Cushings syndrom

Forkortelser anvendt i denne NBV

ACC adrenokortikalt karcinom; ACTH adrenokortikotropt hormon; BNVK binyrevenekaterisation; CBG corticosteroid-bindende globulin; CRH corticotropin releasing hormone; CS Cushings syndrom; CT computer tomografi; DST Dexamethason suppressionstest; FDG flour deoxy glukose; HDDST højdosis Dexamethason suppressionstest; HU Hounsfield Unit; LDDST lavdosis Dexamethason suppressionstest; MR magnetisk resonans; ONDST overnight Dexamethason suppressionstest; PET positron emissions tomografi; UFC døgnurin for frit kortisol.

Hvad omfatter denne NBV

Udredning, behandling og opfølgning af endogent udløst Cushings syndrom (CS).

Hvad omfatter denne NBV ikke

Denne NBV omfatter ikke iatrogent udløst CS eller autonom kortisolsekretion (subklinisk Cushing). Corticotropin releasing hormone (CRH) er i verdensomspændende restordre, så test omfattende dette kan aktuelt ikke udføres, og de er flyttet til appendix.

Diagnosekoder (ICD)

DE 249 CS UNS
DE 240 Hypofysært betinget Cushings sygdom
DE243 Ektopisk adrenokortikotropt hormon (ACTH) syndrom
DE 248 Anden form for CS

Evidensniveau

Hvis intet andet er anført, er der tale om sparsom evidens.

Definition

Klinisk tilstand fremkaldt af kronisk endogen hyperkortisolisme.

Forekomst

Den årlige incidens for Cushings syndrom (CS) (ikke maligne tilfælde) er jvf. et dansk nationalt registerstudie stigende i 2010-2017 til 3,4 cases pr. million indbyggere pr. år.  Incidensen af binyre-CS (ACTH uafhængigt CS) er stigende og overgår nu den for hypofysært CS (Mb Cushing /Cushings sygdom) (Ebbehøj et al, 2022).

Ætiologi

Tabel 1:

Ektopiske ACTH-producerende tumorer er bl.a. lokaliseret til thyroidea (medullær thyroideacancer), parathyroidea, lunge, thymus, gastrointestinalkanalen og binyremarv.

Symptomer

• Nedsat muskelstyrke og evt. led- og muskelsmerter
• Vægtøgning, især med trunkal fedme
• Utilpashed
• Depression, mani eller psykoser
• Kognitive problemer
• Nedsat libido
• Oligomenoré/amenoré
• Insomni

(Se (Nieman et al, 2008) for yderligere)

Kliniske fund

• Pletorisk udseende med moon face, acne og hirsutisme
• Overvægt med abdominal fedme, buffalo hump, tynde ekstremiteter og proksimal myopati
• Tynd og skrøbelig hud (blåviolette striae, ekkymoser/hæmatomer)
• Øget forekomst af type 2 diabetes, hypertension, osteoporose, tromboemboliske episoder og infektioner
• Hypokaliæmi
• Ektopisk CS udviser typisk et mere udtalt og hurtigt indsættende symptombillede

(se (Nieman et al, 2008; Gadelha et al, 2023) for yderligere)

Hvem skal udredes på mistanke om CS?

• Patient med symptomer eller kliniske tegn forenelige med CS og hos personer med flere af de kendte følgesygdomme med en atypisk klinisk præsentation (fx debut i ung alder)
• Binyreincidentalom (link NBV Binyreincidentalomer) og tegn på CS
• Mistanke om androgenproducerende tumor i binyrerne

(se (Nieman et al, 2008; Gadelha et al, 2023) for yderligere)

Udredning

Måling af kortisol

Kortisol kan måles i plasma (p), urin og spyt. Spyt-kortisol anvendes ikke rutinemæssigt i diagnostikken af CS i Danmark pga præ-analytiske udfordringer.

Etablering af diagnosen

Screeningstests og lokalisation.

Der anbefales nedenstående tests, som kan vælges under hensyntagen til lokale forhold samt forhold hos patienten:

1. A) Døgnurin for frit kortisol (Urine free cortisol (UFC))

Der udføres 2-3 konsekutive døgnurinopsamlinger. Forhøjet UFC i mindst én opsamling støtter mistanken om CS. Analysen er upåvirket af øget koncentration af corticosteroid-bindende globulin (CBG). Nedsat nyrefunktion (eGFR <30 ml/min/1,73m²) kan give falsk nedsatte værdier og polyuri (>3 l/døgn) falsk forhøjede.

1. B) Dexamethason suppressionstests (DST)

Enten som:

Overnight Dexamethason suppressionstest (ONDST), hvor 1 mg Dexamethason indtages kl. 23.00. P-kortisol tages næste morgen (kl. 08-09.00). Normal-værdi dag 2 <50 nmol/l.

Eller som:

48 timers 2 mg Dexamethason/dag test (lavdosis Dexamethason suppressionstest (LDDST)), hvor 0,5 mg Dexamethason indtages hver 6. time i 2 døgn med måling af p-kortisol 6 timer efter sidste dosis. Normalværdi <50 nmol/l. Undertiden måles også UFC i andet døgn.

Det er uafklaret, om der er forskel på ONDST og LDDST mhp. diagnostik af CS. Undertiden beskrives LDDST som havende højere specificitet og bruges således som bekræftende test.

Samtidig indtag af lægemidler, der påvirker CBG eller metaboliseringen af Dexamethason skal undgås (Nieman et al, 2008).

1. C) Midnats p-kortisol

Testen kræver indlæggelse i 2 døgn for at reducere stress og anbefales kun udført på endokrinologiske afdelinger med erfaring deri. Der anlægges perifert venekateter (hvor på blodprøver tages) i dagtiden, Kl. 24.00 tages p-kortisol på den sovende patient (5-10 min opvågning før test accepteres). Normal-værdi < 50 nmol/ og gråzoneværdier 50-138 nmol/l ( Newell-Price et al, 1995; John et al, 2010). Hos en vågen patient (>5-10 min) synes p-kortisol <207 nmol/l at udelukke CS (Papanicolaou et al, 1998). Ved lægemidler, der påvirker CBG, kan testen ikke anvendes (Nieman et al, 2008).

TOLKNING

Diagnosen stilles som udgangspunkt ved to abnorme testresultater udført ved forskellige metoder. Hos patienter med lav prætest sandsynlighed for CS (f.eks. osteoporose hos en 30-årig uden andre stigmata) kan diagnosen dog udelukkes ved én normal test.

CS med enten normal UFC eller normal DST er meget sjældent (men beskrevet) og tilrådes at give anledning til genovervejelse af diagnosen og yderligere testning.

Cyklisk svingende patologiske kortisolværdier (cyklisk CS) er sjældent og her må gentagne UFC-målinger udføres hos patienten i symptomatiske perioder.

Ved kun marginalt forhøjede værdier i plasma og urin (typisk UFC ≤ x 3 forhøjet) må fysiologisk hyperkortisolisme/non-neoplastisk hyperkortisolisme/ Pseudo-Cushing udelukkes. Pseudo-Cushing kan ses ved bl.a. fedme, psykiatriske sygdomme, alkoholmisbrug, dårligt reguleret diabetes samt psykisk og fysisk stress.

Det kan til tider være svært at skelne mellem Pseudo-Cushing og ACTH-afhængigt (specielt hypofysært) CS, og der findes ingen sikker test til dette., I tvivlstilfælde anbefales gentagen testning efter en potentiel udløsende faktor er søgt elimineret. I sidste ende kan watchful waiting være indiceret, idet CS i de fleste tilfælde vil progrediere klinisk og paraklinisk.

Figur 1. Diagnostisk algoritme ved klinisk mistanke om CS.

Lokalisations- og billeddiagnostik

Når diagnosen er sandsynlig fortsættes med lokalisationsdiagnostik, som undertiden er vanskelig at tolke.

Bestemmelse af p-ACTH

Blodprøven tages kl. 08-09.00.

Ved ACTH-uafhængigt CS ses p-ACTH under assayets nederste normalgrænse, og der kan fortsættes til billeddiagnostik af binyrerne. Ved ACTH-afhængigt CS findes ikke nedsat p-ACTH. Ved ACTH lavt i normalområde gentages ACTH måling (hvor den laveste værdi anvendes) ( Klose et al, 2002).

ACTH-uafhængig CS

Der udføres computer tomografi (CT)-scanning af binyrer. Ved unilateral homogen tumor med Hounsfield Unit (HU) ved tomscanning ≤10 henvises til adrenalektomi (se behandling). Ved unilateral tumor med malignitetssuspekte radiologiske karakteristika udføres CT-scanning af thorax og abdomen (eller flour deoxy glukose (FDG) positron emissions tomografi (PET)/CT-scanning) for at udelukke metastaser fra et evt. adrenokortikalt karcinom (ACC) før behandling. Ved bilaterale tumores laves evt. binyrevenekaterisation (BNVK) med måling af kortisol mhp på evt. unilateral kortisoloverproduktion (Ueland et at, 2018; Young et al, 2008) eller cholesterolskintigrafi.

ACTH-afhængig CS

Differentieringen mellem hypofysært CS og ektopisk CS kan være vanskelig. Sandsynligheden for hypofysært CS hos patienter med ACTH-afhængigt CS er ca. 85% (se tabel 1). P-ACTH og p-kortisol er sædvanligvis højere, fænotypen mere udtalt og progression hurtigere ved ektopisk CS end ved hypofysært CS.

Højdosis DST (HDDST)

Ved HDDST gives Dexamethason 2,0 mg p.o. hver 6. time i 2 døgn (i alt 8 doser). I en modificeret udgave indtages 8 mg Dexamethason som engangsdosis kl. 23. Ved begge tests gælder at suppression af p-kortisol (målt 6-8 timer efter sidste tabletindtag) på >50% af udgangsværdien peger i retning af hypofysært CS (Elenius et al, 2023). Under 2 døgns-HDDST måles også undertiden UFC og >90 % suppression (således relativ værdi) af basal UFC tyder på hypofysært CS. Der er dog for begge test betydende overlap i responset mellem hypofysært og ektopisk CS.

2 døgns-HDDST kan laves i direkte forlængelse af LDDST med tolkning for begge som beskrevet.

Sinus petrosus inferior katerisation

Sinus petrosus inferior katerisation kræver en rutineret interventionsradiolog. Sinus petrosus inferior katerisation foregår ved anlæggelse af kateter i sinus petrosus inferior og simultan udtagelse af prøver fra sinus petrosus og perifer vene til bestemmelse af ACTH. En gradient i ACTH på over 2 tyder på hypofysært CS. Lateralisering af sinus petrosus ACTH er et usikkert mål forsidelokalisation af den hypofysære sygdom. Der er mulighed for Desmopressin-stimulation ved undersøgelsen.

Magnetisk resonans (MR)-scanning af hypofysen uden og med gadoliniumkontrast

De fleste ACTH-producerende adenomer er mikroadenomer (< 10 mm). I ca. 30% af tilfælde af hypofysært CS kan der ikke påvises et adenom ved MR. Fortolkningen vanskeliggøres af, at der hos ca.

10 % af raske kan påvises et hypofysært incidentalom – dog sjældent større end 6 mm. Derfor kan MR t anvendes i differentieringen mellem hypofysært CS og ektopisk CS, idet en større tumor (> 6 mm) vil pege i retning af hypofysært CS.

Øvrig billeddiagnostik og biokemi

Ved stor klinisk og paraklinisk mistanke om ektopisk CS vil billeddiagnostisk undersøgelse af hals, thorax og abdomen ofte hjælpe diagnostikken.

CT-scanning med tillæg af PET tracer er sædvanligvis første valg. Måling af tumormarkører fraset calcitonin og metanefriner synes ikke at hjælpe med lokalisationen af tumor. På trods af grundige undersøgelser forbliver ca. 20% af de ektopiske tumorer okkulte.

Prognose

Den vigtigste prognostiske faktor hos patienter med benigne hypofyse- eller binyreadenomer er biokemisk sygdomskontrol. Mortaliteten hos patienter i remission adskiller sig således ikke fra baggrundsbefolkningen. Mortaliteten ved ukontrolleret CS er ca. 5 gange forøget.

Hypofysær CS: Postoperativt efter transsfenoidal operation ses remission hos 45-76 % (hyppigere ved mikro- end makroadenomer). Trods umiddelbar remission ses recidiv hos ca 18% (Stroud et al, 2020) med variation studierne imellem og hyppigere ved makro- end mikroadenomer. Recidiv kan opstå mange år efter initial remission.

Ektopisk CS: Remission afhænger af årsag, tumor størrelse og lokalisation. Hvis der ikke er tale om metastatisk sygdom, kan der opnås postoperativ remission hos omkring 75 %. Ved recidiv efter resektion af ektopisk ACTH-secernerende tumor må der mistænkes metastatisk sygdom.

ACTH-uafhængigt CS: Ved unilateral benign sygdom (histologisk typisk adenom) kan forventes 100 % remission. ACC har en dårlig prognose.

Behandlinsmål

• Biokemisk remission/sygdomskontrol
• Behandling af hormonel insufficiens
• Behandling af komorbiditet

Remission defineres som morgen p-kortisol < 138 nmol/l målt få dage efter operation eller UFC lavt i normalområdet < 7 dage efter kirurgisk tumorresektion.

Behandling

Den primære behandling af såvel ACTH-afhængig og ACTH-uafhængig CS er kirurgisk. Behandlingen af CS er en specialistopgave.

Operativ behandling

ACTH-afhængigt CS

Hypofysær CS: Operativ fjernelse af tumor

Ektopisk CS: Operativ fjernelse af tumor +/- lymfeknuderesektion; ved tegn på dissemineret malign sygdom da onkologisk behandling

ACTH-uafhængigt CS

Ved unilateral sygdom – unilateral adrenalektomi

Ved bilateral sygdom – bilateral adrenalektomi eller medicinsk behandling. Ved betydende størrelsesforskel på tumorerne og tegn på unilateral kortisol overproduktion ved BVNK eller cholesterolskintigrafi da kun unilateral adrenalektomi

Per- og postoperativ behandling

Andre behandlinger

Hypofysær CS

Yderligere behandlingsmodaliteter omfatter medicinsk behandling (behandlingsalgoritmen vil være afhængig af sygdommens sværhedsgrad samt patientens køn og komorbiditet og besluttes således på individuel basis), strålebehandling mod hypofyselejet, eller bilateral adrenalektomi.

Medicinsk behandling (Medicinrådets anbefaling)

Kan anvendes ved svigt af kirurgi samt præoperativt for at kontrollere en betydende hyperkortisolisme.

Adrenale steroidgenese inhibitorer:

• Ketoconazol, startdosis 200 mg x 2-3, max dosis 1.600 mg.
• Metyrapon, startdosis 250 mg x 3-4, max dosis 6.000 mg.
• Osilodrostat startdosis 2 mg x 2, max dosis 60 mg (Moderat evidens).
• Mitotane, startdosis 500 mg x 3, max dosis 8.000 mg.
• Etomidat, iv. rescue behandling.

ACTH sekretions inhibitorer:

• Pasireotid, 600-900 mikrog. sc. x 2 dagligt eller 10-40 mg im hver 4. uge (Moderat evidens)
• Cabergolin, startdosis 1 mg pr. uge, maxdosis 7 mg pr. uge.

Glukokortikoid receptor antagonist:

• Mifepristone, 300-1.200 mg

Der kan enten vælges “block and replace” behandling, hvor det endogene p-kortisol reduceres til et minimum (4-6 p- kortisol målinger i løbet af døgnet under 50-100 nmol/l) og suppleres med hydrokortison i substitutionsdoser. Alternativt en normaliseringsstrategi, hvor der tilstræbes eukortisolisme (4-6 p-kortisol målinger i løbet af døgnet mellem 150-300 nmol/l). Der monitoreres desuden med UFC (under hydrokortison pause), hvor der tilstræbes normalisering.

Bilateral adrenalektomi

Anvendes ved svigt af øvrige behandlinger i stedet for livslang medicinsk behandling og som rescue behandling ved svær ukontrollabel sygdom. Kan således være indiceret i tilfælde af ex. livstruende komplikationer så som infektioner, lungeemboli, kardiovaskulære komplikationer eller akut psykose. Postoperativt er der risiko for udvikling af Nelsons syndrom (ACTH stigning og tumorvækst). Der vil være behov for livslang hydrokortison- og mineralokortikoidsubstitution efterfølgende.

Fokuseret strålebehandling

Kan anvendes ved svigt af kirurgi samt ved betydende masseeffekt, invasion af det kortikotrope adenom eller profylaktisk ved bilateral adrenalektomi. Stråleterapien gives i fraktionerede doser. Der er indikation for medicinsk behandling indtil, der er opnået effekt af strålebehandling.

Ektopiskt CS:

Medicinsk behandling

Kan anvendes såfremt, der ikke kan opnås sygdomskontrol med kirurgi alene – se Hypofysært CS.

Bilateral adrenalektomi

ACTH-uafhængigt CS:

Behandling af binyrebark-/hypofyse-insufficiens

GC-substitution

Glukokortikoid-substitution:

Ved opnåelse af remission er substitution med glukokortikoid indiceret indtil hypothalamus-hypofyse-binyre -aksefunktionen atter er intakt (ca. 6–12 måneder efter resektion af en ACTH-producerende tumor og ca. 18 måneder efter unilateral adrenalektomi – alle dog med stor variation). Patienterne informeres om hyppig forekomst af glukokortikoid-withdrawal symptomer trods substitution med fysiologiske doser hydrokortison, og at det er forventeligt at en del vil føle sig dårligere tilpas uger til månederefter opnået remission. Withdrawal symptomer omfatter kvalme, anoreksi, vægttab og mere uspecifikke symptomer så som træthed, udmattelse, influenzalignende myalgier og artralgier. Nogle udvikler depression, angst og panik. Symptomlindring opnås ved at øge substitutionsdosis, men det er omvendt vigtigt at reducere dosis igen, når det er muligt for at undgå iatrogent CS.

Mineralokortikoid substitution:

Indiceret efter bilateral adrenalektomi, samt ved adrenolytisk behandling (se NBV om Binyrebarkinsufficiens)

Hypofyseinsufficiens:

Se NBV om hypofyseinsufficiens

Opfølgning

Generelt

CS i remission efter kirurgi kræver som udgangspunkt livslang kontrol grundet recidivrisiko specielt efter operation for hypofysær CS. Undtaget fra dette er oplagt benigne binyretumores (HU tomscanning på CT ≤ 10 og/eller oplagt benign histologi). Antallet af kontroller individualiseres men kan som udgangspunkt foregå årligt (UFC eller ONDST) – før ved klinisk mistanke om recidiv. Patienter i hydrokortisonsubstitution vurderes løbende klinisk og biokemisk for fortsat substitutions-behov ved synacthentest (evt. kun basal p-kortisol ved værdier < 138 nmol/l).

Endvidere fortsat kontrol og behandling af komorbiditeter opstået i forbindelse med CS.

Hypofysært CS

Livslang klinisk og biokemisk kontrol mhp hypofysefunktion og recidiv. Patienter, som postoperativt udvikler hypofyseinsufficiens, anbefales vanlig kontrol for denne tilstand. Det skal bemærkes, at patienter i hydrokortisonsubstitution også har en teoretisk risiko for udvikling af sent recidiv.

Efter hypofyseoperation/strålebehandling: Indikation for kontrol af hypofysefunktion. Ved medicinsk behandling: kontrol i hht. anvendte præparaters bivirkningsprofiler.

Efter bilateral adrenalektomi: indikation for livslang kontrol grundet risiko for Nelsons syndrom. Kontrollen vil typisk omfatte ACTH måling, vurdering af syn, og MR scanning af hyopfysen ved behov mhp. tumorstørrelse.

 Ektopisk CS

Livslang klinisk og biokemisk kontrol.

Ved bilateral adrenalektomi foretaget ved mistanke om okkult sygdom må indikation for MR og ACTH kontrol overvejes, idet nogle patienter siden har vist sig at have hypofysært CS og ikke ektopisk sygdom.

ACTH-uafhængigt CS

Ved unilateralt oplagt benignt adenom (se ovenfor) er der ikke behov for recidivkontrol. Forløb opretholdes så længe, at der er behov for substitutionsbehandling. Ved ACC livslang kontrol og evt. adjuverende kemoterapi.

Visitation

CS er – udover den initiale udredning – tilknyttet en afdeling med højt specialiseret funktion.

Appendix:

Dexamethason- (CRH)-test

Måling af p-kortisol 15 min efter injektion af CRH forudgået af LDDST. P-kortisol >87 nmol/l synes at udelukke Pseudo-Cushing (Alwani et al, 2014)

Perifer CRH-test 

Ved den perifere CRH-test måles hos den fastende patient p-ACTH og p-kortisol til tiden -15 og 0 min, samt 15, 30, 45 og 60 min efter intravenøs bolus administration af 100 mg CRH. En positiv test med stigning i p-ACTH på ≥ 50% og/eller i p-kortisol på ≥20-30 % har høj

(95 %) positiv prædiktiv værdi for hypofysært CS frem for ektopisk CS; mens en negativ test ikke udelukker hypofysært CS (negativ prædiktiv værdi 70 %). Hvis testen anvendes til at differentiere mellem ACTH-uafhængigt og ACTH-afhængigt CS vil en negativ test pege i retning af ACTH-uafhængigt CS.

Sinus petrosus inferior katerisation med central CRH-test

Sinus petrosus inferior katerisation kræver en rutineret interventionsradiolog. Sinus petrosus inferior katerisation foregår ved anlæggelse af kateter i sinus petrosus inferior og simultan udtagelse af prøver fra sinus petrosus og perifer vene til bestemmelse af ACTH før og efter CRH-stimulation. En gradient i ACTH på over 2 før og over 3 efter CRH tyder på hypofysært CS. Lateralisering af sinus petrosus ACTH er et usikkert mål for sidelokalisation af den hypofysære sygdom.

Referencer

Tovholder

Claus Larsen Feltoft 
Oprettet: Oktober 2018
Seneste revision: Oktober 2024
Næste revision: Oktober 2027

Øvrig arbejdsgruppe:

Jakob Dal
Jakob Appel Østergaard
Jens Otto Lunde Jørgensen
Jesper Krogh
Maciej Robaczyk
Marianne Skovsager Andersen
Pernille Holmager
Åse Krogh Rasmussen

Interessekonflikter:

Link