rhinoliquorrea.

Hypofysitis

Hovedpine og synspåvirkning er hyppigt forekomne. Ved de klassiske former for hypofysitis ses oftest ledsagende diabetes insipidus, mens dette sjældent ses ved hypofysitis forårsaget af immun check-point hæmmere.

Pituitær apoplexi

Pituitær apoplexi manifesterer sig med varierende grader af pludseligt indsættende hovedpine), kvalme, opkastninger, oftalmoplegi, hypofyseinsufficiens og ændret bevidsthedsniveau. Den kliniske præsentation varierer fra få symptomer, til akut kritisk billede med addisons krise (se NBV Binyrebarkinsufficiens), koma og pludselig død.

Udredning

Diagnostik generelt

Det er afgørende, at biokemisk udredning for hypofyseinsufficiens begrænses til en relevant klinisk kontekst. Testning (med undtagelse af binyreaksen) bør ikke udføres på personer, der er påvirket af akut sygdom, og diagnostik bør som hovedregel baseres på minimum to tests. Det må tilstræbes, at der anvendes assay-specifikke normalområder.

Ved følgende forhold anbefales biokemisk udredning for hypofyseinsufficiens (13), (21), (22), (23) :

1. MR-skanning med strukturelle forandringer svarende til hypofyselejet
2. Symptomer eller fund tydende på hypofyseinsufficiens
3. Uforklaret hyperprolaktinæmi
4. Opfølgning efter hypofyse-/hypotalamus (eller hypofyse-/hypotalamus nær) kirurgi
5. Opfølgning efter stråleterapi involverende hypofyselejet
6. Behandling for hypofyseinsufficiens i barnealderen
7. Medicinsk onkologisk behandling der kan påvirke hypofysefunktionen inkl. behandling med immun-checkpoint hæmmere

Supplerende undersøgelser:

Ved nyopdaget hypofyseinsufficiens skal der foretages MR skanning af hypofysen såfremt en sådanne ikke foreligger. Ved kontraindikation kan CT anvendes. Afhængig af skanningsfund og symptomer overvejes behov for supplerende neuroopthalmologisk undersøgelse.

Indledende biokemiske undersøgelser ved mistanke om hypofyseinsufficiens:

• Østradiol/testosteron, LH, FSH
• TSH, total T4 og fT4 estimat
• Prolaktin
• IGF-I
• Synacthen test (evt. basal morgen kortisol)
• Hgb, albumin, kreatinin, elektrolytter

Sekundær/Tertiær binyrebarkinsufficiens

Ved sekundær binyrebarkinsufficiens forstås sygdom i hypofysen, som fører til nedsat sekretion af kortikotropin og dermed binyrebarkinsufficiens. Skyldes det utilstrækkelig sekretion af kortikotropin fra hypofysen grundet tilstande i hypothalamus, taler man om tertiær binyrebarkinsufficiens. Test for sekundær eller tertiær binyrebarkinsufficiens foretages som ved primær binyrebarkinsufficiens (NBV binyrebarkinsufficiens) med synacthentest eller insulin tolerance test. Det er vigtigt at være opmærksom på, at man til trods for pituitær/hypothalamisk skade kan have en synacthentest med normalt respons i de første 4-6 uger efter debut af binyrebarkinsufficiens. Dette skyldes, at binyrebarkens zona fasciculata endnu ikke er atrofieret og derfor fortsat kan reagere normalt ved stimulation under en synacthentest. Ved sekundær/tertiær binyrebarkinsufficiens vil plasma kortikotropin være uforholdsmæssig lav i forhold til kortisolniveauet. Hyppigste medicinske årsager til sekundær/tertiær binyrebarkinsufficiens er behandling med binyrebarkhormon, opioider og checkpoint hæmmere.

Behandling af sekundær binyrebarkinsufficiens

Behandling og forholdsregler ved sekundær/tertiær binyrebarkinsufficiens er helt som ved primær binyrebarkinsufficiens, NBV binyrebarkinsufficiens. Dog substitueres der ikke med mineralokortikoid ved sekundær/tertiær binyrebarkinsufficiens da binyrebarkens zona glomerulosa ikke er påvirket. Forsigtighed: Ved samtidig insufficiens af flere hypofyseakser iværksættes substitution af hypofyse-binyreaksen som det første. Ved samtidig central thyroideainsufficiens anbefales sufficient hydrokortisonbehandling før T4-substitutionsbehandling påbegyndes, idet T4-substitution vil øge det metaboliske krav og øge kortisol clearance, med deraf følgende risiko for akut forværring af en ubehandlet binyrebarkinsufficiens.

Sekundær hypogonadisme (=hypogonadotrop hypogonadisme)

Diagnostik af hypogonadotrop hypogonadisme hos både mænd og kvinder baserer sig på samtidig måling af gonadotropiner (FSH og LH) og kønshormoner. Lave niveauer af kønshormoner uden kompensatorisk stigning i gonadotropinniveauerne taler for hypofysært/hypothalamisk betinget hypogonadisme. Et generelt referenceinterval for hhv. testosteron og østradiol samt FSH og LH kan ikke angives, da disse er afhængige af analysemetoderne og for kvinders vedkommende menstruationscyklus. Ved tegn på hypogonadotrop hypogonadisme skal serum prolaktin altid måles. Det anbefales at testosteron måles om morgenen fastende. Kvinder der anvender østrogenholdige lægemidler, f.eks. p-piller, skal pausere i minimum 6 uger – gerne 12 uger – før blodprøvetagning af hensyn til tolkning af resultater.  

Det er vigtigt at holde sig for øje at hypogonadotrop hypogonadisme kan hos både mænd og kvinder ses ved akut sygdom, undervægt og ortoreksi. Her er der tale om en funktionel hypogonadisme, hvor behandlingen skal rettes mod den udløsende årsag. Hos kvinder kan undervægt og ortoreksi være årsag til amenoré og betegnes hypothalamisk amenoré.

 Hos mænd er en vigtig og udfordrende differentialdiagnose til hypogonadotrop-hypogonadisme overvægt (funktionel testosteronmangel). Det biokemiske billede ved funktionel hypogonadisme og egentlig hypogonadotrop hypogonadisme kan være overordentligt svært at skelne fra hinanden. Samtidig, er det af største vigtighed at skelne mellem de to tilstande, idet behandlingen af funktionel hypogonadisme på baggrund af overvægt er vægttab og ikke hormonsubstitution. Hypogonadotrop-hypogonadisme hos en patient med svær overvægt (og andre årsager inkl. Hypofysesygdom er udelukket) skal betragtes som en funktionel hypogonadisme, og her skal ikke iværksættes hormonbehandling. I tvivlstilfælde kan udredningen suppleres med måling af Inhibin B, sædanalyse, stimulationstests. Se NBV om testosteronmangel Mandlig hypogonadisme.

Behandling mandlig hypogonadotrop hypogonadisme

Se NBV Mandlig hypogonadisme 

Kvindelig hypogonadotrop hypogonadisme

Regelmæssig menstruation indikerer normal gonadotropin sekretion fra hypofysen og udelukker dermed diagnosen hypogonadisme. Hos kvinder med uregelmæssig/udebleven menstruation og hos postmenopausale kvinder vil lavt serum østradiol og samtidigt lave niveauer af FSH og LH understøtte diagnosen hypogonadotrop hypogonadisme(22). Hos postmenopausale kvinder har manglende gonadotropin sekretion ingen behandlingsmæssige konsekvenser, men er en god biomarkør for hypofyseinsufficiens.

Før behandlingsstart må man overveje om DXA-scanning er indiceret. Dette må bero på kvindens alder, varighed og grad af hypogonadotrop hypogonadisme samt øvrige risikofaktorer, og især om resultatet vil få en behandlingsmæssig konsekvens.

Behandling kvindelig hypogonadotrop hypogonadisme

Østrogensubstitution

Østrogenbehandling indtil menopause (ca. 50 år) beskytter mod kardiovaskulær sygdom, mindsker frakturrisiko, reducerer menopausale symptomer samt forbedrer livskvalitet og seksualfunktion.

Østrogenbehandling til kvinder i 40-49 årsalderen giver ikke øget risiko for c. mammae.

Der skelnes mellem:

Behandling af kvinder med bevaret uterus

Østrogen/gestagen kombinationsbehandling anbefales for at undgå endometrie hyperplasi. Behandlingen virker ikke som prævention. Ved behov for sikker prævention kan det være en fordel at anvende gestagenspiral i substitutionsbehandlingen.

• Sekventielle kombinationspræparater hvor der evt. suppleres med yderligere østradiol
• Østrogenbehandling (tablet eller plaster – se nedenfor) kombineret med cyklisk gestagen (10-12 dage hver måned eller 12-14 dage hver anden måned) eller gestagenspiral
• NB! Yngre kvinder har behov for større doser end ældre. Registrerede lægemidler er designet til postmenopausale kvinder og derfor skal man være opmærksom på at dosisbehov er større og at indlægsedler ikke passer til de yngre kvinder.

Behandling af kvinder uden uterus

• Monoterapi med østrogen kan anvendes
• Naturligt østrogen (f.eks. østradiol 2-4 mg dagligt).
• Østradiol depotplastre

Kontraindikationer:

• Pt med østrogenfølsomme cancer-typer anbefales ikke østrogensubstitution, særligt anbefales systemisk hormonsubstitution ikke ved tidligere mamma cancer, men der kan gøres undtagelser, hvilket kræver en specialistvurdering.

Forsigtighed:

• Venøs tromboembolisk sygdom. Transdermalt østradiol påvirker ikke tromboserisiko.

Påvirkning af anden substitutionsbehandling

• Peroral østrogen-behandling øger niveauet af cortisolbindende globulin og dermed den totale kortisol koncentration. Dette må haves in mente ved vurdering af hypothalamus-hypofyse-binyre funktionen hos kvinder i østrogenbehandling.
• Østrogen-behandling øger leverens produktion af thyroideabindende globulin. Derfor vil hypothyroide patienter der starter østrogenbehandling ofte have behov for en lidt højere dosis T4.
• Peroral østrogen-behandling giver lavere IGF-1-niveauer, hvilket hos pt i substitutionsbehandling med væksthormon, medfører behov for højere dosis væksthormon. Dette er ikke tilfældet ved brug af transdermalt østrogen.

Opfølgning

• Klinisk kontrol
• Såfremt der er foretaget DXA-skanning før opstart af hormonsubstitution, kan man efter 2 års behandling foretage kontrol DXA-scanning, hvis baseline T-score ≤ -1.0.

Fertilitet

• Fysiologisk hormonsubstitution hæmmer ikke ovariefunktionen. Fertilitet hos kvinder med hypogonadotrop hypogonadisme, herunder hypofyseinsufficiens uanset ætiologi, kan sædvanligvis opnås med gonadotropinbehandling, som typisk varetages på specialistniveau.

Sekundær thyroideainsufficiens (=central hypothyreose)

Diagnosen sekundær hypothyreose baseres på en kombination af lavt til lavt-normalt frit T4 estimat og uforholdsmæssigt lavt serum TSH. Isoleret fund af lavt frit eller total T3 koncentrationer er ikke indikativ for sekundær hypothyreose, men snarere non–thyroidal sygdom. Som tommelfingerregel kan anvendes et bekræftet fald i frit T4 estimat på 20% som indikation for udvikling af sekundær hypothyreose hos patienter med hypothalamus-hypofysepatologi eller efter hypofyseoperation (24).

Ved central hypothyreose er serum-TSH ofte inden for normalområdet og kan endda være let forhøjet, men fejlglykosylering af TSH molekylet, resulterer i bioinaktive, men målbare (immunoreaktive) TSH-molekyler (25).

Vigtige differentialdiagnose er lavt T3 syndrom (non-thyroidal illness) ved akut eller kronisk sygdom, LT4 seponerings syndrom og normalisering af stofskiftet efter længerevarende thyrotoksikose eller forbrug af medikamenter som hæmmer TSH sekretionen (glucocorticoider, dopamin, kokain, anti-psykotiske medikamenter og RXR ligander), hvor det biokemiske billede kan ligne fundene ved central hypothyreose.

Behandling af sekundær thyroideainsufficiens

Ved mistanke om diagnosen ud fra kliniske symptomer og biokemi i den rette sammenhæng eller genetisk påvist årsag til sekundær hypothyreose, startes behandling med levothyroxine (LT4) i tabletform.  Ved påvist eller mistænkt binyrebarkhormonmangel anbefales hydrokortisonbehandling først institueret.

Startdosis kan således typisk være 50, 100 eller 150 µg dgl. Hos patienter med mistanke om iskæmisk hjertesygdom bør startdosis være lavere. Dosis optitreres efter symptomer og måling af frit T4 estimat ca. hver 6-8. uge (halveringstiden af T4 er 7 dage) til der opnås frit T4 estimat i øvre del af referenceintervallet (26). Anvendeligheden af TSH-måling i behandlingen af central hypothyreose er begrænset, men manglende TSH-suppression kan tyde på nedsat komplians. Se hypothyroidisme NBV for forholdsregler for indtag af LT4 tilskud Link Hypothyroidisme.

Monitorering

• Efter indstilling af dosis, anbefales ca. årlig kontrol eller efter compliance og behov.
• Det er vigtigt at orientere både patienten og egen læge om, at dosis kun må ændres af ansvarlige neuroendokrinologisk afdeling.

Særlige forhold inkl. påvirkning af anden substitutionsbehandling

Øgning af T4 dosis bør overvejes ved samtidig tilstedeværelse eller ændringer af andre hormoninsufficiencer:

• Ved introduktion eller optitrering af væksthormonsubstitutionsbehandling
• Ved introduktion af østrogen substitutionsbehandling eller antikonception
• Kontrolleret ovariel stimulation
• Graviditet
• Start af anden medikamentel behandling, som kan øge T4 absorptionen eller metabolismen

T4 dosis nedtitreres

• Ved ophør af ovennævnte tilstande

Væksthormon mangel

Ved klinisk mistanke om væksthormon (GH) mangel i en relevant klinisk kontekst (typisk hypofyse patologi), og behandlingsintention udføres i Danmark følgende stimulationstests: Insulin tolerance testen (ITT), GHRH+Arginin eller Pyridostigmin+GHRH, og macimorelintest (en ghrelin analog). GHRH er i øjeblikket ikke tilgængeligt på verdensmarkedet. Valg af test afhænger af patients komorbiditeter og de lokale forhold på den højt specialiserede afdeling, der udfører testen.

Nedsat IGF-I (køns- og alderskorrigeret mean) kan underbygge mistanken om GH-mangel, men et normal IGF-I niveau udelukker ikke diagnosen.

GH stimulationstest kan evt. udelades ved dokumenteret hypofysehormon mangel af ≥ 3 andre hypofyseakser (og samtidig lav/lav-normal IGF-I).

Unge voksne der har modtaget GH substitutionsbehandling i barnealderen bør som udgangspunkt re-testes som voksne, særligt i tilfælde af idiopatisk og/eller isoleret GH-mangel. Kan dog undlades ved udløsende årsag i form af strukturel læsion/irreversibel skade af hypothalamus/hypofyseområdet eller kendt genetik udløsende årsag.

Generelle forhold ved GH stimulationsundersøgelserne:

• Før udredning af GH-mangel bør øvrige hypofyseakser være sufficient substituerede.
• GH substitutionsbehandling pauseres minimum 2 uger før stimulationstesten.
• Patienten kan som udgangspunkt tage vanlig medicin, herunder hydrokortison såfremt hypothalamus-hypofyse-binyrebarkfunktionen ikke ønskes undersøgt

Behandling

Behandling af væksthormon mangel

Substitution med væksthormon har veldokumenterede positive effekter på blandt andet kropssammensætning og fysisk formåen hos voksne patienter med manifest hypofysesygdom, men det er helt afgørende at diagnostik og behandling kun overvejes i en passende klinisk kontekst (se afsnit om diagnostik).

Der er ingen formel øvre aldersgrænse, men diagnostik og behandling af patienter> 70 år tilrådes individualiseret, eftersom dokumentationen for positiv effekt hos denne gruppe er beskeden og dosisbehovet meget lavt (risiko for overbehandling).

Behandling

Sædvanligvis startes med lav dosering som kan øges efter 3-6 måneder til den forventede vedligeholdelsesdosis. Dosisbehovet er større hos kvinder end mænd og falder med alderen. Anbefalet startdosis 0.2-0.3 mg/dag (mænd) og 0.2-0.4 mg/dag (kvinder) givet som subkutane selvinjektioner ved sovetid.

Monitorering

Behandlingen monitoreres primært efter serum IGF-I niveauet, som bør holdes inden for øvre aldersjusteret normalområde. Ved bivirkninger i form af væskeretention eller ledsmerter kan døgndosis reduceres med 0.05 – 0.1 mg. Væksthormon er insulinantagonistisk, hvorfor monitorering af HbA1c anbefales.

Kontraindikationer

Aktiv malign sygdom er en kontraindikation for væksthormonbehandling. Hos patienter med hypofyseinsufficiens på baggrund af en underliggende malign sygdom, typisk børn og unge voksne med germinom eller medulloblastom, eller børn som modtager kraniel bestråling (f.eks. leukæmi), anbefales væksthormonbehandling først overvejet når grundsygdommen har været i remission i 6-12 måneder. Indikationen for væksthormonbehandling af disse patienter tilrådes at ske i samråd med onkologer, ligesom det kan anbefales at konferere med onkologer, hvis man er usikker på om patienten bør kategoriseres som havende ’aktiv’ malign sygdom.

Påvirkning af anden substitutionsbehandling:

• Væksthormonbehandling vil kunne demaskere såvel en subklinisk sekundær binyrebarkinsufficiens som en sekundær thyroideainsufficiens, idet væksthormon øger den perifere dejodering af T4 til T3, hvorved koncentrationen af T4 falder.
• Oral østrogenbehandling medfører behov for højere dosis af væksthormon. Dette er ikke tilfældet ved brug af transdermalt østrogen.

Arginin Vasopressin-mangel, AVP-D (= central diabetes insipidus, ADH-mangel)

Er karakteriseret ved polyuri og polydipsi.

Polyuri defineres ved døgndiurese> 50 ml/kg/døgn og udelukkelse af bl.a. dysreguleret diabetes mellitus, hyperkalcæmi og hypokaliæmi(27).

Polydipsi defineres som væskeindtag> 3 L pr døgn.

U-osmolalitet> 600 mOsm på en morgen spot-urin taler imod diagnosen diabetes insipidus (DI).

Diabetes insipidus kan have forskellige årsager(28)

1) Arginin Vasopressin-mangel (AVP-D): nedsat produktion og sekretion af ADH.

2) Arginin Vasopressin-resistens (AVP-R, tidligere kaldt nefrogen diabetes insipidus): nedsat følsomhed for ADH.

3) Gestationel diabetes insipidus: placental enzymatisk nedbrydning af ADH.

 Den hyppigste differential diagnose til diabetes insipidus er primær polydipsi (pp) (øget væskeindtag).

Ved oplagte symptomer i en relevant klinisk kontekst af eksempelvis tilstedeværelse af en tumor i hypofysestilken (kraniofaryngeom) eller nylig hypofysekirurgi, er der som regel ikke behov for yderligere undersøgelser og behandlingsforsøg kan foretages.

Efter hypofysekirurgi kan der ses forbigående diabetes insipidus evt. efterfulgt af forbigående hyponatriæmi grundet SIADH på ca. 7. postoperative dag (link til ny NBV om opfølgning efter hypofysekirurgi).

Copeptin er en biomarkør for ADH. Ustimuleret copeptin ≥ 21,4 pmol/l ses ved AVP-R (27), (28).

Ved bekræftet polyuri og polydipsi samt udelukkelse af sekundære årsager (29):

• P-natrium <135 tyder på primær polydipsi
• P-natrium> 147 tyder på AVP-D eller AVP-R

Udredning af DI er vanskelig, da de tilgængelige test enten er besværlige eller upræcise. Testning må derfor tolkes med forsigtighed og reserveres til tilfælde, hvor diagnosen ikke kan tilnærmes ud fra ovenstående.

• Gråzoneområde ved arginin-stimuleret copeptin 3,0-5,2 pmol/L, hvor tolkning og diagnose må bero på en samtidig klinisk vurdering, alternativ udførelse af anden supplerende test.

Binyrebarkinsufficiens kan maskere en partiel diabetes insipidus, som således kan demaskeres efter påbegyndt substitution med hydrokortison.

Behandling af Arginin Vasopressin-mangel (AVP-D)

Arginin Vasopressin-mangel behandles med desmopressin, som oftest smeltetablet.

Startdosis desmopressin ofte 60 mikrogram til natten. Ved fortsatte polyuri symptomer i løbet af dagen, kan morgen dosis tillægges.

Primær polydipsi behandles med væskerestriktion.

Ved Arginin Vasopressin-resistens fokuseres behandlingen på korrektion af underliggende årsag. Desuden kan desmopressin (høj dosering), saltfattig diæt, thiazid og NSAID benyttes. Ved lithium-induceret DI foretrækkes amilorid (28).

Dosisjustering:

• Dosisjustering til der forekommer passende urinvolumen og normale elektrolytter.

Forsigtighed:

• Overdosering medfører vægtøgning, hypertension, hyponatriæmi og ødemtendens.
• Underdosering fører til vægttab, dehydrering, hypernatriæmi og øget tromboembolisk risiko.

Opfølgning:

Der kan initialt være behov for tæt kontrol for at sikre korrekt dosering. Når vedligeholdelsesdosis er fundet, er årlige kontroller tilstrækkeligt.

Ved samtidig hypothalamisk skade og læderet tørstcenter (adipsogen diabetes insipidus) er der stor risiko for over- og underbehandling. Der foreslås fast desmopressin-dosis og fast væskeindtag samt hyppigere kontrol.

Særlige forhold ved graviditet og hypofyseinsufficiens

Klassificeres som risikograviditet

• HPA-akse: Kvinderne bør følges tæt mhp kliniske tegn på over- eller underbehandling (atypisk vægtøgning, træthed, hyperglykæmi, hypo- eller hypertension). Der anbefales generelt uændret dosis hydrokortison gennem graviditeten, evt. dosisøgning i 3. trimester (20-40%). Ved vaginal fødsel anbefales øget hydrokortisondosis under fødselsforløbet. Ved sectio anbefales steroidparaply. Grundet øget CBG vil vanlige normalområder for plasma total kortisol ikke kunne benyttes.
• Thyroideaakse: Dosis af T4 øges med 20-50% under graviditeten, med dosisjustering i hht biokemisk kontrol af T4 hver 4.-6. uge. T4 dosis bør justeres efter trimesterspecifikke normalområder. Mange fT4 assays fungerer ikke optimalt under graviditet hvorfor disse bør benyttes med forsigtighed.
• ADH-akse: Desmopressin bør fortsættes under graviditeten og kontrolleres på vanlig vis. Der kan være brug for mindre dosisøgning da placenta nedbryder ADH. Af samme grund kan graviditet demaskere en let DI.
• Væksthormon: Placenta overtager produktionen af væksthormon under graviditeten, og væksthormon substitution pauseres fra starten af 2. trimester.
• Postpartum kan patienten genoptage medicin i vanlig dosering før graviditet

Tilskud til behandling

Den behandlende afdeling udleverer medicinen vederlagsfrit til patienten. Sker typisk via sygehusapotek.

Prognose

Prognosen ved hypofyseinsufficiens afhænger i væsentlig grad af den tilgrundliggende årsag (f.eks. cancer, kraniofaryngeom, hypofyseadenom, autoimmun sygdom, strålebehandling), samt hvilke og i hvilken grad de enkelte hypofyseakser er påvirkede.

Hypofyseinsufficiens er ifølge en række ældre studier forbundet med en fordoblet dødelighed, hvorimod nyere studier antyder en mortalitet tæt på baggrundsbefolkningen (32) (33) (34).

Sufficient og omhyggelig substitution, hvor man samtidig tilstræber at undgå overdosering samt opsporing og behandling af kardiovaskulære risikofaktorer er vigtigt for hypofysepatientens prognose.

Opfølgning

Opfølgning af patienter med hypofyseinsufficiens vil afhænge af hvilken akse der er udfald af, samt hensyntagen til interaktion mellem de forskellige akser. Opfølgning vil have fokus på effekt, bivirkninger, symptomer på under- eller overbehandling, dosisjustering samt potentielt nyt udfald af andre akser evt. opstået i relation til behandling.

En årskontrol vil typisk omfatte:

• Frit T4, TSH
• Testosteron, Hb, Htc, evt. PSA (mænd)
• Østradiol, LH/FSH (kvinder)
• Basal kortisol, evt. synacthentest test
• Væsketal, kreatinin
• IGF-1
• Lipider
• Vægt
• DXA mhp BMD samt kropssammensætning

Tidsintervaller:

• Umiddelbart efter kirurgi eller pituitær apopleksi: Substitutionsbehandling med hydrokortison iværksættes på baggrund af klinik og spot kortisol (Link til NBV om binyrebarkinsufficiens). Hypofysestatus og synacthentest ca. 6-12 uger efter. Når postoperativ MR foreligger, og evt. insufficiente akser er substituerede, testes for væksthormon mangel, hvis det er klinisk indiceret.
• Ved stabil hypofysesygdom: Opfølgning oftest hver 12. måned, afhængig af insufficiens, ko-morbiditet og patienten per se.
• Efter strålebehandling mod hypothalamus-hypofyseområdet: Hypofysestatus årligt. Man kan overveje at undlade synacthentest, ved tidligere normale test og fravær af insufficiens symptomer, og evt. kontrollere spot-kortisol.
• Hypofysitis, metastase og andre: Afhængig af klinik.
• Tilfældigt fund af empty sella: De fleste patienter kan afsluttes efter påvisning af normal hypofysefunktion.

Referencer

1. Regal M, Páramo C, Sierra SM, & Garcia-Mayor RV. Prevalence and incidence of hypopituitarism in an adult Caucasian population in northwestern Spain. Clinical Endocrinology 2001 55 735–740. (doi:10.1046/j.1365-2265.2001.01406.x)
2. Stochholm K, Gravholt CH, Laursen T, Jørgensen JO, Laurberg P, Andersen M, Kristensen LØ, Feldt-Rasmussen U, Christiansen JS, Frydenberg M, & Green A. Incidence of GH deficiency – a nationwide study. European Journal of Endocrinology 2006 155 61–71. (doi:10.1530/eje.1.02191)
3. Olsson DS, Nilsson AG, Bryngelsson IL, Trimpou P, Johannsson G, & Andersson E. Excess Mortality in Women and Young Adults With Nonfunctioning Pituitary Adenoma: A Swedish Nationwide Study. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2015 100 2651–2658. (doi:10.1210/jc.2015-1475)
4. Beckers A. Higher prevalence of clinically relevant pituitary adenomas confirmed. Clinical Endocrinology2010 72 290–291. (doi:10.1111/j.1365-2265.2009.03726.x)
5. Mehta A & Dattani MT. Developmental disorders of the hypothalamus and pituitary gland associated with congenital hypopituitarism. Best Practice & Research. Clinical Endocrinology & Metabolism 2008 22 191–206. (doi:10.1016/j.beem.2007.07.007)
6. Tanriverdi F, Dokmetas HS, Kebapcı N, Kilicli F, Atmaca H, Yarman S, Ertorer ME, Erturk E, Bayram F, Tugrul A, Culha C, Cakir M, Mert M, Aydin H, Taskale M, Ersoz N, Canturk Z, Anaforoglu I, Ozkaya M, Oruk G, Hekimsoy Z, Kelestimur F, & Erbas T. Etiology of hypopituitarism in tertiary care institutions in Turkish population: analysis of 773 patients from Pituitary Study Group database. Endocrine 2014 47 198–205. (doi:10.1007/s12020-013-0127-4)
7. Cheung CC, Ezzat S, Smyth HS, & Asa SL. The spectrum and significance of primary hypophysitis. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2001 86 1048–1053. (doi:10.1210/jcem.86.3.7265)
8. De Velasco G, Je Y, Bossé D, Awad MM, Ott PA, Moreira RB, Schutz F, Bellmunt J, Sonpavde GP, Hodi FS, & Choueiri TK. Comprehensive Meta-analysis of Key Immune-Related Adverse Events from CTLA-4 and PD-1/PD-L1 Inhibitors in Cancer Patients. Cancer Immunology Research 2017 5 312–318. (doi:10.1158/2326-6066.CIR-16-0237)
9. Charbonnel B, Chupin M, Le Grand A, & Guillon J. Pituitary function in idiopathic haemochromatosis: hormonal study in 36 male patients. Acta Endocrinologica 1981 98 178–183. (doi:10.1530/acta.0.0980178)
10. Baird SM, Pratap U, McLean C, Law CP, & Maartens N. Rare presentation of Wegener’s granulomatosis in the pituitary gland: Case report and literature review. International Journal of Surgery Case Reports 2017 33 24–26. (doi:10.1016/j.ijscr.2017.02.014)
11. Al-Kofahi K, Korsten P, Ascoli C, Virupannavar S, Mirsaeidi M, Chang I, Qaqish N, Saketkoo LA, Baughman RP, & Sweiss NJ. Management of extrapulmonary sarcoidosis: challenges and solutions. Therapeutics and Clinical Risk Management 2016 12 1623–1634. (doi:10.2147/TCRM.S74476)
12. Pedersen MB, Dukanovic S, Springborg JB, Andreassen M, & Krogh J. Endocrine Function after Transsphenoidal Surgery in Patients with Non-Functioning Pituitary Adenomas: A Systematic Review and Meta-Analysis. Neuroendocrinology 2022 112 823–834. (doi:10.1159/000522090)
13. Chemaitilly W, Li Z, Huang S, Ness KK, Clark KL, Green DM, Barnes N, Armstrong GT, Krasin MJ, Srivastava DK, Pui CH, Merchant TE, Kun LE, Gajjar A, Hudson MM, Robison LL, & Sklar CA. Anterior hypopituitarism in adult survivors of childhood cancers treated with cranial radiotherapy: a report from the St Jude Lifetime Cohort study. Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology 2015 33 492–500. (doi:10.1200/JCO.2014.56.7933)
14. Brennan MJ. The effect of opioid therapy on endocrine function. The American Journal of Medicine 2013 126 S12-18. (doi:10.1016/j.amjmed.2012.12.001)
15. Gadelha MR, Karavitaki N, Fudin J, Bettinger JJ, Raff H, & Ben-Shlomo A. Opioids and pituitary function: expert opinion. Pituitary 2022 25 52–63. (doi:10.1007/s11102-021-01202-y)
16. Broersen LHA, Pereira AM, Jørgensen JOL, & Dekkers OM. Adrenal Insufficiency in Corticosteroids Use: Systematic Review and Meta-Analysis. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2015 100 2171–2180. (doi:10.1210/jc.2015-1218)
17. Christou MA, Christou PA, Markozannes G, Tsatsoulis A, Mastorakos G, & Tigas S. Effects of Anabolic Androgenic Steroids on the Reproductive System of Athletes and Recreational Users: A Systematic Review and Meta-Analysis. Sports Medicine (Auckland, N.Z.) 2017 47 1869–1883. (doi:10.1007/s40279-017-0709-z)
18. Klose M & Feldt-Rasmussen U. Chronic endocrine consequences of traumatic brain injury – what is the evidence? Nature Reviews. Endocrinology 2018 14 57–62. (doi:10.1038/nrendo.2017.103)
19. Lundholm MD & Yogi-Morren D. A Comprehensive Review of Empty Sella and Empty Sella Syndrome. Endocrine Practice: Official Journal of the American College of Endocrinology and the American Association of Clinical Endocrinologists 2024 30 497–502. (doi:10.1016/j.eprac.2024.03.004)
20. Hackney AC. Hypogonadism in Exercising Males: Dysfunction or Adaptive-Regulatory Adjustment? Frontiers in Endocrinology 2020 11 . (doi:10.3389/fendo.2020.00011)
21. Fleseriu M, Hashim IA, Karavitaki N, Melmed S, Murad MH, Salvatori R, & Samuels MH. Hormonal Replacement in Hypopituitarism in Adults: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2016 101 3888–3921. (doi:10.1210/jc.2016-2118)
22. Cheer K & Trainer PJ. Evaluation of pituitary function. Handbook of Clinical Neurology 2014 124 141–149. (doi:10.1016/B978-0-444-59602-4.00010-1)
23. Guitelman M, Garcia Basavilbaso N, Vitale M, Chervin A, Katz D, Miragaya K, Herrera J, Cornalo D, Servidio M, Boero L, Manavela M, Danilowicz K, Alfieri A, Stalldecker G, Glerean M, Fainstein Day P, Ballarino C, Mallea Gil MS, & Rogozinski A. Primary empty sella (PES): a review of 175 cases. Pituitary 2013 16 270–274. (doi:10.1007/s11102-012-0416-6)
24. Persani L, Cangiano B, & Bonomi M. The diagnosis and management of central hypothyroidism in 2018. Endocrine Connections 2019 8 R44–R54. (doi:10.1530/EC-18-0515)
25. Persani L, Ferretti E, Borgato S, Faglia G, & Beck-Peccoz P. Circulating thyrotropin bioactivity in sporadic central hypothyroidism. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2000 85 3631–3635. (doi:10.1210/jcem.85.10.6895)
26. Slawik M, Klawitter B, Meiser E, Schories M, Zwermann O, Borm K, Peper M, Lubrich B, Hug MJ, Nauck M, Olschewski M, Beuschlein F, & Reincke M. Thyroid hormone replacement for central hypothyroidism: a randomized controlled trial comparing two doses of thyroxine (T4) with a combination of T4 and triiodothyronine. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2007 92 4115–4122. (doi:10.1210/jc.2007-0297)
27. Stankovic J, Rittig S, Jørgensen JOL, & Søndergaard E. [Copeptin is a new diagnostic biomarker for diabetes insipidus]. Ugeskrift for Laeger 2020 182 V09200670.
28. Refardt J, Winzeler B, & Christ-Crain M. Diabetes Insipidus: An Update. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America 2020 49 517–531. (doi:10.1016/j.ecl.2020.05.012)
29. Christ-Crain M, Winzeler B, & Refardt J. Diagnosis and management of diabetes insipidus for the internist: an update. Journal of Internal Medicine 2021 290 73–87. (doi:10.1111/joim.13261)
30. Tomkins M, Lawless S, Martin-Grace J, Sherlock M, & Thompson CJ. Diagnosis and Management of Central Diabetes Insipidus in Adults. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2022 107 2701–2715. (doi:10.1210/clinem/dgac381)
31. Refardt J, Atila C, Chifu I, Ferrante E, Erlic Z, Drummond JB, Indirli R, Drexhage RC, Sailer CO, Widmer A, Felder S, Powlson AS, Hutter N, Vogt DR, Gurnell M, Soares BS, Hofland J, Beuschlein F, Fassnacht M, Winzeler B, & Christ-Crain M. Arginine or Hypertonic Saline-Stimulated Copeptin to Diagnose AVP Deficiency. The New England Journal of Medicine 2023 389 1877–1887. (doi:10.1056/NEJMoa2306263)
32. Pappachan JM, Raskauskiene D, Kutty VR, & Clayton RN. Excess Mortality Associated With Hypopituitarism in Adults: A Meta-Analysis of Observational Studies. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism2015 100 1405–1411. (doi:10.1210/jc.2014-3787)
33. Olsson DS, Trimpou P, Hallén T, Bryngelsson IL, Andersson E, Skoglund T, Bengtsson BÅ, Johannsson G, & Nilsson AG. Life expectancy in patients with pituitary adenoma receiving growth hormone replacement. European Journal of Endocrinology 2017 176 67–75. (doi:10.1530/EJE-16-0450)
34. Bunderen CC van & Olsson DS. Meta-analysis of mortality in adults with growth hormone deficiency: Does growth hormone replacement therapy really improve mortality rates? Best Practice & Research. Clinical Endocrinology & Metabolism 2023 37 101835. (doi:10.1016/j.beem.2023.101835)

Tovholder

Marie Louise Johansen
Første version: Oktober 2017
Seneste revision: Oktober 2024
Næste revision: Oktober 2027

Øvrige Forfattere

Jesper Krogh

Jens-Otto Lunde Jørgensen

Jakob Dal

Christina Roerholt

Lars Folkestad

Loa Nordkap

Line Velling Magnussen

Mai Christiansen Arlien-Søborg

Morten Kallehauge

Pernille Ravn, Professor i Gynækologi og obstetrik, OUH, har bidraget til afsnittet kvindelig hypogonadotrop hypogonadisme

Interessekonflikter

Link