Binyrebarkinsufficiens

Ændringer i NBV Binyrebark insufficiens 2024

• Generel kondensering
• Revideret flow-chart for diagnostik af binyrebarkinsufficiens
• Fremhævelse af muligheder for anvendelse af basal kortisol som alternativ til stimulation test
• Nyt flowchart for håndtering af akut og kronisk binyrebark insufficiens
• Revideret håndtering af glukokortikoid induceret binyrebark insufficiens i hht nye internationale guidelines

Hvad omfatter denne NBV

Link til addison krise

I den kliniske hverdag er der så mange fælles problemstillinger vedrørende primær, sekundær og tertiær binyrebarkinsufficiens, hvorfor disse områder inddrages i samme NBV. Specifikt omtales nedenstående facetter:

• Akut behandling af addison krise
• Primær binyrebarkinsufficiens, inklusiv Addisons sygdom, Autoimmun Polyglandulært Syndrom (APS), Adrenogenital Syndrom (AGS) og Adrenoleukodystrofi (ALD)
• Sekundær og tertiær binyrebarkinsufficiens, inklusiv binyrebarkinsufficiens som følge af systemisk behandling med glukokortikoide lægemidler og opioider

Diagnostik og behandling under akut sygdom, graviditet og kirurgiMed mindre andet fremhæves har angivne vejledninger grund i konsensus vurderinger, der oftest er baseret på sparsom til moderat evidens.

Hvad omfatter denne NBV ikke

• Binyrebarkinsufficiens hos børn

Diagnosekoder (ICD)

• Primær: DE271, DE271A
• Sekundær: DE230, DE230B, DE233, DE236
• Anden og UNS: DE274, DE274A / B / C
• Addison krise DE272
• Lægemiddelinduceret: DE273
• Autoimmun Polyglandulær Syndrom: DE310, DE310A
• Adrenoleukodystrofi: DE713A
• Adrenogenital Syndrom: DE250, DE250A/B/C/D, DE258, DE258A, DE259

Forkortelser

ACTH: Adreno-kortikotropt hormon (kortikotropin)
AGS: Adrenogenital syndrom
ALD: Adrenoleukodystrofi
APS: Autoimmunt polyendokrint syndrom
BMD: Bone mineral density
CBG: Cortisol-bindende globulin
CRH: Corticotropin-releasing hormon
DHEA: Dehydroepiandrosterone
DHEAS: Dehydroepiandrosteron-sulfat
DXA: Dual-energy X-ray absorptiometry
HPA: Hypothalamus-hypofyse-binyreaksen
SMR: Standardiseret mortalitetsrate
TSH: Thyroidea stimulerende hormon
VLCFA: Very long chain fatty acids (meget langkædede fedtsyrer)

Definition

Binyrebarkinsufficiens: tilstand hvor binyrernes produktion af binyrebarkhormonerne kortisol og aldosteron ikke dækker kroppens behov.
Der skelnes mellem primær (binyrer), sekundær (hypofyse) og tertiær (hypothalamus) binyrebarkinsufficiens.

Addison-/ binyre krise: akut livstruende tilstand med akut svær binyrebarkinsufficiens.

Forekomst

• Primær binyrebarkinsufficiens(1-3):
  • Incidens (kaukasiere): 4,4 – 6,0 pr million/år
  • Prævalens: 93 – 220 pr million
• Sekundær/tertiær binyrebarkinsufficiens:
  • Incidens: ukendt
  • Prævalens: skønnet 120 – 280 pr. million (4)

Ætiologi

Primær binyrebarkinsufficiens (se Tabel 1):

• Medfødt: Defekt i steroidsyntesen
• Erhvervet: Hyppigst autoimmun adrenalitis (Mb. Addison)

Tabel 1. Årsager til primær binyrebarkinsufficiens

*Hyppig årsag i udviklingslande, modsat Danmark

**Kan medføre primær og sekundær binyrebarkinsufficiens, hyppigst sekundær insufficiens

For beskrivelse af sjældnere former af primær binyrebark insufficiens (inkl. APS, ALD og AGS) – se Appendix 1.

Sekundær/tertiær binyrebarkinsufficiens (se Tabel 2):

Hyppigst forekommende årsager er medikamentelt induceret insufficiens efter brug af fx glukokortikoider eller checkpoint inhibitorer, samt hypofyse- eller hypofysenære tumorer og evt. behandling heraf (fx. kirurgi eller strålebehandling). Se særskilt NBV om hypofyseinsufficiens.

Tabel 2. Årsager til sekundær/tertiær binyrebarkinsufficiens

Symptomer og kliniske fund

Mistanken opstår klassisk ved hypotension, træthed, kvalme, madlede, og hyponatriæmi uden anden oplagt årsag Symptomer og fund afhænger af hastigheden og graden af tab af binyrebarkfunktionen, samt hvorvidt både glukokortikoid- og mineralokortikoid sekretionen er påvirkede (se Tabel 3).

Primær binyrebarkinsufficiens: Svigtet sker oftest langsomt (over måneder og år) og er ofte uerkendt indtil anden akut sygdom eller stress udløser akut binyrebarkinsufficiens (= Addison krise). Ca. 60% af patienter med autoimmun primær binyrebarkinsufficiens har symptomer relaterede til en anden autoimmunlidelse (5).

Sekundær og tertiær binyrebarkinsufficiens: adskiller sig fra primær binyrebarkinsufficiens ved normal mineralokortikoid funktion, hvorfor der ses færre elektrolytforstyrrelser og mindre grad af dehydrering. Desuden fravær af hyperpigmentering. Mangel på kortisol svækker den renale udskillelse af frit vand og kan herved sløre symptomer på evt. diabetes insipidus.

Tabel 3. Oversigt over symptomer og fund ved hhv. primær og sekundær/tertiær binyrebarkinsufficiens, ordnet efter forekomsten: + + + høj, + + moderat, + lav, +/- sjældent, – ingen. Modificeret efter Williams textbook of Endocrinology, 12th ed.

Diagnostik og udredning

Flowchart 1: Vejledende algoritme for udredning af binyrebarkinsufficiens

Generelt

Basal kortisol:

Basal morgen P-kortisol anvendes i stigende grad som initial screeningsværktøj, hvor basal morgen P-kortisol  < 100 nmol/l tyder på binyrebarkinsufficiens(specificitet for insufficient respons ved synacthen test ~99%), mens et tilfældigt målt p-kortisol på > 300-350 nmol/l oftest er forenelig med normal binyrebarkfunktion (specificitet for normalt respons ved synacthen test 85-98%), hos patienter som ikke får perorale østrogener (særligt ethinylestradiol), er gravide eller behandles med steroider som kan interferere med analysen (6–10) (sparsom evidens).

Stimulations-tests:

• Synacthen® test (ACTH-test): Den hyppigst anvendte test, og førstevalg. Testen anvender syntetisk ACTH, der stimulerer binyrernes kortisol respons.
• Insulin tolerance test (hypoglykæmi test): testen stimulerer hypothalamus-, hypofyse-binyre aksen. For beskrivelse: se NBV hypofyseinsufficiens

Synacthen® test-procedure:

Kontraindikation og forsigtighedsregler:

• Kendt overfølsomhed i forbindelse med tidligere Synacthen® test
• Astma, andre IgE-medierede hyperimmune tilstande med øget risiko for hypersensitivitets reaktioner udgør ikke kontraindikation, men vanligt anafylaksi-beredskab skal være tilgængeligt
• Synacthen® testen kan foretages under både graviditet og på ammende kvinder
• Anbefalinger vedrørende pausering af steroid- og østrogenholdig medicin forud for Synacthentest, se Tabel 4. Obs! Der er sparsom evidens for anbefalingerne. Tests udført med insufficient forudgående medicin pausering må tolkes i lyset heraf.

Tabel 4. Vejledende anbefalinger vedrørende pausering af steroid- og østrogenholdig medicin forud for Synacthentest (sparsom evidens)

* Ved manglende pausering af hydrokortison/prednisolon risikeres falsk forhøjede P-kortisol målinger i assays med stor krydsreaktivitet.

** Udføres testen uden forudgående østrogenpause vil et insufficient test respons dog være sikkert diagnostisk

Udførelse:

Blodprøve til bestemmelse af P-kortisol (og P-ACTH på indikation) udtages til tiden 0 min, hvorefter der gives 250µg Synacthen® i.v., over ca. 1 min. Blodprøve til bestemmelse af P-kortisol udtages igen efter 30 min.

Tolkning af test:

• 30 min P-kortisol < 420 nmol/l understøtter diagnosen binyrebarkinsufficiens (11-13)
• Værdier omkring cut-off grænsen ± 10 % udgør en gråzone og her vil stillingtagen til evt. substitutionsbehandling afhænge af klinik. Gentagelse af undersøgelsen vil ofte være af værdi
• P-kortisol afspejler den totale koncentration af kortisol i plasma. Kortisol findes langt overvejende bundet til kortisol bindende globulin (CBG). Koncentrationen af CBG stiger betydeligt under graviditet og brug af peroralt østrogen, hvorfor Synacthen stimuleret 30 min. p-kortisol over cut-off ikke nødvendigvis kan tolkes som udtryk for en normal binyrebarkfunktion(14). Ved klinisk mistanke må substitutionsbehandling overvejes indtil gentagelse af Synacthen® testen efter 2-3 måneders østrogen-pause. Et insufficient respons under graviditet/pågående peroral østrogenbehandling er foreneligt med binyrebarkinsufficiens og substitutionsterapi startes. For tolkning af Synacthen® test under graviditet henvises til særskilt afsnit om ”Graviditet hos patienter med binyrebarkinsufficiens”
• CBG ses reduceret ved inflammation, nefrotisk syndrom, lever cirrhose og malnutrition. Genetisk defekt (sjældent).
• Værdien af plasma kortisol til diagnostik af binyrebarkinsufficiens hos den akut syge er begrænset og der foreligger ingen diagnostisk cut-off. Hos den akut syge er der derfor primært tale om en klinisk diagnose, der siden må verificeres ved en stimulationstest. En lav koncentration af basal kortisol vil hos den akut syge dog understøtte mistanken om binyrebarkhormonmangel.

Primær binyrebarkinsufficiens

Diagnostik og udredning af årsag til primær binyrebarkinsufficiens – se flowchart nedenfor.

• Glukokortikoid insufficiens: Synacthen® test med insufficient kortisol respons kombineret med p-ACTH > 2 x øvre normal grænse
• Mineralokortikoid insufficiens: Lav aldosteron, høj renin. Ofte hyponatriæmi samt hyperkaliæmi

OVERVEJ

• Binyrebarkantistof (kan være negative ved autoimmun adrenalitis og udelukker ikke autoimmun ætiologi). Fokus på anden autoimmunitet, hvis autoimmun binyrebarkinsufficiens er fastslået (se Tabel 8)

• Very Long Chain Fatty Acids (VLCFA) og/eller ABCD 1 genanalyse hos unge mænd ved negative binyrebarkantistoffer (se appendix; X-ALD (X-bunden adrenoleukodystrofi)).
• CT-scanning af binyrer udføres ved negative binyrebarkantistoffer, for at afklare ætiologi så som metastaser (lunge, bryst, ventrikel, colon og lymfom), tuberkulose, hæmorhagi, o.a.).
• 17-OH progesteron hvis partiel 21-hydroxylase defekt /late-onset AGS mistænkes (se appendix; AGS).

Iatrogen årsag (ketoconazol, rifampicin, fenytoin, barbiturater, etomidat, metyrapon, mitotane, immunonkologisk behandling med checkpoint-inhibitorer, Abiraton)

Sekundær/tertiær binyrebarkinsufficiens

Diagnostik og udredning af årsag til sekundær/tertiær binyrebarkinsufficiens – se flowchart 1.

• Insufficient kortisol respons under en stimulationstest kombineret med lavt eller inappropriat normalt/let forhøjet p-ACTH
• Obs! Synacthen® test kan vise normal kortisol respons initialt efter debut af sekundær/tertiær binyrebarkinsufficiens – se særskilt NBV

Behandling

Flowchart 2: Vejledende behandlingsalgoritme

For behandling af akut binyrebarkinsufficiens – se særskilt afsnit

Kronisk binyrebarkinsufficiens

Behandlingsmål:

• Forhindre komplikationer, specielt akut binyrebarkinsufficiens
• Sikre lavest mulig risiko for uhensigtsmæssige metaboliske og andre bivirkninger til den glukokortikoide og mineralokortikoide behandling
• Optimere livskvalitet og funktionsniveau, med lavest mulig dosis af hydrokortison under basale omstændigheder.

Generelt om behandlingen:

• Personer med normal binyrebarkfunktion producerer mellem 5 og 10 mg kortisol pr. m² svarende til en oral substitutionsdosis på omkring 10 – 25 mg hydrokortison pr. dag i ustressede situationer (15, 16),  hvilket stiger mangefold ifm. stress (17).
• Substituering af binyrebarkens hormonproduktion er oftest livslang, dog vil patienter med sekundær/tertiær binyrebarkinsufficiens potentielt kunne genvinde en normal kortisolproduktion over en årrække.

Glukokortikoid substitution

For vejledende ækvipotente doser for glukokortikoider – se https://pro.medicin.dk/Laegemiddelgrupper/Grupper/171030

Hydrokortison (10 mg, 2 og 1 mg)

Det anbefalede glukokortikoid. Naturligt glukokortikoid med relativ stærk mineralokortikoid virkning. Kort halveringstid (1½-2 timer). Enkelte foretrækker prednisolon i lav dosis 2,5 – 5 mg (syntetisk, svag mineralokortikoidvirkning, halveringstid 4-5 timer).

• Vedligeholdelsesdosis hos voksne er 10 – 25 (30) mg per døgn. Ca. 12 mg/m² eller 0,3 mg/kg. F.eks. 180 cm, 80 kg = 2,0 m²: 24 mg hydrokortison/dag
• Dosis justeres individuelt, og målet er den lavest mulige dosis, som giver symptomfrihed, og som ikke medfører bivirkninger (for symptomer på over-/underbehandling – se tabel 7)
• Doseres således at den normale døgnvariation af kortisol forsøges efterlignet, dvs. højeste dosis om morgenen (første dosis tages så snart man vågner), lavere dosis til frokost/tidlig eftermiddag og evt. mindste dosis sidst på eftermiddagen. Eksempelvis
  – 20 mg/dag: 10+5+5 mg eller 15+5 mg
  – 25 mg/dag: 10+10+5 mg eller 15 + 10 mgmg
• Nogle medikamenter øger metabolismen af kortisol, f.eks. Fenytoin, Barbiturater og Rifampicin. Undertiden er en fordobling af glukokortikoiddosis nødvendig
• Lakrids og specielt grapefrugt øger effekten af hydrokortison og kortison acetat, og bør kun indtages i små mængder eller undgås (18).

Plenadren^® (5mg, 20 mg)

• Hydrokortison med modificeret frigivelse, hvor en del af dosis frigives umiddelbart og en del frigives langsommere.Indtages en gang dagligt om morgenen, mindst 30 min før morgenmåltid. Tabletterne skal synkes hele

• Dosis til voksne: vanligvis 15 – 25 (30) mg. Biotilgængeligheden er ca. 20% lavere sammenlignet med hydrokortison.

• Plenadren er omkring 40 gange dyrere end hydrokortison, og er endnu ikke dokumenteret at have en klinisk betydende bedre effekt end hydrokortison. Plenadren anses således ikke for at være førstevalg, hvilket støttes af Endo-ERN minireview fra 2021 (19).

Kortisonacetat (5mg, 25 mg)

Enkelte patienter foretrækker det magistrelle præparat kortisonacetat. Kortisonacetat er et pro-hormon som i leveren omdannes til hydrokortison/kortisol.

• 25 mg kortisonacetat svarer til ca. 20 mg hydrokortison

Mineralokortikoid substitution

Fludrokortison, Florinef^® (0,1 mg)

• Anvendes ved primær binyrebarkinsufficiens
• Doseres oftest én gang dagligt om morgenen, vanligt 0,05 – 0,2 mg (oftest 0,1 mg)
• Enkelte patienter har et minimalt behov og kan nøjes med en meget lille dosis på 0,05 – 0,1 mg få dage om ugen – evt. blot tilskud af bordsalt
• Behovet for fludrokortison er nøje relateret til indtag og tab af elektrolytter

Dosis af fludrokortison bedømmes ud fra klinik og paraklinik

• • Kliniske og biokemiske tegn på under- og overdosering findes i Tabel 7 (LINK)
  • Paraklinisk evalueres dosis ved måling af plasmaniveau af natrium, kalium og renin. P-renin koncentrationen bør ligge i øvre del af referenceområdet eller lidt over for at undgå overdosering
• Diuretika og andre medikamenter, som påvirker blodtryk og elektrolytter kræver justering af fludrokortison dosis.
• Dosis skal ikke øges ifm. stress, men en lille dosisøgning kan være nødvendig ved større svedsekretion (hårdt fysisk arbejde eller varmt og fugtigt klima).
• Hos patienter med essentiel hypertension, bør dosis af fludrokortison søges reduceret. Ved behov for antihypertensiva er første valg en ACE-hæmmer eller en Angiotensin-II receptorantagonist. Anden valg er en calciumantagonist. Loop-diuretika anvendes med forsigtighed og mineralokortikoid receptorantagonist er kontraindiceret(20).

Tilskud til behandling: Den behandlende afdeling udleverer H02 præparater (gluko- og mineralokortikoid) vederlagsfrit til patienter med binyrebarkinsufficiens.

Binyreandrogen substitution

Binyreandrogener (DHEA og DHEAS) er ikke indregistreret i Danmark. Evidensen for substitution med DHEA eller DHEAS er meget begrænset, og har aktuelt ingen dokumenteret plads i behandlingen (21).

Ikke medicinsk behandling – se ’Patientuddannelse’ 

Stressberedskab

Ved interkurrent sygdom eller stress opstår et øget behov for glukokortikoid.

Patienten informeres om behov for øget dosis af hydrokortison i forbindelse med større belastning, såvel fysisk som psykisk stress(se Behandlingsalgoritme).Figuren må betragtes som vejledende og ikke evidensbaseret, og skal tilpasses den enkelte patient og den konkrete situation.

Patienter må tilrådes lav tærskel for at søge sundhedsfaglig vejledning ved tvivl om dosisøgning samt ved opkastninger/diaré mhp. vurdering af behov for i.v. hydrokortison.

Når interkurrent sygdom er overstået, nedtrappes til normal dosis over få dage.

Specielle terapeutiske situationer

Akut binyrebarkinsufficiens (Addison krise/binyre krise)

En akut livstruende tilstand, som kræver omgående behandling. Tilstanden er karakteristeret ved akut svær almen påvirkning og varierende grad af symptomer, der bedres ved administration af i.v. glukokortikoid(22). Akut svær glukokortikoid mangel kan opstå ved stor stresspåvirkning eller interkurrent sygdom, hvor der opstår et øget glukokortikoid behov, ved utilstrækkelig glukokortikoid indtag eller optag. Behandlingen må undertiden påbegyndes alene på klinisk mistanke. Manglende eller forsinket behandling kan resultere i dødeligt udfald.

Udvikling af addison krise forsøges forebygget ved administration af glukokortikoid stressdoser eller parenteral administration, når peroral indtag eller optag ikke er mulig (flowchart 2).

Forekomst

Incidens: 6-7 kriser pr. 100 patientår

Over 40 % af patienter med binyrebarkinsufficiens har reporteret mindst et tilfælde af Addison krise. Forekommer specielt hos yngre, samt hos personer med høj komorbiditet. Ses hyppigst hos patienter med primær binyrebarksinsufficiens, da patienter med sekundær binyrebarkinsufficiens i højere grad kan have en delvist bevaret egenproduktion af kortisol, samt bevaret mineralokortikoid produktion (23-25).

Ætiologi

De hyppigste udløsende faktorer er (23)

• gastroenterit med nedsat optag grundet vedvarende opkast/diaré, anden infektion med feber (>45%)
• kirurgisk indgreb
• ophør af substitutionsbehandling, manglende dosisøgning af hydrokortison i forbindelse med fysisk eller psykisk belastning
• ved seponering eller aftrapning af glukokortikoid behandling
• behandling med medicin, som hæmmer produktionen eller øger omsætningen af kortisol.
• ikke tidligere erkendt binyrebarkinsufficiens

Akut blødning i binyrerne som årsag til akut binyrebarkinsufficiens forekommer i sjældne tilfælde.

Akut binyrebarkinsufficiens kan tilsvarende ses i relation til pituitær apopleksi og Sheehans syndom (se NBV hypofyseinsufficiens).

Symptomer og kliniske fund:

Det kliniske billede er domineret af en svært påvirket almentilstand med varierende grader af

• hypotension (systolisk BT < 100 mmHg)
• dehydrering
• diffuse mavesmerter
• kvalme og opkastninger
• feber
• udmattelse
• i svære tilfælde konfusion og evt. koma.

Hypovolæmisk shock forekommer især hos patienter med primær binyrebarkinsufficiens grundet mangel på mineralokortikoid og responderer ikke på væskebehandling eller inotropisk støtte (26).

Akut binyrebarkinsufficiens bør mistænkes i følgende kliniske situationer:

• Akut sygdom hos en patient kendt med kronisk binyrebarkinsufficiens
• Akut sygdom hos en patient i behandling med glukokortikoider, herunder også inhalations-steroider og steroider til udvortes brug
• Uafklaret hypotension, eventuelt i kombination med elektrolytforstyrrelser
• Sepsis og cirkulationssvigt, som ikke responderer på standard behandling
• Patienter med svært påvirket almen tilstand eller langtrukket forløb, som ikke står i forhold til den formodede udløsende sygdoms natur
• Kraftige mavesmerter (pseudoperitonitis) hos akut dårlige patienter

Ved typiske biokemiske fund: hyponatræmi, hyperkaliæmi (kun primær binyrebarkinsufficiens), prærenal uræmi, og hypoglykæmi (hyppigst hos børn) og metabolisk acidose.

Udredning

• • Kendt binyrebark insufficiens:
    • udredning rettes mod at identificere udløsende årsag
  • Mistænkt binyrebarkinsufficiens (se flowchart 1):
    • Er det ikke muligt at tage prøver fra før opstart af hydrokortison/SoluCortef må man ved opretholdt mistanke tage prøver i stabil fase
    • Kortisol, ACTH
    • Hvis patienten er kardiovaskulær stabil udvides med synacthen test
    • Tolkning af biokemi bør foretages i samråd med endokrinolog
    • OBS! Måling af kortisol og ACTH er uden værdi under behandling med glukokortikoider

Behandling

Se flowchart 2.

Glukokortikoid-induceret binyrebarkinsufficiens

European Society of Endocrinology og Endocrine Society har i 2024 publiceret en fælles guideline for glukokortikoid-induceret binyrebarkinsufficiens (27). Den er udarbejdet efter GRADE princippet, men pga. sparsom evidens på området er alle anbefalinger enten ren konsensus eller laveste evidens grad (meget lav evidens).

Ætiologi og forekomst: Glukokortikoidholdige lægemidler supprimerer CRH fra hypothalamus og ACTH fra hypofyse. Tilstanden er potentielt reversibel.

Under pågående behandling eller initialt efter seponering af peroral glukokortikoid behandling har omkring halvdelen af patienterne i studier vist varierende grad af nedsat respons til en synacthentest. Data på recovery er sparsomme og ikke direkte sammenlignelige. Det skønnes at omkring halvdelen med nedsat respons til synacthentest genvinder normal binyrefunktion indenfor de første 6-12 måneder efter prednisolonophør og 85% genvinder normal funktion indenfor 3 år (28,29). Danske data tyder på, at blandt patienter med polymyalgi, der lykkes med at udtrappe og helt undvære prednisolonbehandling >2 uger (median 39 dage) er forekomsten af binyrebarkinsufficiens ubetydelig (2%) (30).

Risikoen for at udvikle glukokortikoid-induceret binyrebarkinsufficiens er størst ved anvendelse af potente glukokortikoider, ved systemisk, langvarig, og højdosis behandling. Binyrebarkinsufficiens forekommer dog også ved lokal administrerede glukokortikoider, kortvarig eller lavdosis behandling, fx vist hos 8% af patienter i behandling med inhalationssteroid, 52% efter intraartikulær injektion, og mere end en tredjedel af patienter i langvarig lavdosis (5 mg) prednisolonbehandling(28,31).

Symptomer: Symptomerne kan ofte ikke klart skelnes fra symptomer fra grundsygdom, steroid withdrawal syndrom eller fra symptomer på evt akut sygdom, der øger glukokortikoidbehovet.

Klinisk betydende binyrebarkinsufficiens kan opstå ved udtrapning til doser, der ikke dækker det daglige behov (<fysiologisk dosis) eller ikke dækker et øget behov ifm stress.

Diagnostik: Der er ikke evidens for at anbefale rutine mæssig undersøgelse af binyrefunktionen hos alle patienter under/efter glukokoirtokoid behandling.

Det anbefales generelt ikke at udrede patienter, der har været i behandling <3-4 uger, uanset dosis.

Ved længerevarende behandling giver det typisk først mening at teste binyrefunktionen når glukokortikoid dosis er nede på fysiologisk dosis (≤ 4-6 mg prednisolon), eller efter udtrapning.

Udredning kan overvejes ved mislykket udtrapning af glukokortikoid behandling til mindre end fysiologisk daglig dosis (4-6 mg prednisolon), hvor symptomer ikke kan tilskrives genopblussen af grundsygdommen, eller ved symptomer på binyrebarkinsufficiens efter endt behandling.

Glukokortikoid behandling pauseres inden måling af P-kortisol jnf. tabel 4.

Af ressourcemæssige grunde anvendes i stigende grad basal morgen kortisol (kl. 8-9) som screeningsværktøj fremfor synacthentest

Behandling: Det formodes at risikoen for klinisk betydende binyrebarkinsufficiens er lav blandt patienter med sub-normal biokemisk tests. Vigtigst er at forbygge og behandle akut binyrebarkinsufficiens (binyre kriser).

Forslag til patienthåndtering kan opdeles i 2 kliniske situationer

Under indlæggelse:

• Hos patienter med nuværende eller nylig brug af glukokortikoider der præsenterer med hæmodynamisk ustabilitet, opkastning eller diarré, må overvejes akut binyrebarkinsufficiens (binyre krise) uanset glukokortikoidtype, administrationsmåde og dosis, medmindre binyrebarkinsufficiens nyligt er udelukket biokemisk.
• Hos hæmodynamiske stabile patienter forebygges akut binyrebarkinsufficiens ved at vurdere evt. behov for dosisøgning for at dække behov ved aktuelle sygdom (flowchart 2).

Ambulant behandling:

Det må formodes, at patienter med svær supprimeret binyrefunktion vil have gavn af substitutions behandling, men det er især uklart, hvordan patienter med mild-moderat supprimeret binyrefunktion bedst behandles.

Ud fra et forsigtighedsprincip tilrådes internationalt fortsættelse af glukokortikoidbehandling i fysiologisk dosis (fx prednisolon ≥ 4 mg) samt øgning af dosis ved moderat sygdom/stress til alle patienter med insufficient biokemisk test herunder til alle med basal morgen kortisol < 300 nmol/l. Der er dog ikke evidens for at den gavnlige effekt af dette overstiger ulemperne (bivirkningerne) ved den øgede glukokortikoid dosis. Med den lette adgang til det danske sundhedsvæsen vil vi fortsat anbefale, at det ved ikke-indlæggelseskrævende patienter beror på individuel vurdering hvilket behandligsbehov patienten har (32).

Opioid-induceret binyrebarkinsufficiens

• Kronisk opioid behandling kan medføre hæmning af HPA-aksen via påvirkning af hypotalamus’ CRH-sekretion (33-35).
• Prævalensen af opioid-induceret binyrebarkinsufficiens er behæftet med stor usikkerhed (beskrevet hos 4-18%)

• Opioid-induceret binyrebarkinsufficiens er observeret i morfin ækvivalente døgn doser ≥ 20 mg, og risikoen stiger med den kumulative dosis (35).

• Man anbefaler ikke rutinemæssig screening for binyrebarkinsufficiens hos patienter i kronisk opioid behandling. Udredning kan overvejes ved uspecifikke symptomer hos denne patientgruppe, særligt ved langvarig behandling og høj daglig dosis.
• Der findes ingen international konsensus, men synacthentest (eller eventuelt ITT) anbefales fremfor initial måling af basal morgenkortisol. Dels fordi opioider akut kan supprimere kortisol efter indtag, og dels fordi opioider muligvis forstyrrer den sædvanlige kortisol-døgnrytme (33). Om muligt forudgåes testen af opioid pause (gerne 24 timer).
• Data tyder på at HPA-aksen normaliseres hos de fleste efter udtrapning af opioid. Synacthen test bør således gentages efter udtrapning (35,36).

Graviditet og binyrebarkinsufficiens

Patienter med binyrebarkinsufficiens bør ved graviditet følges i et specialiseret samarbejde mellem gynækolog, obstetriker og endokrinolog.

Diagnostik (15, 37, 38)

• Diagnostik af binyrebarkinsufficiens under graviditet er behæftet med stor usikkerhed.
• Graviditet fører til en række fysiologiske ændringer inkl. gradvis stigning i mængden af CBG og dermed i total kortisol. I sidste trimester øges også mængden af frit kortisol.
• Tolkning af basal kortisol og Synacthen^® test bør ske i samråd med endokrinolog grundet risiko for fejltolkning af testresultatet.
• Foreslåede minimumsværdier i henholdsvis 1. og 2. og 3. trimester – se tabel 5. I den relevante kontekst vil lave trimester afhængige kortisol-værdier understøtte behov for behandling.
• Ved binyrebarkinsufficiens vil ACTH >22 pmol/l være foreneligt med primær binyrebarkinsufficiens

Tabel 5. Foreslåede minimumskoncentrationer for morgen P-kortisol, samt for 30 minutters kortisol under Synacthen test. Koncentrationer under de angivne grænser bestyrker mistanken om binyrebarkinsufficiens uafhængigt af ætiologi. Modificeret efter Lebbe et al(37).

Behandling

Behandling med fysiologiske doser af hydrokortison og mineralokortikoid er ikke forbundet med teratogenicitet eller føtale komplikationer(15). Under graviditeten monitoreres for symptomer på såvel under- som overbehandling.

Glukokortikoid:

• Vanlig dosis hydrokortison bibeholdes i starten af graviditeten
• I 3. trimester vil nogle patienter have behov for 20-40 % øgning i hydrokortison. Justeringen foretages på baggrund af klinik (insufficiens symptomer). Løbende bestemmelse af P-kortisol og ACTH er ikke relevant for monitorering
• Stress dosering ved eksempelvis hyperemesis gravidarum følger vanlige retningslinier
• Øget opmærksomhed på gestationel diabetes mellitus tilrådes
• Fra regelmæssige veer gives 10-20 mg hydrokortison og siden dobbelt vanlig dosis hydrokortison. Denne dosis opretholdes i fødselsdøgnet, hvorefter der hurtigt reduceres til vanlig dosis.
• I tilfælde af kompliceret fødselsforløb, sectio eller symptomer på binyrebarkinsufficiens gives 50 mg hydrokortison. Derefter følges princippet for major-kirurgi med 50 mg hydrokortison hver 8. time, enten peroralt eller i.v.

Mineralokortikoid (primær binyrebarkinsufficiens):

• Serum progesteron øges under graviditet, og progesteron binder sig kompetitivt til mineralokortikoid receptoren (anti-mineralokortikoid effekt), hvorfor der oftest er et let øget behov for fludrokortison (Florinef^®) i sidste halvdel af graviditeten
• Justeres ud fra BT og s-kalium. P-renin kan under graviditeten ikke bruges til monitorering, grundet fysiologisk stigning.

Outcome

Kvinder med velbehandlet primær binyrebarkinsufficiens gennemgår generelt ukomplicerede graviditeter, dog har undersøgelser vist forøget risiko for præ-term fødsel, SGA og sectio (39-42).

Thyroideasygdom

Hypertyreose: øger kortisolomsætningen og hydrokortisondosis bør øges, undertiden til dobbelt dosis indtil patienten er euthyroid

Ved samtidig hypotyreose, skal patienten substitueres med hydrokortison inden opstart af thyroxinbehandling, som kan accelerere metabolisering af kortisol.

Kirurgi hos patienter med binyrebarkinsufficiens

Kirurgisk stress er en potent aktivator af HPA aksen. Ved major kirurgi stiger kortisol sekretionen hos den ikke-binyrebarkinsufficiente fra omkring 10 mg/dag, til 75-150 mg/dag i det første postoperative døgn. Kortisolniveauet normaliseres 48-72 timer postoperativt, såfremt forløbet er ukompliceret.

Patienter med binyrebarkinsufficiens, uafhængigt af ætiologi, er derfor afhængige af øget tilførsel af glukokortikoid i forbindelse med operative indgreb. Forslag til supplerende glukokortikoidbehandling i forbindelse med operative indgreb er angivet i Tabel 6. Doser er vejledende og kan være utilstrækkelige ved komplikationer, herunder infektion. Glukokortikoidbehandling nedsætter sårheling og øger risiko for hyperglykæmi og infektion, hvorfor dosisøgning i ukomplicerede tilfælde ikke fortsættes længere end skitseret. For håndtering under anæstesi, der oftest inkluderer anvendelse af dexamethason, henvises til Dansk anæstesiologisk selskabs vejledning.

Tabel 6: Forslag til supplerende glukokortikoidbehandling i forbindelse med operative indgreb hos patienter med binyrebarkinsufficiens uafhængigt af ætiologi. Doser er vejledende og kan være utilstrækkelige ved komplikationer, herunder infektion. Modificeret efter (43,44).^.

Kirurgi hos patienter i behandling med glukokortikoider

Sikre grænser kan ikke fastsættes, men særlig årvågenhed anbefales ved:

• patienter i fast behandling med ≥ 2,5 mg prednisolon/døgn eller
• patienter i tidligere fast behandling der er seponeret indenfor de seneste 3 måneder

Ved verificeret binyrebarkinsufficiens eller ved tvivl, i situationer, hvor forholdene ikke tillader Synacthen® test efter forskrifterne, håndteres patienterne jf. Tabel 6.

Ovenstående anbefalinger dækker behovet for kortisol under kirurgi, men tager ikke højde for evt. større behov for at undgå aktivering af grundsygdom. Såfremt man ønsker at fastholde den antiinflammatoriske effekt, bør det øgede behov dækkes ved tillæg af syntetiske glukokortikoider (ex prednisolon/Solu-Medrol®) frem for øget hydrokortisondosis for at minimere uhensigtsmæssig mineralokortikoid effekt

Prognose

Binyrebarkinsufficiens er forbundet med øget morbiditet og mortalitet. Den øgede mortalitet er navnlig relateret til akut binyrebarkinsufficiens, infektionssygdomme, og hjertekar sygdom (45-47). På trods af passende substitution forbliver livskvaliteten desuden generelt forringet for en andel af patienterne. Trods forsøg på optimal substitutionsbehandling oplever mange patienter med binyrebarkinsufficiens således nedsat funktionsniveau, forringet helbred og manglende overskud til fritidsinteresser og erhvervsarbejde på normale betingelser.

Opfølgning

Patienter med nyopdaget binyrebarkinsufficiens ses ambulant initialt ca. hver 3.-6. måned til klinisk vurdering, kontrol af biokemiske parametre, samt sikring af patient forståelse. Velsubstituerede patienter har ofte kun behov for planlagt kontrol 1 x årligt.

Ved kontrolbesøgene er der fokus på:

• Subjektivt velbefindende og livskvalitet
• Symptomer relateret til over- og underdosering (se Tabel 7)
• Symptomer/kliniske tegn på andre autoimmune sygdomme
• Optimering af substitutionsbehandlingen
• Vurdering af medicin compliance
• Patientuddannelse.

Forslag til årsprøver(20):

• Uanset ætiologi: natrium, kalium, kreatinin
• P-renin kan bruges vejledende for justering af Florinef^® dosis, dog ikke hos gravide. Enkelt måling af P-kortisol og P-ACTH kan ikke anvendes til justering af dosis af hydrokortison.
• Ved Mb Addison kan overvejes screening for andre autoimmune sygdomme (se afsnittet ” Screening for andre autoimmune sygdomme” nedenfor).

Øvrige:

• DXA-skanning hvert 3. – 5. år må overvejes hos patienter med behov for substitutions doser > 25 mg/dag, tidligere Cushing’s syndrom og patienter med andre risikofaktorer for udvikling af osteoporose (48).

For øvrige gælder der samme retningslinjer for udredning og behandling af osteoporose som for befolkningen i almindelighed (Se NBV om osteoporose og  NBV om mandlig osteoporose).

Tabel 7: Kliniske og parakliniske indikatorer tydende på en inadækvat substitutionsbehandling.

Screening for andre autoimmune sygdomme

Hos patienter med Mb Addison ses en øget forekomst af andre autoimmune sygdomme. På klinisk begrundet mistanke foretages supplerende undersøgelser herfor (se Tabel 8). Hos patienter med gastrointestinale gener, eller ikke intenderet vægttab, må må underdosering med hydrokortison overvejes, alternativt ex. cøliaki, thyrotoksikose eller diabetes (20).

Patientuddannelse

Patientuddannelse er forudsætningen for forebyggelse af akut binyrebarkinsufficiens og skal bl.a. omfatte vejledning om:

• Øgning af peroral hydrokortison dosis ved sygdom eller stresssituationer
• Behov for AKUT lægehjælp i tilfælde af akut svær sygdom, eller vedvarende opkastninger eller diare, hvor i.v. eller i.m. tilførsel af Solu-Cortef^® er nødvendig.
• Patienterne udstyres med et standardiseret internationalt krisekort, som altid skal medbringes ved kontakt til læge, tandlæge, hospital eller udenlandsrejser (se nedenfor).

Forside og bagside på internationalt krisekort. Krisekortet kan bestilles ved henvendelse til Addison Foreningens .

Derudover kan patientuddannelsen omfatte:

• Oplæring af patienter og pårørende i selvadministration af Solu-Cortef^® i.m. i tilfælde af akut sygdom på eksempelvis udenlandsrejser, hvor tabletbehandling ikke er tilstrækkeligt, og patienten ikke kan vente på lægehjælp/indlæggelse (husk medicinattest ved flyrejser).
• Patienter kan opfordres til medlemskab af Addison Foreningen i Danmark.
• Via Addison foreningen findes link til ex. video, der guider i administration af Solu-Cortef på https://www.addison.dk/. Tilsvarende er udviklet app’en SOS-Addison der kan downloades frit (kan indstilles til 10 forskellige sprog).

Perspektiv – nye behandlingsmodaliteter

Serumprofilen af kortisol opnået ved tilgængelige substitutionsbehandlinger efterligner ikke til fulde den fysiologiske døgnvariation af kortisol. Misforholdet mellem kortisolniveauet i blodet og det fysiologiske behov, med jævnlig overeksponering for kortisol i dagtimerne og særligt sidst på eftermiddagen, og undereksponering i de tidlige morgentimer har givet anledning til overvejelser vedrørende alternativer inkl. pumpebehandling der imidlertid fortsat anses for at være eksperimentel behandling.

Appendiks I

Autoimmun Polyglandulært Syndrom (APS)(49):

Autoimmun primær binyrebarkinsufficiens optræder isoleret i ca. 40 % af tilfældene og i ca. 60 % af tilfældene associeret med andre autoimmune sygdomme. Autoimmun polyglandulært syndrom (APS) optræder i 4 former, hvoraf APS type I, II og  IV er associeret med binyrebarkinsufficiens.

• APS type I
  Hovedkomponenter er autoimmun primær binyrebarkinsufficiens (Morbus Addison), hypoparathyroidisme samt kronisk mucocutan candidiasis. Andre endokrine og ikke endokrine manifestationer kan forekomme (autoimmun type 1 diabetes, autoimmun thyroideasygdom, alopeci, emalie-dysplasi af tænder mv.)
  Prævalens: meget varierende fra 12 pr. million i Norge til 40 pr million i Finland. Debut tidligt i barnealderen, men stor fænotypisk variation.
  Ætiologi: er autosomal recessive mutationer i AIRE (autoimmun regulator) genet.
  Diagnostik og behandling af binyrebarkinsufficiens følger de anførte retningslinjer ved primær binyrebarkinsufficiens. Morbiditet/mortalitet: Et svensk studie beskriver øget incidens og dødelighed af cancer (SMR = 1,1). Opdelt på organ var risikoen øget for mundhule cancer, non-melanom hudcancer og cancer i de mandlige kønsorganer.
• APS type II
  Definitorisk en kombination af autoimmun primær binyrebarkinsufficiens (100 %) med mindst én af følgende autoimmune sygdomme; autoimmun thyroideasygdom (70-80%) og/eller autoimmun type 1 diabetes mellitus (30-50%). Herudover kan en række andre autoimmune sygdomme optræde; f.eks. vitiligo, perniciøs anæmi, præmatur gonadeatrofi.
  Prævalens: ca.15 pr. million. Forekomme i alle aldre, hyppigst i 20–50-årsalderen, ca. 3 gange hyppigere hos kvinder end mænd.
  Diagnostik og behandling af binyrebarkinsufficiens følger anførte retningslinjer ved primær binyrebarkinsufficiens.
• APS type IV:
  Autoimmun binyrebarkinsufficiens, autoimmun gastritis, vitiligo, coeliaki, alopeci (men ikke autoimmun thyroidea sygdom eller type 1 diabetes)

Adrenoleukodystrofi (X-ALD)(50):

• X-bunden adrenoleukodystrofi (X-ALD) er en monogen sygdom forårsaget af mutationer i ABCD1 genet, som koder for peroxisomal ABC-transporter, medførende en defekt degradering af de meget langkædede fede syrer (VLCFA) i peroxisomer – og som følge heraf akkumulering af VLCFA i forskellige væv og kropsvæsker førende til organsvigt.
• Neurodegenerativ lidelse, som præsenterer sig fænotypisk med et heterogent klinisk billede varierende fra adrenomyeloneuropati til den progressive cerebrale ALD. Mindst 6 forskellige fænotyper er beskrevet, men ingen korrelation mellem genotype og fænotype.
• Incidens rate for X-ALD hos mænd er ca. 1:20.000 – 1:30.000.
• Alle mandlige patienter med primær binyrebarkinsufficiens og negativ binyrebark autoantistof bør screenes for X-ALD, ved analyse for ABCD1 genet. VLCFA er forhøjet i plasma hos alle mænd med X-ALD, uafhængig af alder, sygdomsvarighed, metabolisk status og kliniske symptomer, men detekterer kun 85 % af kvindelige heterozygote bærere.
• Diagnostik og behandling af binyrebarkinsufficiens følger de anførte retningslinjer ved primær binyrebarkinsufficiens. Behandlingen er centraliseret på højt specialiseret endokrinologisk afdeling. Neurologisk opfølgning er centraliseret på neurologisk klinik, Rigshospitalet

Adrenogenital syndrom/kongenit adrenal hyperplasi (AGS/CAH)(51):

• AGS er en gruppe af autosomal recessive sygdomme medførende defekt steroid syntese i binyrerne. AGS på baggrund af 21- hydroxylase defekt er den hyppigste form, og udgør ca. 90 % af alle tilfælde. Incidensen varierer i forskellige etniske grupper, men danske tal ligger fra 1:6.000 til 1:11.000 nyfødte med erkendt AGS (i DK er der 50 – 60.000 fødsler pr år)(52).
• Sværhedsgraden af det kliniske billede er et kontinuum, som afspejler graden og typen af enzymdefekt. Behandlingsmæssigt opdeles AGS i den klassiske og den non-klassiske form, og den klassiske opdeles i subtyperne ”salttabende” (SW) (ca.80%) og ”simpel viriliserende” (SV)/ikke salttabende (ca. 20%). De salttabende former debuterer perinatalt med svær binyrebarkinsufficiens.
• Den klassiske form for AGS er karakteriseret ved glukokortikoid insufficiens og overproduktion af adrenal androgen, med (SW) eller uden (SV) mineralokortikoid insufficiens. Det kliniske billede afspejler dels genotypen, og dels kvaliteten af den langvarige hormonbehandling og kontrol.
• De milde former for AGS, kaldet non-klassisk AGS eller late-onset AGS, er hyppigere; 0,1 – 0,2 % i den kaukasiske befolkning. Debuterer oftest omkring puberteten eller i voksenalderen. Det kliniske billede afspejler varierende grader af androgen overproduktion, og nogle patienter er asymptomatiske. Den milde og subkliniske mangel på kortisol syntese medfører ikke Addison kriser.
• Diagnostik:
• 21-OHP mangel: Ved forhøjet 17-hydroxyprogesteron suppleres med Synacthentest med bestemmelse af kortisol og 17-hydroxyprogesteron til tiden 0 og 60 min. Basal eller ACTH-stimuleret 17-hydroxyprogesteron over 30 nmol/l er diagnostisk for 21-OH mangel.
• Deoxycorticosteron (DOC) hvis 11-hydroxylase defekt mistænkes (oftest hypertension, lav/normal kalium, lav/normal renin pga. DOC’s mineralokortikoid effekt)
• Behandlingsmålet er at reducere androgen overproduktion ved at substituere de manglende hormoner. Behandling af AGS er en vanskelig balance mellem hyperandrogenisme og hyperkortisolisme.
• Underbehandling medfører:
  • Øget risiko for Addison krise
  • Øget adrenal androgen produktion
  • øget forekomst af adrenal makronodulær hyperplasi og myolipomer.
  • Hos mændøget risiko for udvikling af testikulære adrenale rest tumorer (TART), med ledsagende gonade dysfunktion og infertilitet, hvorfor tidvis ultralyd af testes anbefales. Hos kvinder kan lignende tumores udvikles i ovarier.
• Overbehandling kan medføre
  • nedsat vækst
  • iatrogen Cushing’s syndrom.
• Behandlingen er centraliseret på højt specialiseret endokrinologisk afdeling, og kræver involvering af både endokrinologer, gynækologer, plastikkirurger samt genetisk rådgivning og undertiden psykologisk hjælp. Guidelines for evidence-based behandling er publiceret af Endocrine Society i 2018 (51).

Specielle analyser:

• VLCFA: Alifatisk carboxylat (C22:0) / Alifatisk carboxylat(C26:0) ratio (NPU27122). Udføres på Metabolisk laboratorium, Klinisk Genetisk Klinik RH 4062, Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, 2100 København Ø.
• ABCD1 genmutation (NPU19005): Sekventering af alle kodende DNA-regioner. Udføres på Rigshospitalet, Klinisk genetisk Klinik, Molekylærgenetisk Laboratorium 4062.
• Binyrebark antistof (NPU58204): Antistoffer rettet mod mikrosomale antigener i binyreceller kan påvises hos patienter med primær binyrebarkinsufficiens (90% sensitivitet og >99% specificitet). De specifikke antistoffer påvises meget sjældent hos andre patientgrupper. Analyseres for P-Cytochrom P450 11A1-Ab, P-Cytochrom P450 17A1-Ab og P-Cytochrom P450 21A2-IgG. Prøven sendes til Blodbank og Immunologi, Aarhus Universitetshospital.

Referencer

1. Løvås K, Husebye ES. High prevalence and increasing incidence of Addison’s disease in western Norway. Clin Endocrinol (Oxf) 2002;56(6):787–791.
2. Eaton WW, Rose NR, Kalaydjian A, Pedersen MG, Mortensen PB. Epidemiology of autoimmune diseases in Denmark. J Autoimmun 2007;29(1):1–9.
3. Olafsson AS naer, Sigurjonsdottir HA gusta. INCREASING PREVALENCE OF ADDISON DISEASE: RESULTS FROM A NATIONWIDE STUDY. Endocr Pract 2016;22(1):30–35.
4. Regal M, Páramo C, Sierra JM, Garci-Mayor R V. Prevalence and incidence of hypopituitarism in an adult Caucasian population in northwestern Spain. Clin Endocrinol (Oxf) 2001;55(6):735–740.
5. Erichsen MM, Løvås K, Skinningsrud B, Wolff AB, Undlien DE, Svartberg J, Fougner KJ, Berg TJ, Bollerslev J, Mella B, Carlson JA, Erlich H, Husebye ES. Clinical, immunological, and genetic features of autoimmune primary adrenal insufficiency: observations from a Norwegian registry. J Clin Endocrinol Metab 2009;94(12):4882–4890.
6. Debono M, Elder CJ, Lewis J, Fearnside J, Caunt S, Dixon S, Jacques RM, Newell-Price J, Whitaker MJ, Keevil B, Ross RJ. Home Waking Salivary Cortisone to Screen for Adrenal Insufficiency. NEJM evidence 2023;2(2). doi:10.1056/EVIDOA2200182.
7. Sagar R, Mackie S, W. Morgan A, Stewart P, Abbas A. Evaluating tertiary adrenal insufficiency in rheumatology patients on long-term systemic glucocorticoid treatment. Clin Endocrinol (Oxf) 2021;94(3):361–370.
8. Sbardella E, Isidori AM, Woods CP, Argese N, Tomlinson JW, Shine B, Jafar-Mohammadi B, Grossman AB. Baseline morning cortisol level as a predictor of pituitary–adrenal reserve: a comparison across three assays. Clin Endocrinol (Oxf) 2017;86(2):177–184.
9. Staby I, Krogh J, Klose M, Baekdal J, Feldt-Rasmussen U, Poulsgaard L, Springborg JB, Andreassen M. Pituitary function after transsphenoidal surgery including measurement of basal morning cortisol as predictor of adrenal insufficiency. Endocr Connect 2021;10(7):750–757.
10. Prencipe N, Parasiliti-Caprino M, Gatti F, Penner F, Berton AM, Bona C, Caputo M, D’Angelo V, Cappiello V, Gasco V, Ghigo E, Zenga F, Grottoli S. Second-Day Morning Cortisol Levels after Transsphenoidal Surgery Are Accurate Predictors of Secondary Adrenal Insufficiency with Diagnostic Cut-Offs Similar to Those in Non-Stressed Conditions. Neuroendocrinology 2021;111(7):639–649.
11. Okutan S, Jørgensen NT, Pedersen LE, Borresen SW, Hilsted L, Hansen LF, Feldt-Rasmussen U, Klose M. Determination of cortisol cut-off limits and steroid dynamics in the ACTH stimulation test: a comparative analysis using Roche Elecsys Cortisol II immunoassay and LC-MS/MS. Endocrine 2024;85(1):321–330.
12. Ueland GA, Methlie P, Øksnes M, Thordarson HB, Sagen J, Kellmann R, Mellgren G, Ræder M, Dahlqvist P, Dahl SR, Thorsby PM, Løvås K, Husebye ES. The Short Cosyntropin Test Revisited: New Normal Reference Range Using LC-MS/MS. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2018;103(4):1696–1703.
13. Javorsky BR, Raff H, Carroll TB, Algeciras-Schimnich A, Singh RJ, Colón-Franco JM, Findling JW. New Cutoffs for the Biochemical Diagnosis of Adrenal Insufficiency after ACTH Stimulation using Specific Cortisol Assays. J Endocr Soc 2021;5(4). doi:10.1210/JENDSO/BVAB022.
14. Klose MC, Lange M, Rasmussen AK, Skakkebæk NE, Hilsted L, Haug E, Andersen M, Feldt-Rasmussen U. Factors influencing the adrenocorticotropin test: Role of contemporary cortisol assays, body composition, and oral contraceptive agents. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2007;92(4):1326–1333.
15. Hahner S, Ross RJ, Arlt W, Bancos I, Burger-Stritt S, Torpy DJ, Husebye ES, Quinkler M. Adrenal insufficiency. Nat Rev Dis Primers 2021;7(1). doi:10.1038/S41572-021-00252-7.
16. Husebye ES, Pearce SH, Krone NP, Kämpe O. Adrenal insufficiency. Lancet 2021;397(10274):613–629.
17. Kehlet H. A rational approach to dosage and preparation of parenteral glucocorticoid substitution therapy during surgical procedures. A short review. Acta Anaesthesiol Scand 1975;19(4):260–264.
18. Methlie P, Husebye EES, Hustad S, Lien EA, Løvås K. Grapefruit juice and licorice increase cortisol availability in patients with Addison’s disease. Eur J Endocrinol 2011;165(5):761–769.
19. Nowotny H, Ahmed SF, Bensing S, Beun JG, Brösamle M, Chifu I, Claahsen van der Grinten H, Clemente M, Falhammar H, Hahner S, Husebye E, Kristensen J, Loli P, Lajic S, Reisch N. Therapy options for adrenal insufficiency and recommendations for the management of adrenal crisis. Endocrine 2021;71(3):586–594.
20. Bornstein SR, Allolio B, Arlt W, Barthel A, Don-Wauchope A, Hammer GD, Husebye ES, Merke DP, Murad MH, Stratakis CA, Torpy DJ. Diagnosis and Treatment of Primary Adrenal Insufficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2016;101(2):364–89.
21. Wierman ME, Arlt W, Basson R, Davis SR, Miller KK, Murad MH, Rosner W, Santoro N. Androgen therapy in women: a reappraisal: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2014;99(10):3489–3510.
22. Allolio B. EXTENSIVE EXPERTISE IN ENDOCRINOLOGY: Adrenal crisis. Eur J Endocrinol 2014;172(3):R115–R124.
23. Hahner S, Loeffler M, Bleicken B, Drechsler C, Milovanovic D, Fassnacht M, Ventz M, Quinkler M, Allolio B. Epidemiology of adrenal crisis in chronic adrenal insufficiency: The need for new prevention strategies. Eur J Endocrinol 2010;162(3):597–602.
24. Smans LCCJ, Van Der Valk ES, Hermus ARMM, Zelissen PMJ. Incidence of adrenal crisis in patients with adrenal insufficiency. Clin Endocrinol (Oxf) 2016;84(1):17–22.
25. Hahner S, Spinnler C, Fassnacht M, Burger-Stritt S, Lang K, Milovanovic D, Beuschlein F, Willenberg HS, Quinkler M, Allolio B. High incidence of adrenal crisis in educated patients with chronic adrenal insufficiency: A prospective study. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2015;100(2):407–416.
26. Rushworth RL, Torpy DJ, Falhammar H. Adrenal Crisis. N Engl J Med. 2019;Aug 29;381:852–861.
27. Beuschlein F, Else T, Bancos I, Hahner S, Hamidi O, van Hulsteijn L, Husebye ES, Karavitaki N, Prete A, Vaidya A, Yedinak C, Dekkers OM. European Society of Endocrinology and Endocrine Society Joint Clinical Guideline: Diagnosis and Therapy of Glucocorticoid-induced Adrenal Insufficiency. J Clin Endocrinol Metab 2024. doi:10.1210/clinem/dgae250.
28. Broersen LHA, Pereira AM, Jorgensen JOL. Adrenal insufficiency in corticosteroids use: Systematic review and metaanalysis. Ned Tijdschr Geneeskd 2015;159(38).
29. Jamilloux Y, Liozon E, Pugnet G, Nadalon S, Heang Ly K, Dumonteil S, Gondran G, Fauchais AL, Vidal E. Recovery of Adrenal Function after Long-Term Glucocorticoid Therapy for Giant Cell Arteritis: A Cohort Study. PLoS One 2013;8(7):1–6.
30. Hansen SB, Dreyer AF, Jørgensen NT, Al-Jorani H, Bislev LS, Boesen VB, Borresen SW, Christensen LL, Glintborg D, Hauge E, Hetland ML, Jensen RC, Just SA, Keller K, Klose M, Laugesen K, Lund ML, Stankovic J, Stewart PM, Sørensen HT, Tei R, Voss A, Feldt-Rasmussen U, Jørgensen JO, Andersen M. Assessment of adrenal function after prednisolone treatment in patients with polymyalgia rheumatica and/or giant cell arteritis – Data from the double edge-replace study. In: Endocrine Abstracts ECE 2024, RC11.5.; 2024.
31. Borresen SW, Klose M, Baslund B, Rasmussen ÅK, Hilsted L, Friis-Hansen L, Locht H, Hansen A, Hetland ML, Lydolph MC, Feldt-Rasmussen U. Adrenal insufficiency is seen in more than one-third of patients during ongoing low-dose prednisolone treatment for rheumatoid arthritis. Eur J Endocrinol 2017;177(4):287–295.
32. Borresen SW, Klose M, Glintborg D, Watt T, Andersen MS, Feldt-Rasmussen U. Approach to the patient with glucocorticoid-induced adrenal insufficiency. J Clin Endocrinol Metab 2022. doi:10.1210/CLINEM/DGAC151.
33. Patel E, Ben-Shlomo A. Opioid-induced adrenal insufficiency: diagnostic and management considerations. Front Endocrinol (Lausanne) 2024;14. doi:10.3389/FENDO.2023.1280603.
34. de Vries F, Bruin M, Lobatto DJ, Dekkers OM, Schoones JW, van Furth WR, Pereira AM, Karavitaki N, Biermasz NR, Zamanipoor Najafabadi AH. Opioids and their endocrine effects: A systematic review and meta-analysis. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2020;105(4):1020–1029.
35. Li T, Cunningham JL, Gilliam WP, Loukianova L, Donegan DM, Bancos I. Prevalence of opioid-induced adrenal insufficiency in patients taking chronic opioids. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2020;105(10). doi:10.1210/clinem/dgaa499.
36. Li T, Donegan D, Hooten WM, Bancos I. Clinical Presentation and Outcomes of Opioid-Induced Adrenal Insufficiency. Endocr Pract 2020;26(11):1291–1297.
37. Lebbe M, Arlt W. What is the best diagnostic and therapeutic management strategy for an Addison patient during pregnancy? Clin Endocrinol (Oxf) 2013;78(4):497–502.
38. Jung C, Ho JT, Torpy DJ, Rogers A, Doogue M, Lewis JG, Czajko RJ, Inder WJ. A longitudinal study of plasma and urinary cortisol in pregnancy and postpartum. J Clin Endocrinol Metab 2011;96(5):1533–1540.
39. Björnsdottir S, Cnattingius S, Brandt L, Nordenström A, Ekbom A, Kämpe O, Bensing S. Addison’s disease in women is a risk factor for an adverse pregnancy outcome. J Clin Endocrinol Metab 2010;95(12):5249–5257.
40. Schneiderman M, Czuzoj-Shulman N, Spence AR, Abenhaim HA. Maternal and neonatal outcomes of pregnancies in women with Addison’s disease: a population-based cohort study on 7.7 million births. BJOG 2017;124(11):1772–1779.
41. Bothou C, Anand G, Li D, Kienitz T, Seejore K, Simeoli C, Ebbehoj A, Ward EG, Paragliola RM, Ferrigno R, Badenhoop K, Bensing S, Oksnes M, Esposito D, Bergthorsdottir R, Drake W, Wahlberg J, Reisch N, Hahner S, Pearce S, Trainer P, Etzrodt-Walter G, Thalmann SP, Sævik ÅB, Husebye E, Isidori AM, Falhammar H, Meyer G, Corsello SM, Pivonello R, Murray R, Bancos I, Quinkler M, Beuschlein F. Current Management and Outcome of Pregnancies in Women With Adrenal Insufficiency: Experience from a Multicenter Survey. J Clin Endocrinol Metab 2020;105(8):E2853–E2863.
42. Bensing S, Giordano R, Falorni A. Fertility and pregnancy in women with primary adrenal insufficiency. Endocrine 2020;70(2):211–217.
43. Tainsh RE, Chernow B, Loriaux DL, Bromberg J, Salem M. Perioperative glucocorticoid coverage. A reassessment 42 years after emergence of a problem. Ann Surg 1994;219(4):416–25.
44. Jung C, Inder WJ. Management of adrenal insufficiency during the stress of medical illness and surgery [3]. Medical Journal of Australia 2008;189(6):350.
45. Allosso F, Dalakas K, Bergthorsdottir R, Chantzichristos D, Hessman E, Nwaru BI, Bobbio E, Pasquali D, Johannsson G, Esposito D. Mortality in patients with adrenal insufficiency: a protocol for a systematic review and meta-analysis. BMJ Open 2024;14(1). doi:10.1136/BMJOPEN-2023-076582.
46. Ngaosuwan K, Johnston DG, Godsland IF, Cox J, Majeed A, Quint JK, Oliver N, Robinson S. Increased Mortality Risk in Patients With Primary and Secondary Adrenal Insufficiency. J Clin Endocrinol Metab 2021;106(7):E2759–E2768.
47. Burman P, Mattsson AF, Johannsson G, Höybye C, Holmer H, Dahlqvist P, Berinder K, Engström BE, Ekman B, Erfurth EM, Svensson J, Wahlberg J, Karlsson FA. Deaths among adult patients with hypopituitarism: hypocortisolism during acute stress, and de novo malignant brain tumors contribute to an increased mortality. J Clin Endocrinol Metab 2013;98(4):1466–1475.
48. Husebye ES, Allolio B, Arlt W, Badenhoop K, Bensing S, Betterle C, Falorni A, Gan EH, Hulting AL, Kasperlik-Zaluska A, Kämpe O, Løvås K, Meyer G, Pearce SH. Consensus statement on the diagnosis, treatment and follow-up of patients with primary adrenal insufficiency. J Intern Med 2014;275(2):104–115.
49. Kahaly GJ, Frommer L. Polyglandular autoimmune syndromes. J Endocrinol Invest 2018;41(1):91–98.
50. Wiesinger C, Eichler FS, Berger J. The genetic landscape of X-linked adrenoleukodystrophy: inheritance, mutations, modifier genes, and diagnosis. Appl Clin Genet 2015;8:109–121.
51. Speiser PW, Arlt W, Auchus RJ, Baskin LS, Conway GS, Merke DP, Meyer-Bahlburg HFL, Miller WL, Hassan Murad M, Oberfield SE, White PC. Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2018;103(11):4043–4088.
52. Berglund A, Ornstrup MJ, Lind-Holst M, Dunø M, Bækvad-Hansen M, Juul A, Borch L, Jørgensen N, Rasmussen ÅK, Andersen M, Main KM, Hansen D, Gravholt CH. Epidemiology and diagnostic trends of congenital adrenal hyperplasia in Denmark: a retrospective, population-based study. Lancet Reg Health Eur. 2023 Feb 28;28

Tovholder

Marianne Klose

Udarbejdet 2016
Seneste revision: Oktober 2024
Næste revision Oktober 2027

Øvrige Forfattere

Simone B. Sneppen, Medicinsk afdeling, Herlev og Gentofte Hospital

Stina Willemoes Borresen, Medicinsk Endokrinologisk Klinik PE, Rigshospitalet

Ebbe Eldrup, Endokrinologisk Afsnit, Medicinsk afdeling O, Herlev og Gentofte Hospital

Marie Juul Ørnstrup, Diabetes og Hormonsygdomme, Aarhus Universitetshospital

Henrik Øder Hjortkjær, Endokrinologisk afdeling, Bispebjerg Hospital

Interessekonflikter

Link