Monogenetisk diabetes

Denne NBV er i forbindelse med 2024 revisionen ændret på følgende måde:

• Nye diagnosekoder for MODY præsenteres
• Afsnittet omkring udvælgelse af patienter til genetisk test er udvidet
• Afsnittene om MODY, MIDD og neonatal diabetes er flettet til et fælles dokument
• Der er vedhæftet et forslag til et familiebrev til at understøtte familieudredning i MODY-familier

Hvad omfatter denne NBV

Diagnostik, behandling og opfølgning af personer med Maturity-Onset Diabetes of the Young (MODY)

Diagnostik, behandling og opfølgning af personer med Neonatal Diabetes (NDM) herunder Transient (TNDM) og Permanent Neonatal Diabetes (PNDM)

Diagnostik, behandling og opfølgning af personer med Maternally Inherited Diabetes and Deafness (MIDD)

Monogenetisk diabetes og graviditet

Hvad omfatter denne NBV ikke

Monogenetiske insulinresistens syndromer; monogenetiske lipodystrofier; syndromiske diabetesformer med andre genetiske ætiologier end HNF4A/1A/1B, ABCC8 og KCNJ11 samt 6q24 abnormiteter; opstart og justering af insulinbehandling hos spædbørn. Denne NBV omfatter ikke genetiske ætiologier specifikke for Grønland. For monogene diabetesformer som ikke er omtalt i denne NBV vil man ofte kunne finde relevant information via GeneReviews (Link til: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116/) eller OMIM (Link til: https://omim.org/)

Diagnosekoder (ICD-11)

Dette afsnit omhandler anbefalinger til brug af diagnosekoder til:

• Personer med monogenetisk diabetes
• Komplikationer
• Raske bærer af sygdomsfremkaldende varianter

Diagnosekoder for monogenetisk diabetes

Neonatal diabetes

• Brug ”DP702 Diabetes mellitus hos nyfødt” i kombination med:
  • DE348D1K: Monogenetisk diabetes f.a. mutation i INS-genet (MODY10)
  • DE348D1N: Monogenetisk diabetes f.a. mutation i ABCC8-genet (MODY12)
  • DE348D1P: Monogenetisk diabetes f.a. mutation i KCNJ11-genet (MODY13)

MODY

• DE348D1A: Monogenetisk diabetes f.a. mutation i HNF4A-genet (MODY1)
• DE348D1B: Monogenetisk diabetes f.a. mutation i GCK-genet (MODY2)
• DE348D1C: Monogenetisk diabetes f.a. mutation i HNF1A-genet (MODY3)
• DE348D1D: Monogenetisk diabetes f.a. mutation i IPF1-genet (MODY4)
• DE348D1E: Monogenetisk diabetes f.a. mutation i HNF1B-genet (MODY5)
• DE348D1F: Monogenetisk diabetes f.a. mutation i NEUROD1-genet (MODY6)
• DE348D1H: Monogenetisk diabetes f.a. mutation i CEL-genet (MODY8)
• DE348D1K: Monogenetisk diabetes f.a. mutation i INS-genet (MODY10)
• DE348D1N: Monogenetisk diabetes f.a. mutation i ABCC8-genet (MODY12)
• DE348D1P: Monogenetisk diabetes f.a. mutation i KCNJ11-genet (MODY13)

MIDD

• Aktuelt findes ingen genspecifik kode, men kan kodes med DE348D: Diabetes forårsaget af genetisk defekt af betacelle-funktion
• Hvis relevant: DG713 Mitokondriel myopati

For andre monogenetisk diabetesformer (fx Wolframs syndrom) kan benyttes:

• DE348D: Diabetes forårsaget af genetisk defekt af betacelle-funktion

 Komplikationer, diagnosekoder

Ved diabeteskomplikationer benyttes diagnosekoder i tillæg til den genspecifikke diagnosekode:

• DE132: Anden diabetes med nyrekomplikation
• DE133: Anden diabetes med øjenkomplikationer
• DE134: Anden diabetes med neurologisk komplikation

Raske slægtninge (uden diabetes)

• DZ833: Familieanamnese med diabetes
• Hvis genetisk udredt kan tillægges genspecifik DE348D1-kode (se ovenfor)

Definition

Monogenetisk diabetes er en samlebetegnelse for diabetesformer, som ofte skyldes en eller flere defekter i et gen, som er involveret i udvikling og/eller funktionen af de pankreatiske betaceller. Monogenetisk diabetes kan ses i familier med dominant, recessiv eller mitokondriel arvegang eller det opstår spontant som følge af en de novo mutation. MODY, MIDD og NDM repræsenterer tre forskellige kliniske typer af monogenetisk diabetes. Øvrige monogenetiske diabetesformer inkluderer syndromer, hvor diabetes er en af flere organmanifestationer. MODY udgør 1-3 % af alle personer med diabetes og er dermed den hyppigste monogenetiske diabetesform, men mere end 70 % af patienterne er fejlagtigt klassificerede som havende en anden type diabetes (1, 2). MODY defineres ved 10 forskellige subtyper hver med en specifik genetisk ætiologi (tabel 1). Arvegangen er oftest autosomal dominant. Ved nogle MODY-former ses tillige ekstra-pankreatiske manifestationer (tabel 2). Personer med MIDD er i varierende udstrækning fejlagtigt klassificeret med anden type diabetes, men hyppigheden af MIDD estimeres til at være 0,8-1,5 % af alle personer med diabetes. Den klart hyppigste årsag til MIDD er punktmutationen m.3243A>G i det mitokondrielle DNA, som nedarves maternelt (3-5). NDM er en meget sjælden tilstand med en incidens mellem 1:90.000 og 1:215.000 nyfødte, hvor en monogenetisk årsag kan påvises hos mere end 80 % (tabel 3)(6-8).

Tabel 1. Oversigt over MODY subtyper, gen, hyppighed og original reference.

*Tidligere har generne KLF11 (MODY7), PAX4 (MODY9), BLK (MODY11), APPL1 (MODY14) figureret på listen, men mutationer i de respektive gener anses nu ikke længere for at være årsag til MODY og de er fjernet fra listen her.

Tabel 2: Oversigt over kliniske fund ved de 4 hyppigste MODY subtyper

DKA: diabetisk ketoacidose; DPP-4i: Di-peptidyl peptidase–4 inhibitor; FPG: faste plasma glukose; GLP-1RA: glucagon-like peptide 1-receptoragonist; GSIS: glukosestimuleret insulinsekretion; HDL-C: High Density Lipoprotein-cholesterol; SGLT2i: Sodium-glukose co-transporter 2 inhibitor; SU: sulfonylurinstof

*Der er meget begrænset litteratur vedr. denne behandling.

Tabel 3. Prævalens (%) af hyppige genetiske ætiologier til neonatal diabetes mellitus

*AD: autosomal dominant; AR: autosomal recessivt; PNDM: permanent neonatal diabetes mellitus; TNDM: transient neonatal diabetes mellitus

Udredning

Hvem bør tilbydes genetisk udredning for monogenetisk diabetes?

MODY

Det er en diagnostisk udfordring at diagnosticere MODY da der er overlappende fænotypiske karakteristika med både type 1- (T1D) og type 2-diabetes (T2D) (tabel 2 og 4). De tre vigtigste kendetegn ved MODY er:

1. Diabetes er diagnosticeret før 30-35 årsalderen hos personen med diabetes eller hos slægtninge med diabetes
2. Diabetes optræder i ≥2 generationer af familien (autosomal dominant arvegang)
3. Personen med MODY har residual betacellefunktion og kan ofte behandles uden insulin

Kendetegnene er vejledende og der påvises i en del tilfælde en sygdomsdisponerende mutation i et MODY-gen hos en person uden familiehistorie (de novo mutation eller uopdaget diabetes hos slægtninge) eller blandt personer som først debuterer senere i livet med diabetes.

Tilstedeværelsen af karakteristiske MODY-associerede ekstra-pankreatiske manifestationer (såsom forandringer i lever, nyrer og genitalier som ses ved HNF1B-diabetes (MODY5)) og/eller neonatal hypoglykæmi i kombination med diabetes før 30-35 årsalderen, hos personen selv eller hos andre i familien taler også for at tilbyde genetisk testning (ses ved HNF4A-diabetes (MODY1)).  Er der allerede konstateret MODY i familien og kan personen have arvet den familiære variant, giver det ofte mening at tilbyde test for denne, også til asymptomatiske individer.

Hvornår skal man mistænke MODY hos en person diagnosticeret med en anden form for diabetes?

T1D eller MODY?

I forhold til at differentiere mellem MODY og T1D hos en person med nydiagnosticeret diabetes henvises til American Diabetes Association (ADA)/ European Association for the Study of Diabetes (EASD)-konsensusrapport om håndtering af T1D samt type 1-diabetes NBV (LINK) (9).

I en del tilfælde diagnosticeres MODY i personer med lang diabetesvarighed, hvor den initiale diagnose var T1D. Man kan overveje om en T1D diagnose er korrekt hos personer, hvor:

1. Ikke-fastende C-peptid >200 pmol/l efter mere end 5 års diabetesvarighed
2. Hvor diabetes-autoantistoffer var negative ved debut (GAD65, ø-celle (IA2) og evt. ZnT8A)
3. Hvor personen blev diagnosticeret med diabetes før 30-35-års alderen

Genetisk test bør som udgangspunkt ikke tilbydes personer med en T1D diagnose med positive diabetes auto-antistoffer uanset om de er målt ved diabetesdebut eller efter længere diabetesvarighed, dog bemærkes at ca. 2 % af den raske baggrundsbefolkning har GAD65 antistoffer i lav titer (10). Regelret diabetisk ketoacidose optræder yderst sjældent i personer med MODY og genetisk udredning af person med ketoacidose ved diabetesdebut eller på andet tidspunkt, er oftest ikke indiceret.

T2D eller MODY?

I andre tilfælde diagnosticeres MODY i personer med lang diabetesvarighed, hvor den initiale diagnose var T2D. Man kan overveje om en T2D diagnose er korrekt:

1. Hos personer med diabetes og fravær af øvrige T2D karakteristika (overvægt og dyslipidæmi. Personer med MODY har ofte HDL kolesterol>1,2 mmol/l)
2. Hvor personen blev diagnosticeret med diabetes før 30-35 års-alderen.
3. Hvor diabetes optræder i ≥2 generationer af familien

GDM eller MODY?

I tilslutning til graviditet screenes kvinder med risikofaktorer for gestationel diabetes mellitus. Herved kan personer med en underliggende og hidtil ukendt MODY diagnosticeres. For at finde disse anbefaler nye internationale retningslinjer screening for GCK-diabetes hos normalvægtige personer med GDM (11). Tilsvarende tilgang anbefales dog ikke på nuværende tidspunkt i Danmark da GCK-diabetes synes mindre prævalent blandt danske kvinder (upublicerede data).

Til støtte i den kliniske beslutningsproces kan eventuelt anvendes en MODY sandsynlighedsberegner (https://www.diabetesgenes.org/exeter-diabetes-app/ModyCalculator ). Bemærk at det er BMI og HbA1c ved debut, som skal indtastes og at beregneren kun er valideret til personer som var ≤35 år ved diabetesdebut og bygger på data fra primært europæiske individer.

Figur 1. Diagnostiske overvejelser ved diagnostik af MODY

Tabel 4. Differentiering mellem type 1-, type 2-diabetes og MODY

* Glutamatdecarboxylase-antistof (GAD65) anbefales som den primære analyse. Hvis GAD65 er negativ anbefales måling af islet tyrosine phosphatase 2 (IA2) og evt.  zinc transporter 8 (ZnT8A).

MIDD

Genetisk udredning for MIDD kan overvejes ved følgende karakteristika:

1. Diabetes debuterende før 30-40 år-alderen
2. Sensorineuralt høretab forud for diabetesdebut
3. Familiehistorie med tilsvarende symptomer i den maternelle gren af familien
4. Tilstedeværelse af øvrige symptomer og fund, der skyldes en generel påvirkning af mitokondriets funktion (tabel 5), det bemærkes dog at sensorineuralt høretab ikke er et obligatorisk fund ved MIDD (12)
5. Hvis der allerede er påvist en mitokondriel genændring i familien og personen er i risiko for at kunne have arvet denne. Dette gælder også asymptomatiske individer

Tabel 5. Symptomer og fund hos patienter med MIDD.

Neonatal diabetes

Alle personer med diabetes med debut før 12-månedersalderen bør tilbydes genetisk udredning (11).

Andre former for monogen diabetes

Ved mistanke om diabetes som led i et genetisk syndrom kan personen tilbydes test herfor eller evt. vha. henvisning til genetisk afdeling. Syndromal diabetes kan fx mistænkes hos personer med uforklarede symtomer fra andre organer såsom muskelsygdom, anden neurologisk sygdom, øjensygdom (fraset diabetisk retinopati), diabetes insipidus, svær overvægt debuterende i barndom/ungdom, kognitive vanskeligheder, misdannelser, abnorm fedtfordeling/manglende subkutant fedt  og lav højde. Udredning vil ofte være en specialistopgave.

Endvidere findes der i den grønlandske befolkning monogene diabetesformer som ikke er omtalt i denne NBV

Diagnostik af monogenetisk diabetes

Rekvirering af genetiske undersøgelser

Ved rekvirering af den genetiske undersøgelse for monogen diabetes vil det ofte være relevant at angive kliniske informationer såsom debutalder, HbA1c ved debut, diabetisk ketoacidose ved debut, nuværende behandling, BMI, resultat af måling af diabetesautoantistoffer, etnicitet og familieanamnese med diabetes. Angivelse af information om evt. ekstra-pankreatiske manifestationer er også relevante, fx cystenyre eller hørenedsættelse.

Krav til den genetiske undersøgelse

Den genetiske undersøgelse skal kunne belyse den kliniske mistanke. Den genetiske undersøgelse kan foretages ved fx panelsekventering eller helgenomsekventering. I begge tilfælde vil der typisk blive undersøgt et større eller mindre antal af gener af relevans for monogen diabetes. Ved mistanke om MODY bør generne GCK, HNF1A, HNF1B, og HNF4A som minimum undersøges. Ved neonatal diabetes bør ABCC8, KCNJ11, og INS som minimum også dækkes. Ved begge typer af analyse er der krav om skriftligt samtykke til omfattende genetisk udredning.

Udredning for MIDD kræver ofte specialundersøgelser. Ved mistanke om MIDD kan det være relevant at undersøge DNA fra fx urin eller muskelbiopsi, da den patogene variant ikke altid kan påvises i DNA udvundet fra blod (grundet heteroplasmi) (13).

Nationalt Genom Center

I en periode har Nationalt Genom Center (NGC) udbudt helgenomsekventering til personer mistænkt for monogen diabetes med (delvis) dækning af omkostningerne. Fremtidig betaling for analyser gennem NGC er i skrivende stund uafklaret.

Udbytte af genetisk testning

Ved testning findes en genetisk årsag hos 50-80 % af personer med neonatal diabetes (diabetesdebut før 6-9 måneders-alderen) og 25 % af personer som mistænkes for at have MODY. Udbyttet af genetiske undersøgelser for MODY er lavere blandt ikke-europæiske befolkningsgrupper.

Familieudredning

I familier hvor der er påvist monogen diabetes er det ofte indiceret at tilbyde gentestning til pårørende, som kan have arvet den familiære variant, også selvom de endnu ikke har frembudt symptomer. Man tester i de tilfælde alene for familiens variant og det vil i forbindelse med rekvisition af testen være nødvendigt at oplyse navn på varianten samt hvor analysen er foretaget. I praksis vil man ofte starte med at tilbyde genetisk test til forældre, børn og søskende (1-grads slægtninge). På nogle sygehuse er der tradition for at diabetesafdelingen selv står for familieudredningen, mens det på andre varetages af klinisk genetisk afdeling.

Udredning af familier med MIDD bør dog altid varetages af en genetisk afdeling eller af anden læge med specialistviden.

Ved behov for rådgivning om reproduktion, fx ift. ønske om prænatal diagnostik eller ægsortering, henvises til en klinisk genetisk afdeling.

Familieudredningen kan evt. lettes ved at personen, som har fået påvist den genetiske variant medgives et familiebrev, som denne kan videregive til relevante familiemedlemmer. Et familiebrev vil ofte kort forklare sygdommen og angive, at man via egen læge kan blive henvist til en lokal diabetes/genetisk afdeling mhp. samtale om tilstanden og evt. tilbud om gentest (eksempel på familiebrev indsat nederst).

Familiemedlemmer, som endnu ikke er myndige (<15 år) kan som udgangspunkt tilbydes test når udfaldet kan have klinisk betydning for behandlingen inden individet bliver myndig (https://dsmg.dk/wp-content/uploads/2022/12/Guidelines-vedroerende-Genetisk-test-af-boern.pdf

Behandling

Den medicinske behandling af patienter med monogenetisk diabetes omfatter glukose-, blodtryks- og lipidsænkende behandling med det formål at forebygge udvikling af diabetiske senkomplikationer (14).

Glukosereducerende behandlingsstrategier

HNF4A-diabetes (MODY1): Førstevalg er sulfonylurinstof (SU) (15). Se under HNF1A-diabetes for nærmere vejledning vedr. brug af SU. Evidensen vedrørende andre glukosereducerende lægemidler i HNF4A-diabetes er begrænset til enkelte kasuistikker vedr. glucagon-like peptide 1-receptoragonist (GLP-1RA) (16), Sodium-glukose co-transporter 2 inhibitor (SGLT2-hæmmere)(17) og metformin (18). Der er patofysiologiske ligheder mellem HNF1A- og HNF4A-diabetes, herunder molekylære interaktioner mellem de to transkriptionsfaktorer (19), hvorfor det er hensigtsmæssigt at overveje behandling som beskrevet for HNF1A-diabetes.

GCK-diabetes (MODY2): Kræver normalt ikke behandling uden for graviditet (se håndtering under graviditet). Hvis en patogen variant i CGK findes ved genetisk udredning af en person med formodet T2D, forsøges pausering af glukosereducerende behandling (14, 20, 21).

HNF1A-diabetes (MODY3): Anden behandling end insulin er at foretrække. Selv ved langvarig insulinbehandling kan størstedelen af personerne overgå til SU med færre BG-udsving og optimeret HbA1c. Dette er dokumenteret ved insulindoser mellem 0,5 til 2,2 enheder/kg kropsvægt dagligt. Ved utilstrækkelig glukosereducerende effekt af SU som monoterapi, kan nogle have behov for supplerende behandling.

• Langtidsvirkende SU foretrækkes som førstevalg (fx glimepirid) (22, 23). Initialt 0,5 mg glimepirid dagligt med dosisøgning med 0,5 mg ad gangen med 1-2 ugers interval. Vedligeholdelsesdosis individualiseres og er sædvanligvis 2(-4) mg dagligt fordelt på 1-2 doser. Den enkelte informeres om vigtigheden af glukosemonitorering og der gennemgås plan for håndtering af hyper- og hypoglykæmi. Ved skift fra insulinbehandling til SU-behandling, foreslås følgende tilgang:
  • Insulin <10 IU/døgn: insulin seponeres uden udtrapning og SU initieres
  • Insulin 10-20 IU/døgn: halveres (start med måltidsinsulinen) + SU initieres
  • Insulin >20 IU/døgn: insulin halveres hver 2. uge mens SU optitreres
• GLP-1RA kan anvendes som alternativ til SU ved problemer med hypoglykæmi (24)). Kliniske studier taler for kombination af SU og GLP-1RA (25). Enkelttilskud skal søges
• Di-peptidyl peptidase–4 inhibitor (DPP-4-hæmmere) kan anvendes sammen med SU eller som alternativ til SU ved problemer med hypoglykæmi. Ved kombinationsbehandling kan dosisreduktion af SU overvejes (26).
• SGLT2-hæmmere er ikke undersøgt systematisk ved behandling af HNF1A-diabetes, men beskrevet kasuistisk. Hvis behandling med SGLT2-hæmmer forsøges, anbefales det at forsøge i kombination med SU og evt. inkretin-baseret behandling (GLP-1RA eller DPP4-hæmmer) og/eller metformin (27, 28). Vær opmærksom på risiko for ketonæmi ved monoterapi (29).
• Metformin har en begrænset plads i behandlingen af yngre patienter. Metformin kan overvejes ved behandling af insulinresistente patienter (23).
• Repaglinid kan anvendes ved recidiverende hypoglykæmi mellem måltiderne som alternativ til SU. Initialt Repaglinid 0,5 mg 15 minutter før hvert hovedmåltid. Dosisjustering hver 2. uge. Maksimal dosis 4 mg x 3 dagligt (30). Enkelttilskud skal søges.

HNF1B-diabetes (MODY5): Tidlig insulinbehandling, ofte behov for basal-bolusinsulin (14).

Neonatal diabetes: Ingen langtidsstudier viser evidens for glukosereducerende behandling, men glykæmisk kontrol tilsigtes svarende til anbefalinger for personer med T1D.

KCNJ11 og ABCC8: Personer med NDM som skyldes patogene varianter i KCNJ11 eller ABCC8, responderer ofte på højdosis SU-behandling (fx glibenclamid 0,5-1,0 mg/kg/døgn, kræver udleveringstilladelse) og kan helt undvære insulin (31-35). SU-behandlingen er mere effektiv end insulin-behandling i forhold til glykæmisk kontrol, behandlingseffekten er vedvarende, og behandlingen er ikke forbundet med betydelig hypoglykæmi. SU-behandlingen kan også forbedre eventuelle specifikke neurokognitive udfordringer (36). For praktiske detaljer omkring opstart af SU-behandling eller eventuelt skifte fra insulin til SU-behandling henvises til: https://www.diabetesgenes.org/about-neonatal-diabetes/.

6q24-TNDM: behandles med insulin ved behandlingsbehov, men enkelte kasuistikker har beskrevet respons på SU-behandling. Der er manglende erfaring med behandlingen ved eventuelt recidiv af diabetes omkring puberteten, men personer med mutationen har oftest endogen insulinproduktion, hvorfor tabletbehandling kan være tilstrækkelig (14, 37).

MIDD: Der er begrænset evidens for valg af glukosereducerende behandling af MIDD samt risiko for diabetiske senkomplikationer, hvorfor mål for glykæmisk kontrol følger almindelige rekommandationer. Initialt afklares, om personen er insulinopen, idet op mod 13-17 % af MIDD-personerne har insulinbehov på diagnosetidspunktet (38). Glykæmisk kontrol vil hos mange personer kunne opnås ved livsstilsintervention samt eventuelt antidiabetisk tabletbehandling, men efter 2-4 år udvikles insulinbehov hos hovedparten (14, 39).

• Metformin er ikke undersøgt i personer med MIDD, men metformin bør undgås på grund af potentielt øget risiko for laktatacidose. Anvendes behandlingen alligevel bør laktatniveauet kontrolleres løbende, og personen skal instrueres i at stoppe med behandlingen ved svære infektioner og anden sygdom
• SU, DPP-4-hæmmere, GLP-1RA og SGLT2-hæmmere er ikke undersøgt systematisk ved behandling af MIDD, men brugen er beskrevet kasuistisk (40, 41)
• Insulin: Insulinbehandling følger vanlige guidelines for opstart af insulinbehandling
• Medicin, som bør undgås, er lægemidler, som påvirker mitokondriets funktion og medfører risiko for påvirkning af hørelse (fx tetracycliner, valproat, fenytoin)

Lipidsænkende behandling

Der foreligger ingen studier vedrørende kolesterolsænkende behandling for personer med neonatal diabetes, MODY eller MIDD. Der anbefales samme tilgang som ved T1D undtagen ved GCK-diabetes og MIDD (se nedenfor).

GCK-diabetes: For personer med GCK-diabetes følges retningslinjer for den raske baggrundsbefolkning.

MIDD: Der er mistanke om øget risiko for statin-induceret myopati hos personer med MIDD, hvorfor forsigtighed tilrådes ved brug af statiner. Personer med MIDD bør instrueres i at være opmærksomme på nytilkomne myopatisymptomer og måling af creatinkinase før og under statinbehandling kan overvejes. Som alternativ til statin kan ezetimib eller et fibrat anvendes (42, 43).

Antihypertensiv behandling

Ingen studier foreligger vedrørende blodtrykssænkende behandling. Der anbefales behandlingsmål som ved T1D (undtagen for personer med GCK-diabetes hvor det anbefales at følge retningslinjer for ukompliceret essentiel hypertension).

Behandling af monogenetisk diabetes under graviditet

I forhold til betydningen af diabetes hos den gravide samt diabetesbehandlingen i graviditeten med insulin og kostvejledning henvises til NBV ’Præeksisterende diabetes og graviditet’.

I Danmark anbefales insulinbehandling til gravide med NDM, MIDD og MODY (se dog særlige forhold vedr. GCK-diabetes nedenfor). Patienter som tabletbehandles forud for graviditet, omstilles til insulinbehandling allerede når graviditet planlægges, og fortsættes indtil efter fødslen og evt. amning er ophørt.

Særligt om GCK-diabetes (MODY2)

Behandling af GCK-diabetes (MODY2) kan være påkrævet under graviditeten og kan i modsætning til uden for graviditeten være forbundet med betydelige udfordringer. Påvirkningen af fostrets vækst afhænger af, om fosteret er bærer af en GCK mutation. Insulin er en central intrauterin vækstfaktor og fostervæksten kan påvirkes, hvis fosterets tærskelværdi for insulinsekretion er forskelligt fra moderens og/eller hvis moderens blodglukose (insulinbehandling) holdes for lavt til at stimulere insulinsekretion i fosteret (jf. tabel 6). Under en GCK-diabetes (MODY2) graviditet er fosterets bærerstatus af mutationen ukendt og indtil videre anbefales tæt kontrol af fosterets vækst ved ultralydsscanning. Hvis fostrets abdominale omfang overstiger 75-percentilen, anbefales det, at insulinbehandling af moderen påbegyndes. Insulin-behandling ved GCK-diabetes (MODY2) graviditeter har ikke dokumenteret effekt i forhold til at begrænse fosterets øgede vækst (i de tilfælde hvor fosteret ikke har arvet mutationen), men anbefales indtil videre alligevel (44). Igangsættelse af fødsel kan overvejes fra uge 38. Væksthæmning af et foster som har arvet sin mutation fra faderen kan være diagnostisk udfordrende, såfremt tilstanden ikke er erkendt hos faderen og/eller obstetrikeren ikke er vidende om faderens bærer-tilstand.

Tabel 6. Fosterets vækst under MODY2 graviditet

Særligt om MIDD under graviditet

Risikoen for udvikling af diabetes under graviditeten er forøget hos bærere af m.3243A>G (ca. 11 %), og risikoen for præeklampsi og præmatur fødsel er forøget (45).

Arv og perinatale forhold ved HNF4A-diabetes og NDM

15% af patienter med HNF4A-diabetes (MODY1) har et bifasisk forløb med behandlingskrævende hyperinsulinæmisk neonatal hypoglykæmi samt udvikling af diabetes senere i livet. Hypoglykæmien hos et nyfødt barn kan være udtalt og sammenhængen med HNF4A-diabetes kan være forbundet med et diagnostisk delay, specielt såfremt mutationen nedarves fra faderen hvor den familiære disposition til diabetes kan blive overset af behandlerne.

Børn af patienter med autosomal dominant NDM (mutationer i KCNJ11, ABCC8 eller INS) har 50 % risiko for at have arvet mutationen og dermed NDM. Genetisk undersøgelse bør tilbydes kort efter fødslen og blodglukose skal monitoreres efter fødslen indtil svar foreligger.

Graviditet hos raske mutationsbærere (MODY og MIDD) samt kvinder med tidligere TNDM

Der er manglende viden om, hvordan raske mutationsbærere (MODY og MIDD) samt raske kvinder med tidligere TNDM håndteres i forbindelse med graviditet. Derfor anbefales disse kvinder undersøgelse for diabetes forud for en planlagt graviditet med måling af HbA1c. Oral glukose belastningstest (OGTT) anbefales ved glukosuri (urinstix) samt i graviditetsuge 10-20 og gentaget i graviditetsuge 24-28, såfremt OGTT i graviditetsuge 10-20 var normal.

Visitation og opfølgning

Screening for senkomplikationer

Personer med monogenetisk diabetes bør følges i en diabetesklinik i et forløb svarende til, hvad der tilbydes personer med andre typer diabetes. Screening for senkomplikationer tilrettelægges med årlig bestemmelse af lipidprofil samt bestemmelse af urin-albumin-kreatinin-ratio, p-kreatinin og elektrolytter. Screening for diabetisk retinopati iht. ‘National retningslinje for screening for diabetisk retinopati’ (link) og screening for neuropati iht. NBV (LINK). Screening for kardiovaskulær sygdom vha. årlig anamnese med henblik på kardiovaskulære symptomer og evt. årligt EKG.

Specielt for GCK-diabetes

Personer med GCK-diabetes kan tilbydes en årlig samtale i en diabetesklinik som beskrevet ovenfor. GCK-diabetes er ikke forbundet med senkomplikationer fraset mulig simplex retinopati. Formålet med at fastholde forløb i en diabetesklinik er at understøtte, at personen ikke modtager medicinsk behandling for diabetes samt at sikre screening for retinopati iht. retningslinje.

Personer med GCK-MODY er ikke beskyttet mod udvikling af andre diabetestyper og ved HbA1c>60 (person>40 år) / >56 mmol/mol (person<40 år) bør iværksættes undersøgelse for anden diabetestype og evt. behandlingsstart iht. type (46-48).

Specielt for HNF1A-diabetes

Der er rapporteret øget risiko for benigne adenomer i leveren ved patienter med HNF1A-diabetes og billeddiagnostiske undersøgelser (UL-scanning af lever) anbefales ved påvirket lever-biokemi og/eller ubehag/trykgener i højre øvre abdominal kvadrant.

Specielt for HNF1B-diabetes

Patienter med HNF1B-diabetes bør ved diagnosen tilbydes en ultralydsscanning af abdomen mhp. at undersøge for misdannelser af lever og nyre-urinveje. Kvinder som ikke har født   tilbydes en gynækologisk undersøgelse inklusiv ultralydscanning mhp. at undersøge for misdannelser af genitalia interna. Mænd informeres om risiko for nedsat fertilitet (påvirket spermatogenese, aplasi af ductus deferens) og bør henvises til fertilitetsbehandling ved uhonoreret graviditetsønske hos partner. Patienter med HNF1B-diabetes bør monitoreres, fx årligt, med levertal, magnesium og urat i tilslutning til rutine biokemiske analyser (tabel 2) samt fæces elastase ved mistanke om eksokrin pankreas insufficiens. 

Specielt for MIDD

Som udgangspunkt bør MIDD-patienter følges hos endokrinolog med særlig interesse for sygdommen og med adgang til multidiciplinær vurdering og behandling på tværs af specialer. MIDD er i den endokrinologiske specialeplan inkluderet som en højt specialiseret funktion.

Det anbefales, at der foretages en klinisk vurdering af udvikling af neurologisk og kardiologisk sygdom hvert år. Kardiologisk vurdering bør overvejes ved symptomer på hjertesvigt eller arytmier, og ekkokardiografi anbefales ved det fyldte 35. år og efterfølgende hvert 3-5 år (interval fastsættes for den enkelte patient i kardiologisk afdeling). Vurdering af hørelsen bør foretages ved diagnosen og herefter regelmæssigt, da en stor andel vil være kandidater til og får behov for cochlear implantat. Endvidere bør der foretages radiologisk udredning på vid indikation, hvis der udvikles neurologiske symptomer.

Raske mutationsbærere

Ikke-diabetiske bærere af en sygdomsfremkaldende mutation (MODY og MIDD) tilbydes screening for udvikling af diabetes med 1 års interval typisk med start fra 16-års alderen, men tidligere såfremt familiemedlemmer med diabetes er diagnosticeret tidligere. Raske personer med tidligere TNDM tilbydes screening for udvikling af diabetes med 1 års interval med start umiddelbart før puberteten.

Referencer

1. Pang L, Colclough KC, Shepherd MH, McLean J, Pearson ER, Ellard S, et al. Improvements in Awareness and Testing Have Led to a Threefold Increase Over 10 Years in the Identification of Monogenic Diabetes in the U.K. Diabetes Care. 2022;45(3):642-9.
2. Shepherd M, Shields B, Hammersley S, Hudson M, McDonald TJ, Colclough K, et al. Systematic Population Screening, Using Biomarkers and Genetic Testing, Identifies 2.5% of the U.K. Pediatric Diabetes Population With Monogenic Diabetes. Diabetes Care. 2016;39(11):1879-88.
3. Nesbitt V, Pitceathly RD, Turnbull DM, Taylor RW, Sweeney MG, Mudanohwo EE, et al. The UK MRC Mitochondrial Disease Patient Cohort Study: clinical phenotypes associated with the m.3243A>G mutation–implications for diagnosis and management. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013;84(8):936-8.
4. Maassen JA, LM TH, Van Essen E, Heine RJ, Nijpels G, Jahangir Tafrechi RS, et al. Mitochondrial diabetes: molecular mechanisms and clinical presentation. Diabetes. 2004;53 Suppl 1:S103-9.
5. Murphy R, Turnbull DM, Walker M, Hattersley AT. Clinical features, diagnosis and management of maternally inherited diabetes and deafness (MIDD) associated with the 3243A>G mitochondrial point mutation. Diabet Med. 2008;25(4):383-99.
6. Iafusco D, Massa O, Pasquino B, Colombo C, Iughetti L, Bizzarri C, et al. Minimal incidence of neonatal/infancy onset diabetes in Italy is 1:90,000 live births. Acta Diabetol. 2012;49(5):405-8.
7. Stanik J, Gasperikova D, Paskova M, Barak L, Javorkova J, Jancova E, et al. Prevalence of permanent neonatal diabetes in Slovakia and successful replacement of insulin with sulfonylurea therapy in KCNJ11 and ABCC8 mutation carriers. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(4):1276-82.
8. Lemelman MB, Letourneau L, Greeley SAW. Neonatal Diabetes Mellitus: An Update on Diagnosis and Management. Clin Perinatol. 2018;45(1):41-59.
9. Holt RIG, DeVries JH, Hess-Fischl A, Hirsch IB, Kirkman MS, Klupa T, et al. The Management of Type 1 Diabetes in Adults. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2021;44(11):2589-625.
10. Thomas NJ, Jones AG. The challenges of identifying and studying type 1 diabetes in adults. Diabetologia. 2023;66(12):2200-12.
11. Murphy R, Colclough K, Pollin TI, Ikle JM, Svalastoga P, Maloney KA, et al. The use of precision diagnostics for monogenic diabetes: a systematic review and expert opinion. Commun Med (Lond). 2023;3(1):136.
12. Colclough K, Ellard S, Hattersley A, Patel K. Syndromic Monogenic Diabetes Genes Should Be Tested in Patients With a Clinical Suspicion of Maturity-Onset Diabetes of the Young. Diabetes. 2022;71(3):530-7.
13. Langdahl JH, Larsen M, Frost M, Andersen PH, Yderstraede KB, Vissing J, et al. Lecocytes mutation load declines with age in carriers of the m.3243A>G mutation: A 10-year Prospective Cohort. Clin Genet. 2018;93(4):925-8.
14. Naylor RN, Patel KA, Kettunen JLT, Männistö JME, Støy J, Beltrand J, et al. Precision treatment of beta-cell monogenic diabetes: a systematic review. Commun Med (Lond). 2024;4(1):145.
15. Pearson ER, Pruhova S, Tack CJ, Johansen A, Castleden HA, Lumb PJ, et al. Molecular genetics and phenotypic characteristics of MODY caused by hepatocyte nuclear factor 4alpha mutations in a large European collection. Diabetologia. 2005;48(5):878-85.
16. Broome DT, Tekin Z, Pantalone KM, Mehta AE. Novel Use of GLP-1 Receptor Agonist Therapy in HNF4A-MODY. Diabetes Care. 2020;43(6):e65.
17. Suzuki S, Kokumai T, Furuya A, Takahashi S. SGLT2i as a Useful Adjunctive Medication for HNF4A-MODY. Diabetes Care. 2023;46(3):e74-e5.
18. Oosterom N, den Braber N, Laverman GD. Efficacy of metformin versus sulfonylurea derivative in HNF4A-MODY. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 2022;2022.
19. Murphy R, Ellard S, Hattersley AT. Clinical implications of a molecular genetic classification of monogenic beta-cell diabetes. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2008;4(4):200-13.
20. Thuesen ACB, Jensen RT, Maagensen H, Kristiansen MR, Sørensen HT, Vaag A, et al. Identification of pathogenic GCK variants in patients with common type 2 diabetes can lead to discontinuation of pharmacological treatment. Mol Genet Metab Rep. 2023;35:100972.
21. Stride A, Shields B, Gill-Carey O, Chakera AJ, Colclough K, Ellard S, Hattersley AT. Cross-sectional and longitudinal studies suggest pharmacological treatment used in patients with glucokinase mutations does not alter glycaemia. Diabetologia. 2014;57(1):54-6.
22. Shepherd M, Pearson ER, Houghton J, Salt G, Ellard S, Hattersley AT. No deterioration in glycemic control in HNF-1alpha maturity-onset diabetes of the young following transfer from long-term insulin to sulphonylureas. Diabetes Care. 2003;26(11):3191-2.
23. Pearson ER, Starkey BJ, Powell RJ, Gribble FM, Clark PM, Hattersley AT. Genetic cause of hyperglycaemia and response to treatment in diabetes. Lancet. 2003;362(9392):1275-81.
24. Østoft SH, Bagger JI, Hansen T, Pedersen O, Faber J, Holst JJ, et al. Glucose-lowering effects and low risk of hypoglycemia in patients with maturity-onset diabetes of the young when treated with a GLP-1 receptor agonist: a double-blind, randomized, crossover trial. Diabetes Care. 2014;37(7):1797-805.
25. Christensen AS, Hædersdal S, Storgaard H, Rose K, Hansen NL, Holst JJ, et al. GIP and GLP-1 Potentiate Sulfonylurea-Induced Insulin Secretion in Hepatocyte Nuclear Factor 1α Mutation Carriers. Diabetes. 2020;69(9):1989-2002.
26. Christensen AS, Hædersdal S, Støy J, Storgaard H, Kampmann U, Forman JL, et al. Efficacy and Safety of Glimepiride With or Without Linagliptin Treatment in Patients With HNF1A Diabetes (Maturity-Onset Diabetes of the Young Type 3): A Randomized, Double-Blinded, Placebo-Controlled, Crossover Trial (GLIMLINA). Diabetes Care. 2020;43(9):2025-33.
27. Maagensen H, Hædersdal S, Krogh J, Hansen T, Knop FK, Thuesen ACB, Vilsbøll T. Clinical effects of SGLT2 inhibitors in seven persons with HNF1A-MODY (MODY3). Diabet Med. 2024:e15387.
28. Sriravindrarajah A, Fernandes A, Wu T, Hocking S. The use of SGLT2 inhibitors in achieving glycaemic control in maturity-onset diabetes of the young type 3. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 2021;2021.
29. Phan F, Bourron O, Laroche S, Jeannin AC, Hartemann A. Euglycaemic diabetic ketosis decompensation under dapagliflozin in a patient with MODY3. Diabetes Metab. 2021;47(6):101248.
30. Tuomi T, Honkanen EH, Isomaa B, Sarelin L, Groop LC. Improved prandial glucose control with lower risk of hypoglycemia with nateglinide than with glibenclamide in patients with maturity-onset diabetes of the young type 3. Diabetes Care. 2006;29(2):189-94.
31. Garcin L, Mericq V, Fauret-Amsellem AL, Cave H, Polak M, Beltrand J. Neonatal diabetes due to potassium channel mutation: Response to sulfonylurea according to the genotype. Pediatr Diabetes. 2020;21(6):932-41.
32. Bowman P, Mathews F, Barbetti F, Shepherd MH, Sanchez J, Piccini B, et al. Long-term Follow-up of Glycemic and Neurological Outcomes in an International Series of Patients With Sulfonylurea-Treated ABCC8 Permanent Neonatal Diabetes. Diabetes Care. 2021;44(1):35-42.
33. Bowman P, Sulen Å, Barbetti F, Beltrand J, Svalastoga P, Codner E, et al. Effectiveness and safety of long-term treatment with sulfonylureas in patients with neonatal diabetes due to KCNJ11 mutations: an international cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6(8):637-46.
34. Pearson ER, Flechtner I, Njølstad PR, Malecki MT, Flanagan SE, Larkin B, et al. Switching from insulin to oral sulfonylureas in patients with diabetes due to Kir6.2 mutations. N Engl J Med. 2006;355(5):467-77.
35. Rafiq M, Flanagan SE, Patch AM, Shields BM, Ellard S, Hattersley AT. Effective treatment with oral sulfonylureas in patients with diabetes due to sulfonylurea receptor 1 (SUR1) mutations. Diabetes Care. 2008;31(2):204-9.
36. de Gouveia Buff Passone C, Giani E, Vaivre-Douret L, Kariyawasam D, Berdugo M, Garcin L, et al. Sulfonylurea for improving neurological features in neonatal diabetes: A systematic review and meta-analyses. Pediatr Diabetes. 2022;23(6):675-92.
37. Carmody D, Beca FA, Bell CD, Hwang JL, Dickens JT, Devine NA, et al. Role of noninsulin therapies alone or in combination in chromosome 6q24-related transient neonatal diabetes: sulfonylurea improves but does not always normalize insulin secretion. Diabetes Care. 2015;38(6):e86-7.
38. de Andrade PB, Rubi B, Frigerio F, van den Ouweland JM, Maassen JA, Maechler P. Diabetes-associated mitochondrial DNA mutation A3243G impairs cellular metabolic pathways necessary for beta cell function. Diabetologia. 2006;49(8):1816-26.
39. Guillausseau PJ, Massin P, Dubois-LaForgue D, Timsit J, Virally M, Gin H, et al. Maternally inherited diabetes and deafness: a multicenter study. Ann Intern Med. 2001;134(9 Pt 1):721-8.
40. Yeung RO, Al Jundi M, Gubbi S, Bompu ME, Sirrs S, Tarnopolsky M, Hannah-Shmouni F. Management of mitochondrial diabetes in the era of novel therapies. J Diabetes Complications. 2021;35(1):107584.
41. Ishibashi R, Hirayama K, Watanabe S, Okano K, Kuroda Y, Baba Y, et al. Imeglimin-mediated glycemic control in maternally inherited deafness and diabetes. J Diabetes Investig. 2023;14(12):1419-22.
42. Ramachandran R, Wierzbicki AS. Statins, Muscle Disease and Mitochondria. J Clin Med. 2017;6(8).
43. Schaefer AM, Walker M, Turnbull DM, Taylor RW. Endocrine disorders in mitochondrial disease. Mol Cell Endocrinol. 2013;379(1-2):2-11.
44. Spyer G, Macleod KM, Shepherd M, Ellard S, Hattersley AT. Pregnancy outcome in patients with raised blood glucose due to a heterozygous glucokinase gene mutation. Diabet Med. 2009;26(1):14-8.
45. de Laat P, Fleuren LH, Bekker MN, Smeitink JA, Janssen MC. Obstetric complications in carriers of the m.3243A>G mutation, a retrospective cohort study on maternal and fetal outcome. Mitochondrion. 2015;25:98-103.
46. Chakera AJ, Steele AM, Gloyn AL, Shepherd MH, Shields B, Ellard S, Hattersley AT. Recognition and Management of Individuals With Hyperglycemia Because of a Heterozygous Glucokinase Mutation. Diabetes Care. 2015;38(7):1383-92.
47. Greeley SAW, Polak M, Njølstad PR, Barbetti F, Williams R, Castano L, et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2022: The diagnosis and management of monogenic diabetes in children and adolescents. Pediatr Diabetes. 2022;23(8):1188-211.
48. Steele AM, Wensley KJ, Ellard S, Murphy R, Shepherd M, Colclough K, et al. Use of HbA1c in the identification of patients with hyperglycaemia caused by a glucokinase mutation: observational case control studies. PLoS One. 2013;8(6):e65326.

Familiebrev

“Navn på gen og påvist variant:

Vedrørende undersøgelse for arvelig diabetes

I din familie er der foretaget en genetisk udredning. Denne viser, at nogle af dine nære slægtninge har en særlig form for arvelig diabetes.

Hvis du kunne tænke dig at høre mere om din arvelige risiko og mulighederne for, at du kan tilbydes samme gentest, kan du bede din praktiserende læge henvise dig til nærmeste diabetesafdeling eller genetiske afdeling. Man kan ofte ikke mærke om man har diabetes, men det er vigtigt at få stillet diagnosen tidligt, så den rette behandling kan iværksættes. Hvis du allerede har diabetes, er det fortsat vigtigt at undersøge, om det også er den arvelige form.

Det vil være en stor hjælp, hvis din praktiserende læge ved henvisning til genetisk udredning oplyser, hvilken afdeling, der har udført den genetiske udredning i din familie samt navn på det/de familiemedlem(mer) som har fået foretaget genetisk udredning.

Medbring gerne dette brev til din praktiserende læge.”

Tovholder

Julie Støy

Oprettet: Oktober 2018
Seneste revision: Oktober 2024
Næste revision: Oktober 2027

Øvrig arbejdsgruppe:

Herborg Líggjasardóttir Johannesen

Henrik Maagensen

Tina Vilsbøll

Ulla Kampmann Opstrup

Mads Hauberg (klinisk genetik)

Trine Nielsen

Tina Schou Andersen

Marianne Kjær Poulsen

Mathilde Svendstrup (yngre læge)

Anne Cathrine Baun Thuesen (Københavns universitet)

Interessekonflikter

Link