Diabetisk Neuropati

Indholdsfortegnelse

Hvad omfatter denne NBV

Diabetisk perifer neuropati og diabetisk autonom neuropati

Hvad omfatter denne NBV ikke

Andre neuropatier

Diagnosekoder (ICD)

  • DE10.4, Type 1-diabetes med neurologisk komplikation
  • DE11.4 Type 2-diabetes med neurologisk komplikation
  • DE12.4 Diabetes forårsaget af underernæring med neurologisk komplikation
  • DE13.4 Anden diabetes med neurologisk komplikation
  • DE14.4, Diabetes UNS med neurologisk komplikation
  • DG63.2 Diabetisk polyneuropati
  • DG59.0 Diabetisk mononeuropati

Diabetisk neuropati (DN) er en samlebetegnelse for påvirkning af det perifere og centrale voluntære nervesystem og af det autonome nervesystem som følge af diabetes mellitus. DN kan ramme alle organsystemer med varierende symptomatologi og forløb. Oftest er DN asymptomatisk, men i en del tilfælde kan der forekomme endog særdeles svære symptomer, som kan påvirke den enkeltes livskvalitet betydeligt. De hyppigste og for patienten mest udfordrende tilstande omfatter bl.a. perifer neuropati førende til fodsår og måske amputation, diabetisk smertefuld neuropati, seksuel dysfunktion hos kvinder og mænd, og gastrointestinale gener domineret af diabetisk gastroparese. Behandlingen er altovervejende symptomatisk , idet der ikke eksisterer ikke en kurativ behandling. Optimal kontrol af glukose og kardiovaskulære risikofaktorer kan bremse udviklingen af DN, og enkelte studier har vist, at tilstanden kan regrediere i tidlige stadier.

Herunder beskrives klassifikation, ætiologi, prognose, kliniske præsentationer, diagnostiske muligheder og behandlingsmuligheder for DN.

Ætiologi

DN skyldes neuronpåvirkning forårsaget af hyperglykæmi, der kan medføre irreversible mikrovaskulære og neuronale skader. Desuden spiller fedme, dyslipidæmi, rygning, alder og diabetesvarighed en rolle i udviklingen af DN1-4

Symptomer og kliniske fund samt udredning

Behandles under hvert afsnit nedenfor

Prognose

Fraset mononeuritterne og akutsmertefuld neuropati er der tale om formentlig irreversible tilstande med et uforudsigeligt forløb med hensyn til progressionshastighed og sværhedsgrad. DN kan medføre betydeligt reduceret livskvalitet og øger risikoen for fald og fodsår med deraf følgende risiko for amputation. Progression af sygdommen kan mindskes med optimeret behandling af risikofaktorer (fx glykæmisk regulering, fedme, rygning, dyslipidæmi), og symptomatisk behandling kan iværksættes, men remission eller fuld kontrol med sygdommen opnås sjældent.

 Behandling

Det er fundet naturligt at behandle perifer neuropati og autonom neuropati i hver sit afsnit, og der henvises til specifik symptomatisk behandling under de respektive afsnit.

Diabetisk perifer neuropati

Definition

Diabetisk perifer neuropati (DPN) opdeles i klinisk dominerende sygdomsenheder. Langt hyppigst er  senso-motorisk perifer polyneuropati (DPN) som udgør omkring 75% af de perifere neuropatier (ADA)5. Herudover ses smertefuld polyneuropati samt senso-motorisk mononeuropati og entrapment. Herudover forekommer sjældne manifestationer som proximal diabetisk neuropati og trunkal neuropati som ikke behandles yderligere her.

Forekomst

Prævalensen af DPN varierer alt efter hvilken diabetespopulation der undersøges og forekomsten stiger med alder og diabetesvarighed.

Ved type 1 diabetes forekommer DPN hos mindst 20% efter 20 års sygdom. Ved type 2 diabetes forekommer DPN allerede på diagnosetidspunktet hos mindst 10-15% , og forekomsten stiger til omkring 50% efter 10 års diabetes varighed5.

Smertefuld DPN forekommer hos 7-10% af ny-diagnosticerede diabetes patienter6 og har formentligt en prævalens på omkring 17% i diabetes ambulatorier7.

Symptomer og kliniske fund

Senso-motorisk perifere polyneuropati

De sensoriske symptomer afhænger af, hvilke nerver der er afficeret, men alle sensibilitetsmodaliteter kan være påvirket (berørings-, smerte-, stillings-, termo- og vibrationssans). Nedsat sensibilitet, paræstesier og/eller brændende smerter. DPN viser sig som symmetrisk/bilateral nervepåvirkning startende distalt i  underekstremiteterne (strømpeområdet) for siden evt. at involvere overekstremiteterne (”handskeområdet”) .

Dårlig glykæmisk regulering kan forværre symptomerne og medføre reversible hyperæstesier og lægkramper. Ved progression ses tiltagende tab af sensibilitet  samt gang- og balancebesvær. Det er desuden et kendt fænomen at diabetes patienter kan opleve akutte diffuse neuropatiske symptomer ved meget rapide sænkninger af blodsukkeret. Der forelægger ikke evidensbaserede retningslinjer for optimale faldrater af blodsukkeret for at undgå neuropatiske symptomer.

Tab af motoriske innervation kan medføre muskelsvækkelse og muskelatrofi, hvilket kan medføre udvikling eller forværring af eksisterende fejlstillinger, eksempelvis hammertæer og forfodsplatfod.

Senso-motorisk mononeuropati opstår akut og rammer hyppigst n. ulnaris, n. medianus, n. peroneus og sjældnere kranienerverne III, VI eller VII. Symptomerne er sensoriske- og motoriske udfald svarende til nervens innervationsområde, og behandlingen er symptomatisk. Andre mulige årsager skal udelukkes (eksklusionsdiagnose) og der er en god prognose for spontan remission af de diabetiske mononeuropatier.

Entrapment (Kompressionsneuropati) er en mekanisk påvirkning af nerver fra de omliggende strukturer. Symptomerne udvikles gradvist og rammer hyppigst nerver i hænder og fødder. De klassiske kliniske billeder er karpal- eller tarsaltunnelsyndrom, som ses tre gange hyppigere hos patienter med diabetes sammenlignet med baggrundsbefolkningen. Andre nerver, der kan afficeres, er n. ulnaris, n. peroneus og n. cutaneus femoris lateralis. Entrapment-neuropatier er oftest unilaterale. Diagnosen bekræftes ved undersøgelse af nerveledningshastigheden. Behandlingen ved entrapment er kirurgisk.

Akut diffus smertefuld neuropati kan ses ved opstart af insulin- eller anden effektiv antidiabetisk behandling med hurtig sænkning af blodsukkerniveauet eller ved vægttab. Tilstanden er sjælden og domineret af smerter med typisk lokalisation i ekstremiteterne. Tilstanden kan være ledsaget af akut indsættende reversibel autonom neuropati, oftest med  postural hypotension og gastrointestinale symptomer. Prognosen er overordnet god, men tilfælde af kroniske svære smerter og muskelatrofi ses.

Udredning

Diabetisk neuropati er en eksklusionsdiagnose, som oftest, men ikke altid, kan stilles af den diabetologiske specialist ud fra anamnese, det samlede kliniske billede og enkle kliniske undersøgelser uden brug af avancerede undersøgelser eller behov for vurdering ved neurologiske specialister. Neurofysiologisk undersøgelse kan bidrage til sikring af diagnosen.

Anamnesen omfatter dispositioner, organrelaterede symptomer, medicinanamnese og ekspositioner med henblik på at afdække potentielle differentialdiagnoser (se skema).


Eksempler på andre årsager til neuropati

 

MetaboliskeLever- og nyresygdom, hypothyreose
VitaminmangelVitamin B12-mangel

Folatmangel

AutoimmuneRheumatoid arthritis

Systemisk lupus

Guillain-Barré syndrom

Kronisk inflammatorisk demyeliniserende neuropati (CIPD)

ToksiskeAlkohol

Giftstoffer (guldforbindelser, opløsningsmidler, arsen, kviksølv, dinitrogenoxid, organofosfat, pesticider)

Medicin (Amiodaron, Colchicin, Nitrofurantoin, Dapson, Vincristin, Metronidazol, Isoniazid)

InfektiøseHIV/AIDS

Borrelia

Hepatitis B

Syfilis

Herpes zoster

AmyloidoseDeponering af amyloid i nerver
HeriditæreFriedreichs ataksi

Charcot-Marie-tooth sygdom

HNPP (heriditær neuropati med trykpareser)

ParaneoplastiskeMalign sygdom
HæmatologiskeMGUS, Mb. Waldenstrøm, porfyri, lymfoprofilerative sygdomme

Differentialdiagnostisk anbefales følgende blodprøver: Hæmoglobin, leukocytter og differentialtælling, trombocytter, cobalamin, folat, elektrolytter, kreatinin, bikarbonat, CRP, ALAT, basisk fosfatase, LDH, bilirubin, albumin, koagulationsfaktorer, D-vitamin, Ca2+, TSH og M-komponent.

Ved den objektive undersøgelse og adspørgen til symptomer skal der være særlig fokus på udbredelsen af neuropatisymptomerne.

Årligt bør  foretages vurdering af tegn til neuropati med undersøgelse af vibrationssans (biotesiometri) eller alternativt (eller som supplement) undersøgelse af følesansen for berøring med monofilament (se nærmere beskrivelse nedenfor) Fødderne bør undersøges  for fejlstillinger, fissurer og callusdannelse samt identifikation af trykudsatte steder. Der kan suppleres med undersøgelser for småfiber-nerveskader med undersøgelser af sudomotor-funktion og/eller kulde-varmesans. Disse undersøgelser kan give et mere detaljeret indblik i  neuropatien men anbefales endnu ikke som en del af den årlige screening. Desuden undersøges fødder og ben for muskelatrofi, pareser, samt achilles- og patellarreflekser. Undersøgelse af overekstremiteterne kan også inddrages i vurderingen.

Vibrationssans undersøgelse: Ved biotesiometri bestemmes detektionsgrænsen for vibrationssansen med langsomt stigende styrke, indtil patienten netop opfatter vibrationen. Der kan undersøges svarende til 2. fingers pulpa, processus styloideus radii, malleolus medialis samt pulpa på 1. tå. Et gennemsnit af 3 målinger anvendes og sammenholdes med et alderskorrigeret referencemateriale.

Berøringssans undersøgelse: Ved monofilamenttest foretages undersøgelsen med et stykke nylonfiber (von Frey hår), der bøjes ved et tryk på 10 gram. Filamentet appliceres vinkelret på huden, og der undersøges på fire specifikke punkter under foden (se tegning) svarende til 1. stråles trædepude og forfoden bilateralt. Der skal ikke undersøges på hård hud, og patienten skal se væk eller lukke øjnene under undersøgelsen. Patienten udspørges, hvorvidt stimulationen med filamentet kan mærkes og lokaliseres. Såfremt berøringen ikke registreres i ét punkt, kategoriseres berøringssansen som nedsat. Før undersøgelsen demonstreres teknikken på patientens håndryg.

 Ikke navngivet1

Ved smerte kan denne objektiviseres ved hjælp af eksempelvis VAS skala eller andre .

Ved atypisk præsentation af neuropati må yderligere undersøgelser overvejes, herunder henvisning til neurologisk specialist. Atypisk præsentation kan for eksempel være, at motoriske symptomer er mere dominerende end sensoriske, hurtig progression og asymmetrisk præsentation. Der kan udføres elektroneuronografi (undersøgelse af nerveledningshastigheden, ENG). Her ses ved både diabetisk og non-diabetisk neuropati aksonal degeneration med tab af nervefibre, nærnormal nerveledningshastighed og nedsat amplitude.

I få tilfælde kan der også tages en hudbiopsi. Fordelen ved undersøgelsen er, at der er en høj diagnostisk sensitivitet og specificitet, men lav korrelation mellem sværhedsgraden af symptomer og nervefiberdensitet. [Karlsson P, et al. Pain. 2019 Feb;160(2):286-297].

 Behandling

Det er den smertefulde sensoriske polyneuropati, der kræver behandling. Behandlingen er symptomlinderende og effekten meget individuel. Den farmakologiske behandling kan være behæftet med betydelige bivirkninger, og det terapeutiske vindue mellem virkning og bivirkning er oftest snævert. Ligeledes kan ko-morbiditet og kontraindikationer være barrierer for en effektiv behandling. Systematisk afprøvning af de forskellige behandlinger og kombinationsbehandlinger anbefales (se nedenfor).

Generelt gælder, at man i klinisk henseende kun kan forvente at hjælpe halvdelen af patienterne med smertefuld neuropati til cirka en halvering af smerteintensiteten8. Dysreguleret diabetes er en negativ prædiktor for et positivt behandlingsresultatet.

Første og anden linje behandling

Visse antiepileptika, serotonin/nordadrenalin reuptake-hæmmere og tricykliske antidepressiva har vist at have effekt på smertefuld neuropati. Disse præparater er ligeværdige i behandlingen. Ved utilstrækkelig effekt af monoterapi med disse præparater kan de kombineres (se Figur 1). Anbefalede doser og bivirkningsbeskrivelser kan ses i Bilag 1.

Duloxetin er aktuelt et præparat med evidens fra aktiv komparator studier, mens TCA og gabapentanoid studierne i de fleste tilfælde har haft placebo komparator

Kombinationsbehandling med Gabapentin og Venlafaxin har vist synergistisk effekt. Derimod er der ikke vist bedre effekt af kombinationsbehandling med Pregabalin og Duloxetin.

Evidensen for kombinationsbehandling er imidlertid svag, og der foreligger få head-to-head sammenligninger mellem de forskellige præparater9.

Kombination af flere præparater, men også monoterapi med et af disse præparater, kan sjældent fremkalde serotonergt syndrom . Tilstanden udvikler sig hurtigt med et varierende symptombillede , inkluderende tremor, forvirring, svedtendens, hypertermi, takykardi samt hyperrefleksi. Tilstanden kan være livstruende.

Tredje linje behandling:

Endelig kan suppleres med Tramadol eller lavdosis af andre og mere potente opioider (Morfin, Oxycodon, Metadon). Ved kroniske og komplekse smertetilstande kan det overvejes at inddrage tværfaglige smertecentre, smerteklinikker og diabetesklinikker med særlig erfaring i behandling af smertefuld DPN.

Lidokain

Lokal applikation af Lidokain ved direkte påsmøring på huden eller applikation af lidokain-plaster (Versatis) kan forsøges ved ubehagelig hyperæstesi og allodyni. Nyligt er også capsacin-plaster (chili ekstrakt Qutenza) gjort tilgængelig, men der foreligger beskeden erfaring med dette og behandlingen er dyr.

Medicinsk cannabis

Medicinsk cannabis har i få mindre studier vist nogen effekt på smertefuld DPN, men evidensen er sparsom10, hvorfor det kun anbefales brugt som et sidste muligt behandlingstilbud, hvor alt andet er forsøgt.

Alfa-Lipon syre – R (Thioctacid, Alpha-Lipoic acid)

Kan i Danmark kun købes som kosttilskud og er ikke godkendt til intravenøs administration. I Danmark har præparatet ikke vundet indpas i behandlingen af neuropati, men nogle patienter skaffer det fra udlandet, især Tyskland, hvor det har været benyttet som antioxidant i behandling af smertefuld DPN. En metaanalyse viste signifikant effekt efter tre ugers iv behandling med 600 mg fem dage ugentlig sammenlignet med placebo. Responder-raten var 53% sammenlignet med 37% hos placebo gruppen11. Tyske studier fra samme gruppe, har vist effekt over fire år af peroral alfa-lipon syre 600 mg dagligt sammenlignet med placebo12 13. Der er ingen kendte væsentlige bivirkninger ved behandlingen.

Figur 1

Diabetisk autonom neuropati

Definition:
Diabetisk autonom neuropati (DAN) er en samlebetegnelse for en række neurologiske komplikationer til diabetes, der skyldes skader på det parasympatiske såvel som det sympatiske autonome nervesystem. Disse skader kan påvirke en lang række organer, hvoraf de tilstande, som vil blive behandlet nedenfor, omfatter kardiovaskulær neuropati (herunder kardial autonom neuropati og ortostatisk hypotension), gastrointestinal neuropati, urogenital neuropati (herunder cystopati og seksuel dysfunktion) samt abnormiteter i svedsekretionen.

Forekomst:

Det antages, at forekomsten af DAN er lige så hyppig ved type 1 som ved type 2 diabetes. Prævalensen beskrives at være mindst 30% i DCCT/EDIC kohorten af type 1 diabetikere efter 20 års sygdomsvarighed, og op til 60% efter 15 års type 2 diabetes5.

Prævalensen øges med diabetesvarighed, alder samt dårlig glykæmisk regulering.

Ætiologi:

Ætiologien for DAN antages ikke at adskille sig fra ætiologien for DPN, hvortil der henvises.

Symptomer og klinisk fund:

Nedenfor gennemgås de forskellige typer af DAN enkeltvis i forhold til symptomer, udredning samt behandling.

I forhold til opsporing af DAN gælder som for perifer neuropati, at der skal være opmærksomhed omkring symptomer ved ambulante fremmøder. Det anbefales, at der spørges direkte ind til seksuel dysfunktion, gastrointestinale gener, anginaækvivalenter og svimmelhed ved stillingsændring.

Kardiovaskulær dysfunktion

Kardiovaskulær autonom neuropati omfatter kardial autonom neuropati og ortostatisk hypotension.

Kardial autonom neuropati (KAN):

Defineres som autonom dysfunktion og tab af autonom kontrol initialt på grund af reduceret parasympatisk aktivitet i de vagale nerver, og senere i sygdomsforløbet desuden reduceret sympatisk aktivitet. Det tidligste tegn på KAN er nedsat hjerterytmevariabilitet og høj puls i hvile og senere manglende kompensation af puls og blodtryk ved fysiologiske udfordringer som at rejse sig op og trække vejret dybt.

Risikofaktorer til KAN

Etablerede risikofaktorer udgøres af højt glykæmisk niveau ved type 1 DM og en kombination af hypertension, dyslipidæmi, fedme og højt glykæmisk niveau ved type 2 DM. KAN ses også hos patienter med IGT, insulin resistens og metabolisk syndrom5.

Komplikationer forbundet med KAN

Øget mortalitet

KAN medfører en 1,5-5 gange højere femårsmortalitet, hovedsageligt relateret til kardiovaskulær sygdom14.

Stum iskæmi

20 % af diabetes patienter med KAN har stum iskæmi. Diabetes patienter uden KAN har en prævalens af stum iskæmi på 10 %. Derfor bør behandlere være opmærksom på angina ækvivalenter som dyspnø, træthed og svimmelhed.

Non-dipping

KAN er relateret til non-dipping (manglende blodtryksfald ved søvn) hos patienter med type 1 og type 2 DM. Non-dipping er associeret til øget risiko for kardiovaskulær sygdom. Omlægning af antihypertensiv behandling fra morgen til sengetid har muligvis forebyggende effekt på kardiovaskulær sygdom, men evidens for dette savnes15. Non-dipping diagnosticeret på døgn-blodtryksmåling og bør give mistanke om KAN og medføre udredning.

Motion

Patienter med verificeret KAN kan udvise intolerance overfor moderat og intens motion på grund af reduceret evne til pulsøgning. Der er dog ikke substantiel evidens for at fraråde motion til patienter med KAN,

Øvrige diabetiske komplikationer

KAN er associeret til mikrovaskulære komplikationer generelt, herunder øvrige autonome komplikationer, perifer neuropati, nefropati og retinopati samt øget tendens til hypoglykæmi hos insulin behandlede patienter16.

Symptomer

Oftest ingen symptomer, men der kan i sene stadier være høj hvilepuls og hjertebanken, svimmelhed og evt. nærsynkoper ved stillingsændring.

Screening for KAN

Der anbefales undersøgelse for KAN ved mistanke herom.

ADA anbefaler KAN screening ved diagnosetidspunkt hos patienter med type 2 samt efter 5 års diabetesvarighed hos patienter med type 1 diabetes og derefter årligt. Lokale forhold og ressourcer må afgøre om disse anbefalinger kan følges i Danmark5.

Diagnostisk udredning

KAN diagnosen stilles ved at undersøge hjertefrekvensvariabiliteten vurderet ved monitorering af hjertefrekvensens under dyb vejrtrækning, ved overgang fra liggende til stående stilling samt under Valsalva manøvre. Hvis én af de tre tests er abnorm, er der tale om autonom dysfunktion (”grænse-KAN”) – hvis to eller flere tests er abnorme, kan diagnosen KAN stilles.

Valsalva manøvre frarådes ved proliferativ retinopati eller anden tilstand med risiko for retinal blødning.

Behandling

Der findes ingen kurativ behandling af KAN, men forebyggende behandling i form af multifaktoriel intervention i forhold til livsstil, hypertension, hyperlipidæmi, mikroalbuminuri og hyperglykæmi. Dette er dokumenteret virkningsfuldt ved type 2 diabetes i flere studier eks. det danske Steno-2 studie som viste effekt op til mange år efter interventionsophør17. Nedsat progression og mulig regression af KAN sås ved god overordnet risikokontrol i det danske ADDITION studie2. Glykæmisk regulering har vist beskyttende effekt ved type 1 diabetes. Mindre studier har vist, at god glykæmisk regulering hos dysregulerede patienter kan forbedre hjerterytmevariabiliteten i hvile5.

Ortostatisk hypotension

Defineres som et fald på >20 mmHg i systolisk blodtryk eller et fald til < 90 mmHg eller >10 mmHg fald i diastolisk blodtryk inden for 3 min i stående stilling eller elevation til >60 grader på vippeleje18.

Ortostatisk hypotension antages at være forårsaget af skade på sympatiske efferente neuroner til bla. muskel og splanchnicus kargebetet og ses ofte i et sent stadie af KAN19.

Symptomer

Generel afsvækkelse, svimmelhed og synsforstyrrelser ved stillingsskift, evt. progredierende til synkoper. Ved udtalt autonom neuropati kan såvel måltider som insulin sænke blodtrykket.

Diagnostisk udredning

Ortostatisk blodtryksmåling med måling af systolisk og diastolisk blodtryk efter 10 min i liggende stilling samt efter 1 og 3 og 5 min i stående stilling. Under testen må muskulaturen og dermed venepumpen i underekstremiteterne ikke aktiveres. Eventuelt kan vippeleje og elevation af hoved fra vandret til >60 grader anvendes18.

Døgnblodtryksmåling kan avendes til detektion af ”non-dipping” (fravær af fald i natligt blodtryk) og natlighypertension.

Behandling

Retter sig primært mod forværrende faktorer og er symptomatisk og består af bådenon-farmakologisk og farmakologisk behandling.

Non-farmakologisk behandling:

Sufficient hydrering, evt. supplerende væskeindtagelse (250-500 ml vand) til måltider, samt øget saltindtagelse.

Undgåelse af forlænget sengeleje og dekonditionering (dvs. fortsat fysisk aktivitet og træning).

Mindsket alkoholindtagelse.

Medicingennemgang (obs. på diuretika, alfa-blokkere (prostatalidelse), nitratpræparater, tricykliske antidepressiva).

Eleveret hovedgærde om natten (i tilfælde af liggende hypertension).

Kompressionsstrømpe klasse II og opefter18.

Farmakologisk behandling:

Detaljeret beskrivelse af virkninger og bivirkninger kan ses i bilag 2. Behandlingerne anbefales reserveret speciallæger på specialafdelinger med særlig indsigt i denne behandling.

Florinef:  Behandlingen anbefales reserveret speciallæger på specialafdelinger med særlig indsigt i denne behandling. Kan varetages af endokrinologisk speciallæge.

Erytropoietin: Kan evt. tilbydes i samarbejde med nefrologisk specialist, især ved samtidig nefrogen anæmi

Somatostatin analog: Behandlingen anbefales reserveret speciallæger på specialafdelinger med særlig indsigt i denne behandling. Kan varetages af endokrinologisk speciallæge.

Koffein: Behandlingen anbefales reserveret speciallæger på specialafdelinger med særlig indsigt i denne behandling.

Midodrine: Behandlingen anbefales reserveret speciallæger på specialafdelinger med særlig indsigt i denne behandling. Behandling foregår ofte i kardiologisk regi.

 

Gastrointestinal neuropati

Diabetes patienter med DAN er ofte udsat for dysfunktion at gastroinstinal kanalen. Alle dele af gastrointestinal kanalen fra esofagus til rectum kan være påvirkede20. Anden årsag end diabetes bør udelukkes Eksempelvis:

  • Malign lidelse
  • Infektion
  • Inflammatorisk tarmsygdom
  • Bivirkninger til medicin

Esofagus dysfunktion og gastroparese

Prævalens

Der savnes generelt robuste opgørelse over prævalensen af esofagal dysfunktion og gastroparese.  Mange studier er af ældre dato og baseret udelukkende på symptomer21. Symptomer på dysfunktion som eks. tidlig mæthed, reflux, mavesmerter, opdrevet abdomen og diare kan være tilstede hos optil  75 % af diabetes patienter ved brug af ikke validere spørgeskemaer22. Et nationalt studie af type 1 diabetes patienter behandlet på et sekundært diabetes center fandt ved brug af validerede spørgeskemaer en prævalens på ca. 10%23.

Få prævalensstudier er udført med objektive mål. Studier tyder på esofageal dysfunktion er tilstede hos1-50% af patienter med diabetes afhængig af diabetesvarighed22.

Sammen prævalens estimater (1-50%) findes for gastroparese24-26.

Det skal bemærkes at lidelsen kan være asymptomatisk og byrden af symptomer er ikke nødvendigvis sammenhængende med sværhedsgraden5.

Gastroparese medfører forlænget transittid i ventriklen på baggrund af især parasympatisk vagal neuropati medførende kompromitteret tømning af faste fødeemner fra antrum ventriculi. Derimod kan væsketømningen, der kontrolleres af fundus ventriculi, være øget.  På baggrund heraf øges føderetentionen i ventriklen. Hyperglykæmi kan per se medføre nedsat ventrikeltømning27.

Symptomer

Esofagus dysfunktion kan medføre synkebesvær og gastroparese kan medføre kvalme, opkastning, tidlig mæthed, abdominal oppustethed, epigastrielle smerter og evt. anoreksi, men er i tidlige stadier ofte symptomfattig. Patienter med gastroparese kan ofte opleve store udsving i blodglukose og især hos type 1 diabetespatienten med gastroparese må insulin injektioner ofte gives efter måltidets indtagelse, da fødeemner kan have forlænget transittid og derfor påvirker blodsukret senere end normalt. Ydermere kan gastroparese medføre nedsat absorption af lægemidler hvilket kan besværliggøre diabetesbehandlingen.

Diagnostisk udredning

Esofageal dysfunktion og gastorintestinal dysfunktion.

Ved synkebesvær og mistanke om gastroparese bør patienten som første undersøgelse gastroskoperes. Svampe esofagitis og gastrisk/duodenalt sår samt malignitet bør udelukkes eller behandles relevant. Føderetention i ventriklen efter 8 timers faste uden anden obstruerende årsag er diagnostisk for gastroparese, men gastroparese kan godt være tilstede uden dette fund.

Evt. forbrug af opioider eller GLP1 receptor agonist bør vurderes som alternativ årsag til symptomerne. Ligeledes kan antihypertensiv behandling med Calcium-antagonister og forbrug af cannabinoider og alkohol forværre tilstanden.

Ventrikelskintigrafi med et Technetium(Tc)-mærket måltid anses for guldstandard, men er især anvendelig til at følge udviklingen hos den enkelte patient5. Udåndingstest efter indtagelse af radioaktivt fødeemne vinder større udbredelse og kan være et relevant alternativ til skintigrafi med en sensitivitet på 86% og en specificitet på 80%28.

Brugen af trådløse peroralt indtagelige devices til vurdering af ventrikeltømning har også vist sig at have høj sensitivitet (92%) og specificitet (83%)29.

Måling af s-Paracetamol efter peroral indgift af tablet Paracetamol anvendes i forskningsmæssig sammenhæng, men har ikke vundet indpas som diagnostisk modalitet

Behandling

Primært bør fokusere på optimeret glykæmisk kontrol, med øget opmærksomhed på hypoglykæmi. Kosten kan ændres til en fiberfattig, low-fat kost, ofte fordelt på mange små måltider over dagen. Fibre, grøntsager og vanskeligt fordøjelige fødeemner bør undgås ved udtalt gastroparese grundet risikoen for bezoar dannelse. Patientens medicin bør gennemgås, og medikamina med antikolinerg virkning eller med hæmning af den gastrointestinale motilitet bør undgås. Glukose flash-målingsudstyr, CGM og insulinpumpebehandling er velindiceret hos denne patientgruppe og kan bidrage til optimal insulindosering ved måltider5.

Prokinetika

Detaljeret beskrivelse af virkninger og bivirkninger kan ses i bilag 3

Følgende prokinetika kan anvendes. Fælles for alle stoffer er at ingen bør anvendes til kronisk behandling i endokrinologisk regi.

Metoclopramid Givet en time før hovedmåltiderne og ved sengetid kan forsøges med henblik på at øge ventrikeltømningshastigheden.

NB: Sundhedsstyrelsen har 28.01.2014 offentliggjort ændrede anbefalinger og begrænsninger i anvendelsen af Metoclopramid: Enkeltdosis bør ikke overstige 10 mg og døgndosis ikke 10 mg x 3. Behandlingsvarigheden anbefales begrænset til højst 5 døgn; maksimale døgndosis for voksne er 0,1-0,15 mg/kg.

Trods Sundhedsstyrelsens anbefalinger kan nogle patienter have glæde af og indikation for langtidsbehandling med Metoclopramid. Disse tilfælde, der bør behandles på specialistcenter, bør omhyggeligt journalføres med indikation, mangel på kontraindikationer, effekt, fravær af bivirkninger og information af patienten.

Domperidon  Kan forsøges hos patienter, der har effekt af, men bivirkninger ved, Metoclopramid. Der synes ikke at være samme risiko for takyfylaksi som ved Metoclopramid.

NB: Sundhedsstyrelsen har 02.05.2014 offentliggjort ændrede anbefalinger og begrænsninger i anvendelsen af Domperidon: Døgndosis bør ikke overstige 10 mg x 3 oralt og 30 mg x 2 rektalt. Behandlingsvarigheden anbefales begrænset til højst syv døgn; Domperidon bør ikke anvendes til patienter med eksisterende hjerterytmeforstyrrelser eller risiko herfor eller ved samtidig behandling med andre lægemidler, der kan påvirke hjerterytmen eller hæmme nedbrydningen af Domperidon.

Erytromycin Har dokumenteret, omend beskeden klinisk effekt.

Klonidin Har i et studie vist signifikant bedring af oppustethed, kvalme og opkastninger.

Denne behandling kan ikke på det foreliggende anbefales uden for specialistcentre.

Prucaloprid (Resolor®) Stoffet har en dokumenteret effekt på ventrikeltømningen, men der er ikke fundet overbevisende effekt ved diabetisk gastroparese.

Prucaloprid er indregistreret til kronisk obstipation, som har betydning for øvre dyspepsisymptomer. Denne behandling kan ikke på det foreliggende anbefales uden for specialistcentre og varetages ofte i gastroenterologisk regi eller som minimum i tæt samarbejde med gastroenterologer.

Gastrisk neurostimulation

I USA har FDA godkendt en subkutan implanterbar neurostimulator. Der er vist signifikant reduktion i forekomsten af opkastninger, oppustethed, mæthed og smerter i ublindede studier, men effekten er omdiskuteret. Infektion er den væsentligste komplikation.

Ved mistanke om diabetisk gastroparese henvises til udredning med henblik på eventuel implantation af neuromodulator på de højt specialiserede funktioner ved Gastroenheden på  Hvidovre Hospital og Gastroenterologisk afdeling på Aarhus Universitetshospital. Implantation af neurostimulator foregår på Aarhus Universitetshospital.

Intrapylorisk injektion af Botulinum toxin

Behandlingen, der mindsker tonus i pylorus, appliceres vejledt af gastroskopi, men effekten synes at være forbigående30. Behandlingen kan ikke anbefales på nuværende tidspunkt.

Pylorus myomektomi

Overskæring af lukkemuskulaturen i pylorus (Pylorus myomektomi) har muligvis effekt på gastroparese-symptomer. Indgrebet kan foretages transkutant og gastroskopisk. Der savens dog evidens for effekten hos diabetes patienter31.

Tyndtarms- og tyktarmsdysfunktion

Definition

Neuropati med affektion af den nedre gastrointestinale kanal giver symptomer i form af diarré, obstipation eller fækal inkontinens. Patofysiologien er ikke velbeskrevet, men dysmotilitet af forskellige tarmsegmenter synes at spille en rolle, afhængig af graden af kolinerg og adrenerg dysfunktion.  Nedsat anal sphinctertonus kan medføre inkontinens for fæces32.

Symptomer

Diarré, obstipation eller fæces inkontinens.

Diagnostisk udredning

Bør udredes af eller i tæt samarbejde med gastroenterologisk specialist. Først og fremmest skal anden ikke-neurologisk årsag til symptomerne udelukkes, hvilket kræver et omfattende udredningsprogram. Der henvises til den gastroenterologiske speciallitteratur.

Anamnesen skal fokusere på kost (fx sorbitol mm.) og medicin (fx Metformin og laksantia/obstipantia). Desuden skal problemet kvantificeres med opsamling af fæces for volumen, og dyrkning for mikroorganismer skal foretages. Måling af p-elastase. Der bør foretages endoskopisk og biokemisk undersøgelse for inflammatorisk tarmsygdom, cøliaki, laktoseintolerans og malignitet, og måles cobalamin og folat i blod. Carcinoid, glucagonom, gastrinom, VIP-om og prostaglandinproducerende tumorer må også udelukkes.

Behandling

Behandlingsmulighederne er oftest symptomatiske og har beskeden effekt. Primært bør fokuseres på at optimere glykæmisk regulation. Kostændringer kan forsøges. Derudover kan forsøges symptomatisk behandling med obstipantia hhv. laksantia. I sjældne tilfælde har Clonidin eller Somatostatin været benyttet33.

Udredning bør ske i samarbejde med gastroenterologisk specialist center og behandling ud over symptomatisk behandling anbefales reserveret speciallæger på specialafdelinger med særlig indsigt i denne behandling.  I nogle få tilfælde kan behandlingen omfatte eksempelvis stomi ved kronisk obstipation eller neurostimulation ved fækal inkontinens.

Urogenital neuropati

Blæredysfunktion (Cystopati)

Definition

Cystopati fremkommer ved tab af viscero-sensorisk innervering af blæren, medførende manglende fornemmelse af blærefyldning, tiltagende udspiling af blæren, tab af blærens kontraktionsevne og urinretention.

Overaktiv blære (OAB) som skyldes ufrivillige kontraktioner i blæremuskulaturen er også associeret til diabetisk neuropati34 35 Perifer neuropati, diabetesvarighed og alder er beskrevet som prædiktorer for udvikling af OAB36.

Perifer neuropati ses hos ca. 85 % af diabetespatienter med autonom blæredysfunktion.

Symptomer

Tilstanden kan pågå i mange år, før den giver symptomer. Øgede intervaller mellem vandladninger og eventuelt aftagende nykturi bemærkes oftest ikke af patienten. Kernesymptomer er stigende vandladningsbesvær med store volumina og residualurin, der kan give anledning til recidiverende tilfælde af cystitis og ultimativt urinretention. Kan hos mænd forveksles med og forværres af prostatisme.

Ved OAB ses hyppige daglige eller natlige episoder med pludselig og kraftig vandladningstrang, der kan medføre urininkontinens.

Diagnostisk udredning

Foregår i samarbejde med urologisk specialist. Måling af residualvolumen med ultralyd. Volumen <100 ml er acceptabelt, >200 ml er patologisk (neurogen eller obstruktiv årsag). Der skal udføres vandladningsskema mhp. hyppighed og volumen. Volumen er normalt 250-350 ml men op til 500-600 ml hos diabetes patienter. Flowmåling, hvor klokkeformet kurve og peakflow >20 ml/s, er normalt. Hos mænd foretages prostataundersøgelse og hos kvinder gynækologisk undersøgelse.

Hvis residualurinen udgør >500 ml, vandladningsintervaller 6-8 timer og volumina <600 ml samt normal flowkurve kan diagnosen diabetisk cystopati stilles (især hvis der samtidig er perifer neuropati). Urodynamiske undersøgelser udføres i urologisk regi.

Behandling

Der bør stiles mod optimeret blodglukoseregulering, men oftest er skaderne irreversible i symptomatiske tilfælde. Skematiseret vandladning hver 3-4 time kan forsøges. Triple- eller double-voiding (gentagen vandladning 3-5 min efter primær vandladning, oftest med blæretryk, indtil der ikke kan lades yderligere urin). Evt. alfa-adrenerg blokade hos mænd (cave ortostatisme). Ved >500 ml residualurin: kateterisering (RIK (Ren Intermitterende Kateterisering)) eller SIK (Steril Intermitterende Kateterisering) eller permanent kateter (KAD).

OAB behandles først med bækkenbudstræning. Derudover findes der flere medicinske præparater herunder Tolterodin til behandling af OAB. I svære tilfælde kan der forsøges botox (Botulinum) behandling. Appliceres ved intravesikal injektion (i blærevæggen) i lokal eller fuld bedøvelse. Virker ved at forårsage en delvis lammelse af blærens muskulatur. Virkningen varer 3-9 måneder. Der er dog behov for yderligere studier til dokumentation af effekt og bivirkninger hos patienter med diabetes37.

 

Genital (seksuel) neuropati

Definition:

Seksuel dysfunktion forårsaget af diabetes er hyppig hos både kvinder og mænd. Bedst beskrevne seksuelle dysfunktion er erektil dysfunktion (ED), der derfor beskrives i det følgende.

Ved ED forstås manglende evne til at opnå og/eller vedligeholde erektion. Ofte er der intakt orgasme og ejakulation.  Libido kan være uforandret eller nedsat.

Hos kvinder viser den seksuelle dysfunktion sig eksempelvis som nedsat libido, dyspareuni og nedsat vaginal lubrikation.

Forekomst:

ED forekommer op til 3,5 gange så hyppigt blandt personer med diabetes sammenlignet med personer uden diabetes. Op til 50% af mænd over 50 år med T2DM har manglende rejsningsevne38. ED kan allerede forekomme på diagnosetidspunktet for type 2 diabetes. Risikofaktorer for ED er stigende alder, diabetesvarighed, tiltagende dysregulation og øvrige diabeteskomplikationer, mikrovaskulære såvel som makrovaskulære. Det kan antages, at tilsvarende prævalenser og risikofaktorer også gælder for kvinder.

Symptomer og kliniske fund:

Symptomerne på ED er som indeholdt i definitionen.  Hvis tilstanden forekommer med samtidig hypogonadisme, kan ses ledsagende symptomer med fx nedsat libido, træthed og nedsat muskelstyrke.

ED betragtes som en kardiovaskulært associeret tilstand og er ligeledes associeret til dyslipidæmi, rygning, og hypertension.

Klinisk kan billedet være helt uden objektive fund eller ledsaget af fund relateret til den kardiovaskulære risikoprofil eller hypogonadisme (gynækomasti, testikelatrofi etc.).

Diagnostisk udredning:

Hvis der ikke er kendt hjertekarsygdom, bør der udredes herfor.

Blodprøver:

Totalt testosteron, frit testosteron, SHBG, FSH, LH, prolaktin, TSH.

Ved hypogonadisme: se NBV om mandlig testosteronmangel.

Medicingennemgang

Flere læge- og rusmidler forværrer eller forårsager ED39.

Centralnervesystem: Alkohol, opioider, kokain og heroin. Antidepressiva (tricykliske antidepressiva, SNRI, SSRI), antipsykotika (Haloperidol og Promazin), lithium, benzodiazepiner, barbiturater.

Hjerte og kredsløb: Beta-blokkere (dosisafhængigt; Propranolol, Atenolol og Carvedilol), diuretika (Thiazider, Spironolakton), Digoxin, antiarytmika, centrale antihypertensiva, fibrater.  Calciumkanal blokkere synes at medføre lav risiko.

Urogenitalsystem: 5-alfa-reduktase-hæmmere.

Andet: Antihistaminer, H2 blokkere, muskelrelaksantia.

Behandling:

Kvindelig diabetisk seksuel dysfunktion overses ofte og forbliver ubehandlet, hvilket formentlig skyldes fravær af effektive behandlingsmuligheder. Samme diabetesbehandlingsmæssige, non-farmakologiske, farmakologiske og livsstilstiltag må antages at gælde for begge køn. Udredning og behandling skal kunne foregå i diabetes-ambulatoriet og i almen praksis. Ved diagnostiske og i mere komplekse tilfælde henvises til relevante specialer. Kvinder kan med fordel henvises til gynækologisk vurdering mhp udelukkelse af anden årsag til eksempelvis dyspareuni og mænd til urologisk vurdering ved mistanke om anden årsag end diabetes til rejsningsbesvær.

 Non-farmakologisk:

Optimering af glykæmisk kontrol, vægttab, rygeophør og motion samt bækkenbundstræning.  Disse tiltag vil næppe kurere ED, men vil kunne bremse progressionen af ED.  Disse tiltag har vist effekt også hos kvinder.

 Farmakologisk

Der bør altid foretages medicingennemgang (se ovenfor).

Den primære behandling af ED er fosfodiesterase-5-hæmmere (PDE-5-hæmmere). Forskellen mellem de forskellige PDE-5-hæmmere beror i virkningsvarighed. Effekten af de forskellige er PDE-5-hæmmere er ens og bivirkningsprofilen ligeså. Effekt opnås hos mellem 50% – 80%. Manglede effekt af en PDE-5-hæmmer udelukker ikke effekt af en anden PDE-5-hæmmer. Hos patienter med effekt af behandlingen og forventet hyppigt behov kan Tadalafil anvendes i fast, lav daglig dosering (se tabel). Alprostadil findes også som uretral stift men har lavere succesrate. Sildenafil er væsentlig billigere end de øvrige PDE-5-hæmmere, og alle rekommanderes i Den Nationale Rekommandationsliste. Der bevilges kun tilskud til Tadalafil, Vardenafil og Avanafil, hvis det fremgår af lægens ansøgning, hvorfor det billigere Sildenafil ikke kan anvendes. Andet valg er Alprostadil eller kombinationspræparatet Aviptadil/Phentolamin som intrakavernøs injektion (se tabel).

Enkelttilskud til behandling imødekommes, når diabetespatienten også har anden organpåvirkning end ED(f.eks. perifer neuropati), og når der er dokumenteret effekt af behandlingen med lægemidlet.

 

 Dosis Tid til virkningBivirkningerKontra-

indikationer

 

Tbl. Sildenafil50-100 mg højst en gang dgl.30-60 min

 

Succes rate 50-80%

3-5 timer

 

Klinisk effekt varer ca. 5 timer

Hovedpine, dyspepsi, ansigtsrødme, synsforstyrrelser, svimmelhed, nasal tilstopningIskæmisk hjertesygdom (AMI indenfor 3 måneder), behandling med nitratpræp.

Apopleksi indenfor 6 mdr.

Reduceret dosis ved nedsat lever-eller nyrefunktion

Tbl. Tadalafil10-20 mg højst en gang daglig

 

2,5 -5 mg dagligt ved kontinuerlig behandling

30-60 min

 

Succes rate 50-80%

17 timer

 

Klinisk effekt op til 36 timer

Som ved SildenafilSom ved Sildenafil
Tbl. Vardenafil

 

10-20 mg højst en gang dgl.30-60 min

 

Succes rate 50-80%

4-5 timerSom ved SildenafilSom ved Sildenafil
Tabl. Avanafil50-100 mg højest en gang dgl.30-45 min6-17 timer.Som ved SildenafilLeverinsufficiens child-Pugh C. Ellers som ved Sildenafil
Urethralstift AlprostadilInitielt 500 mikrogram, max 1000 mikrogram maks. to gange dgl. Højst 7 doser per uge10 min

 

Succes rate ca. 30%

Tilstræbes virkning på to timerHovedpine, smerter, hypotension, priapis-me, blødning fra urethra

 

Kondom anvendes, hvis partner er gravid

Seglcelleanæmi, myelomatose, leukæmi og anatomisk deformitet af penis, , balanitis, akut eller kornisk urethritis..
Intrakavernøs injektion AlprostadilInitielt 5 mikrogram, max 20 mikrogram højest en gang dgl.10 min

 

Succes rate ca. 70%

Tilstræbes virkning på to timerSmerter i penis, myalgi, purpura, hæmatom, priapisme.Seglcelleanæmi, myelomatose, leukæmi og anatomisk deformitet af penis.
Intrakavernøs injektion Aviptadil/

phentolamin

25 mikrogram + 2 mg/24 t højest 3 x ugl.10 minTilstræbes virkning på to timerBlødning og rødmeSeglcelleanæmi, myelomatose, leukæmi, AK- behandling

Ved svær ED, som ikke responderer på medikamentel behandling, kan man indsætte en oppustelig erektionsprotese. Dette er en urologisk specialopgave.

Testosteronbehandling er en endokrinologisk specialistopgave og bør kun gives, såfremt patienten har hypogonadisme (NBV mandlig testosteronmangel).

Seksuel dysfunktion hos kvinder er langt mindre velbeskrevet. Behandling er lubrikerende vaginale cremer eller behandling med østrogen lokalt som creme eller vagitorier.

 

Påvirkning af svedfunktion

Definition

Transpiration er en fysiologisk kompleks proces, der kan opdeles i termoregulatorisk og emotionel betinget.

Ved diabetisk neuropati kan ses såvel forøget som reduceret svedsekretion (henholdsvis hyperhidrosis og hypohidrosis)40.

Symptomer

Hyperhidrosis forekommer ved diabetes som generaliseret hyperhidrose og afficerer hele kroppen. Desuden som sekundær fokal hyperhidrose, der omfatter områder med perifer neuropati, således at centrale svedreducerende impulser ikke transmitteres ud til de afficerede områder. Det er derfor typisk med debut i sok- og evt. handskeområderne, hvorfra det kan udbredes proximalt. Alle områder kan principielt afficeres.

En særlig form er fokal gustatorisk sveden, som udløses af madlugt før, under og efter et måltid. Det kan ramme alle områder, bl.a. ansigt, aksiller, håndflader, fodsåler, samt thorax for- og bagside.

Hyperhidrose er socialt invaliderende med fugtig beklædning, ildelugt , svampeinfektion, dårlig nattesøvn og deraf følgende træthed samt mangel på overskud.

Den fokale hyperhidrose, men næppe den gustatoriske hyperhidrose, kan over årene erstattes af hypohidrose og eventuelt helt ophør med transpiration, (anhidrose).

Hypohidrose og anhidrose kan medføre hudtørhed, udslæt og hudinfektioner.

Diagnostisk udredning

Inden for de senere år er der udviklet en række diagnostiske tests til diagnostisering af sudomorisk dysfunktion, som dog primært anvendes i forskning35.

Neuropad testen er en test til vurdering af den sudomotoriske funktion på plantardelen af foden. Testen varer ca. 10 min. og er baseret på farveændringen fra blå til lyserød. Kliniske studier har vist, at den har en sensitivitet på 80% for de små nervefibre41.

Sudoscan er baseret på en elektrokemisk reaktion mellem elektroder og klorid-ioner efter aktivering af svedkirtlen med lavspænding (< 4 volt). Testen tager 3 min. og har en sensitivitet på 87,5%35.

Svære eller komplicerede tilfælde af abnorm svedfunktion bør udredes sammen med særligt interesserede dermatologer, der også bør involveres i behandlingen.

Behandling

Er udover optimeret diabetesregulering symptomatisk.

Ved fokal hyperhidrose kan højkoncentreret aluminium opløsning forsøges ligesom 0,5% glycopyrrholat (fremstilles magistrelt). Glycopyrrholats virkning er dokumenteret i et enkelt randomiseret placebokontrolleret studie42.

Ved fod og hånd affektion beskrives at iontophorese kan forsøges. Det er uvist, om denne behandling tilbydes i Danmark.

Botulinum toxin er benyttet ved fokal affektion43. Behandlingen er dyr og anbefales ikke.

I særlige tilfælde kan thorakal sympatektomi forsøges, men behandlingen har mange bivirkninger, inkl. kompensatorisk hyperhidrose fra andre kropsområder44. Behandlingen er forholdt meget højt specialiseret center (aktuelt Odense Universitets Hospital) og anbefales generelt ikke.

Medikamentel behandling anbefales ikke, men der findes kasuistiske meddelelser om effekt af amitriptylin, beta-blokker, calcium antagonist (Diltiazem), alfa blokker (Phentolamin) og klonidin.

Visitation af patienter med neuropati

Bør foregå via endokrinolog med erfaring i håndtering af perifer og/eller autonom neuropati.

Diabetes med svære neurologiske komplikationer, herunder svær diabetisk autonom neuropati og intraktabel smertefuld neuropati kan henvises til de højt specialiserede funktioner ved de endokrinologiske afdelinger på Rigshospitalet, Aalborg Universitetshospital, Aarhus Universitetshospital, og Odense Universitetshospital.

 

Bilag 1

GruppeTricykliske antidepressiva

(TCA)

 

Antiepileptika

 

Serotonin-noradrenalin uptake hæmmere

 

NavnAmitriptylin, SarotenNortriptylinImipraminGabapentinPregabalinDuloxetinVenlafaxin
 

Formule-ring

 

10, 25, 50 mg tbl.

25 og 50 mg depot tbl.

 

10, 25, 50 mg tbl.

 

10, 25 mg tbl.

300, 400 mg kapsel
600, 800 mg tbl.
25, 75, 150,
225, 300 mg tbl.
 

30, 60 mg tbl.

37,5, 75, 150 mg

tbl.

(ikke reg. til neuro-

patiske smerter)

Dosis&nb