Akromegali

Denne NBV er i forbindelse med revision i 2024 ændret på følgende områder:

• Incidens og prævalens af sygdommen er opdateret.
• Faktorer, der påvirker IGF-I-koncentrationen, er blevet beskrevet nærmere.
• Anvendelse af serielle GH målinger i den biokemiske udredning er udskrevet.
• Afsnittet om behandling med somatostatin analoger er opdateret.

Diagnosekode (ICD)

DE220

Definition

Akromegali: Klinisk tilstand fremkaldt af væksthormon (GH) overproduktion ¹.
Gigantisme: Debut af akromegali før epifyseskiverne lukker ¹.

Forekomst

Den årlige incidens er ca. 5 cases/10⁶ indbyggere og prævalensen ca. 110 cases/10 ⁶ indbyggere^1,2.

Ætiologi

Generelt:
Et hypofyseadenom med GH oversekretion er den primære årsag. Ektopisk GHRH-secernerende tumor ses i  sjældne tilfælde ¹.

Arvelige former:
Akromegali er sjældent arveligt, men kan forekomme som led i multipel endokrin neoplasi (MEN) type 1 og 4 samt Carney complex (se boks 1+ MEN NBV). Mutation i aryl hydrocarbon receptor interacting protein (AIP)-genet kan medføre tidlig sygdomsdebut med en mere aggressiv variant med store hypofyseadenomer ^3,4.

Symptomer og kliniske fund

Symptomer og fund kan relateres til tumortryk samt hormonel hypersekretion af GH eventuelt ledsaget af prolaktin (Ca. 30%, Hyperprolaktinæmi NBV) ^1,5.

Som andre hypofyseadenomer kan også akromegali debutere klinisk som en ’pituitær apopleksi’ (akut indsættende hovedpine, nakke-rygstivhed, sløret sensorium, synsfeltsudfald, øjenmuskelparese, hypofyseinsufficiens) 

Udredning

Indikation for udredning⁶:

• Klassiske symptomer og akromegale træk
• Påvist hypofysetumor

Biokemisk udredning⁶:

Køns- og alderskorrigeret serum-IGF-I anbefales som screeningstest. IGF-I inden for det normale referenceinterval vil med enkelte undtagelser udelukke diagnosen akromegali. Omvendt er diagnosen sandsynlig ved forhøjet køns-og alderskorrigeret IGF-I i kombination med relevante symptomer⁷. Østrogenbehandling og nedsat portal insulin (Type 1 diabetes) reducerer serum IGF-I koncentrationen, som også er lav i forbindelse med underernæring, anorexia nervose, længerevarende faste, leversygdom og visse andre kroniske sygdomme. IGF-I koncentrationen øges derimod ved høj portal insulin (Type 2 diabetes), under graviditet og kan være forhøjet ved nyreinsufficiens samt Cushing.

Såfremt mistanken om akromegali opretholdes, henvises patienten til videre udredning på specialiseret enhed.

Den biokemiske diagnose konfirmeres ved manglende hæmning af GH sekretion ved en 75 g oral glukose toleranstest (OGTT). OGTT kan anvendes ved velreguleret diabetes mellitus. Nadir GH efter OGTT < 0,4 µg/L og normal IGF-I udelukker diagnosen.

Billeddiagnostisk udredning⁶:
Ved klinisk og biokemisk påvist akromegali suppleres med billeddiagnostisk udredning. MR skanning af hypofysen med kontrast anbefales, alternativt CT-skanning, hvis MR er kontraindiceret.

Undersøgelser ved påvist hypofysetumor:

• Neuro-oftalmologisk vurdering ved mistanke om affektion af chiasma opticum
• Hypofysefunktion: Prolaktin cosekretion (evt. TSH cosekretion) og hypofyseinsufficiens

Øvrige undersøgelser:

• Udredning for komorbiditet (BT, EKG, ekkokardiografi, HbA1c, screening for søvnapnø, DXA-skanning)
• Genetisk screening for AIP mutation anbefales ved positiv familieanamnese og bør overvejes ved tidlig sygdomsdebut (før 30-årsalderen) med tilstedeværelse af et stort hypofyseadenom ^4,8, og eventuel screening for MEN1 og MEN4⁴.

Figur 1: Udredningsalgoritme ved klinisk mistanke om akromegali.

Såfremt der ikke påvises hypofysetumor, kan ekstrapituitær akromegali overvejes; McCune Albright, ektopisk GHRH producerende NET, hvilket er ekstremt sjældent.

Behandling

Formål med behandlingen^6,9:

1) Biokemisk sygdomskontrol med normalisering af GH og IGF-I koncentrationerne
2) Kontrol af tumorvækst
3) Substitution af hypofyseinsufficiens

Biokemisk sygdomskontrol:
Normaliseret IGF-1 koncentration i forhold til det aldersrelaterede normalområde og spot GH koncentration < 1 μg/L eller nadir GH < 0,4 μg/L under en oral glukosebelastningstest.

Behandling af akromegali varetages på højt specialiseret endokrinologisk afdeling ^6,10-12.

• Kirurgi i form af transsfenoidal adenomektomi er førstevalg.
• Medicinsk behandling: Anvendes primært postoperativt ved persisterende sygdomsaktivitet. Kan anvendes som primær behandling hos patienter, hvor kirurgi ikke er mulig, skønnes virkningsløs eller ved patientønske.

Somatostatin analoger:
Somatostatin analogerne Lanreotid (Ipstyl Autogel® og Myrelez) og Octreotid (Sandostatin Lar® og Octreoanne®) er første-linje medicinsk behandling. Startdosis af Lanreotid er 60 – 90 mg dybt s.c. hver 4. uge. Den ækvivalent startdosis for Octreotid er 10 – 20 mg i.m. hver 4 uge. Pasireotid (Signifor®) er en nyere og mere potent somatostatin analog, som især hæmmer somatostatinreceptor subtype 5. Det er mere effektivt end Lanreotid og Octreotid, men er forbundet med en væsentlig større risiko for behandlingskrævende diabetes mellitus grundet  hæmning af insulin og glukagon-like peptid 1 (GLP1) sekretionen ligesom ketoacidose kan forekomme omend sjældent. Det anbefales at monitorere den glykæmiske status de første 1-6 måneder. Pasireotid kan overvejes ved manglende effekt af Pegvisomant (se nedenfor).

Dopamin agonister
Cabergolin® er effektivt hos relativt få patienter, og er sjældent sufficient som monoterapi. Startdosis er 0,5 mg Cabergolin 2 gange om ugen.

Væksthormonreceptorantagonist:
Pegvisomant (Somavert®) er en specifik GH antagonist . Behandlingen er effektiv til at reducere IGF-I. I Danmark anvendes Pegvisomant primært i kombinationsbehandling med SA, hvor der ikke ses tilstrækkelig klinisk eller biokemisk respons på SA monoterapi. Ved kombinationsbehandling optræder stigning i koncentrationen af levertransaminase hos 10-15 % af patienterne. Derfor måles ALAT regelmæssigt initialt med 1-3 måneders interval og herefter hver 6. måned. Pegvisomant kan tillige anvendes som monoterapi i tilfælde hvor kirurgisk kontrol ikke kan opnås og hvor behandling med SA er enten helt virkningsløs eller ikke tåles. Startdosis er 15 mg 2 gange ugentligt ved kombinationsbehandling med en somatostatin analog og kan op titreres gradvist. Bemærk at pegvisomantbehandling medfører en stigning i serum GH niveauet, hvorfor den biokemiske kontrol alene baseres på serum IGF-I niveauet.

• Strålebehandling: Generelt kun indiceret i sjældne tilfælde med manglende sygdomskontrol efter kirurgisk og medicinsk behandling.

Figur 2. Simplificeret behandlingsalgoritme ved aktiv akromegali.

Præoperativ forbehandling med SA samt behandling med dopamin agonist er ikke anført, men kan være relevant i udvalgte tilfælde.

Opfølgning

De fleste patienter følges livslangt i et endokrinologisk specialambulatorium jf. Sundhedsstyrelsens retningslinjer.

Klinisk og biokemisk opfølgning ⁶:

Ved hypofysekirurgi er der risiko for udvikling af diabetes insipidus og anterior hypofyseinsufficiens (Den hypofyseopererede patient NBV)

Vurdering af væksthormonaksen foretages igen ca.3 måneder efter operationen.

For alle behandlingsmodaliteter gælder, at der ved tilfredsstillende klinisk og biokemisk respons foretages klinisk undersøgelse, biokemisk kontrol af sygdomsaktivitet og undersøgelse af øvrige hypofyseakser med passende interval. Intervaller af 1 – 2 års længde vil være typisk. Strålebehandling medfører stor risiko for udvikling af hypofyseinsufficiens, der kan optræde mange år efter endt behandling.

Tumoropfølgning:

MR-skanning med kontrast og oftalmologisk undersøgelse udføres på individuel basis ved mistanke om tumorvækst.

Behandling og kontrol af co-morbiditet ^11,13-15:

Glukose metabolisme:

HbA1c

Cancersygdomme:

Akromegali er associeret med en let øget cancerrisiko, hvorfor patienter med akromegali bør opfordres til at følge de nationale screeningsprogrammer for colon- og mammacancer, og særlig opmærksomhed bør henledes på cancersuspekte symptomer.

Hjertesygdomme:

BT og lipider måles ved de kliniske kontroller, og forhøjede værdier behandles efter vanlige kriterier. EKG, evt. ekkokardiografi, udføres ved mistanke om kardiomegali og venstresidig ventrikeldysfunktion.

Søvnforstyrrelser:

Undersøgelse for søvnapnø i tilfælde af relevante symptomer (snorken, dagstidssomnolens).

Osteoporose:

DXA-skanning kan overvejes før behandlingsstart og ved acceptabel sygdomskontrol. Man skal være opmærksom på, at der er en øget risiko for vertebrale frakturer hos patienter med akromegali, også selvom der ikke er påvist osteoporose ved DXA-skanning. Udredning og behandling for osteoporose følger standard retningslinjer (Postmenopausal osteoporose NBV &  Mandlig osteoporose NBV).

Prognose ved akromegali

Aktiv akromegali er forbundet med øget morbiditet og mortalitet navnlig relateret til den øgede forekomst af hjerte- karsygdom. Ved opnåelse af biokemisk kontrol (se ovenfor) er det tidligere vist, at mortaliteten kan reduceres svarende til baggrundsbefolkningen. Biokemisk kontrol efter kirurgi opnås hos 50 – 60% og er meget afhængig af tumorstørrelse på operationstidspunktet. Behandling med somatostatin analog er effektiv hos cirka 60 %, og hos cirka halvdelen opnås tillige signifikant reduktion af tumorstørrelse. Ved Pegvisomant-behandling ses normalisering af IGF-I hos 75-95 % efter 18-24 måneder, men ingen reduktion af tumorstørrelsen^2,16-19.

Referencer

1. Ben-Shlomo A, Melmed S. Acromegaly. Endocrinol Metab Clin North Am. 2008;37(1):101-122, viii.
2. Rosendal C, Arlien-Soborg MC, Nielsen EH, et al. The changing landscape of acromegaly – an epidemiological perspective. Rev Endocr Metab Disord. 2024;25(4):691-705.
3. Boguslawska A, Korbonits M. Genetics of Acromegaly and Gigantism. J Clin Med. 2021;10(7).
4. Lecoq AL, Kamenicky P, Guiochon-Mantel A, Chanson P. Genetic mutations in sporadic pituitary adenomas–what to screen for? Nat Rev Endocrinol. 2015;11(1):43-54.
5. Colao A, Ferone D, Marzullo P, Lombardi G. Systemic complications of acromegaly: epidemiology, pathogenesis, and management. Endocr Rev. 2004;25(1):102-152.
6. Katznelson L, Laws ER, Jr., Melmed S, et al. Acromegaly: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(11):3933-3951.
7. Giustina A, Biermasz N, Casanueva FF, et al. Consensus on criteria for acromegaly diagnosis and remission. Pituitary. 2024;27(1):7-22.
8. Cazabat L, Bouligand J, Salenave S, et al. Germline AIP mutations in apparently sporadic pituitary adenomas: prevalence in a prospective single-center cohort of 443 patients. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(4):E663-670.
9. Giustina A, Chanson P, Bronstein MD, et al. A consensus on criteria for cure of acromegaly. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(7):3141-3148.
10. Giustina A, Chanson P, Kleinberg D, et al. Expert consensus document: A consensus on the medical treatment of acromegaly. Nat Rev Endocrinol. 2014;10(4):243-248.
11. Melmed S, Bronstein MD, Chanson P, et al. A Consensus Statement on acromegaly therapeutic outcomes. Nat Rev Endocrinol. 2018;14(9):552-561.
12. Rosendal C, Arlien-Soborg MC, Nielsen EH, et al. Changes in acromegaly comorbidities, treatment, and outcome over three decades: a nationwide cohort study. Front Endocrinol (Lausanne). 2024;15:1380436.
13. Melmed S, Casanueva FF, Klibanski A, et al. A consensus on the diagnosis and treatment of acromegaly complications. Pituitary. 2013;16(3):294-302.
14. Jenkins PJ. Cancers associated with acromegaly. Neuroendocrinology. 2006;83(3-4):218-223.
15. Dal J, Leisner MZ, Hermansen K, et al. Cancer Incidence in Patients With Acromegaly: A Cohort Study and Meta-Analysis of the Literature. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(6):2182-2188.
16. Dal J, Feldt-Rasmussen U, Andersen M, et al. Acromegaly incidence, prevalence, complications and long-term prognosis: a nationwide cohort study. Eur J Endocrinol. 2016;175(3):181-190.
17. Nomikos P, Buchfelder M, Fahlbusch R. The outcome of surgery in 668 patients with acromegaly using current criteria of biochemical ‘cure’. Eur J Endocrinol. 2005;152(3):379-387.
18. Dekkers OM, Biermasz NR, Pereira AM, Romijn JA, Vandenbroucke JP. Mortality in acromegaly: a metaanalysis. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(1):61-67.
19. Holdaway IM, Bolland MJ, Gamble GD. A meta-analysis of the effect of lowering serum levels of GH and IGF-I on mortality in acromegaly. Eur J Endocrinol. 2008;159(2):89-95.

Boks 1 – genetiske årsager til akromegali

Tovholdere

Mai Christiansen Arlien-Søborg og Jens Otto L. Jørgensen

Øvrige forfattere

Marianne Andersen

Jakob Dal

Marianne Klose

Mikkel Andreassen

Caroline Nervil Kistorp

Christian Alexander H Rosendal

Jesper Krogh

Ailsa Maria Main

Interessekonflikter

Link