Diabetisk Neuropati

Indholdsfortegnelse

Hvad omfatter denne NBV

Diabetisk perifer neuropati samt diabetisk autonom neuropati.

Hvad omfatter denne NBV ikke

Andre neuropatier

Diagnosekoder (ICD)

  • DE10.4, Type 1-diabetes med neurologisk komplikation
  • DE11.4 Type 2-diabetes med neurologisk komplikation
  • DE12.4 Diabetes forårsaget af underernæring med neurologisk komplikation
  • DE13.4 Anden diabetes med neurologisk komplikation
  • DE14.4, Diabetes UNS med neurologisk komplikation
  • DG63.2 Diabetisk polyneuropati
  • DG59.0 Diabetisk mononeuropati

Diabetisk neuropati (DN) er en samlebetegnelse for påvirkning af det perifere og centrale voluntære nervesystem og af det autonome nervesystem som følge af diabetes mellitus. DN kan ramme alle organsystemer med varierende symptomatologi og forløb. Nogle går helt fri, mens andre rammes hårdere. Oftest er DN asymptomatisk, men i en del tilfælde kan der fo-rekomme endog særdeles svære symptomer, som kan påvirke den enkeltes livskvalitet bety-deligt. De hyppigste og for patienten mest udfordrende tilstande omfatter bl.a. perifer neu-ropati førende til fodsår og måske amputation, diabetiske smertefuld neuropati, seksuel dys-funktion hos kvinder og mænd, og gastrointestinale gener domineret af diabetisk gastropa-rese. Dertil kommer en ofte uerkendt påvirkning af centralnervesystemet, som kan medføre en reduktion i kognitive funktioner. Behandlingen er altovervejende af symptomatisk karak-ter, og der eksisterer ikke en kurativ behandling. Optimal glykæmisk kontrol kan bremse ud-viklingen af de irreversible neuropatier, og enkelte studier har vist, at tilstanden kan regre-diere en smule. Optimal glykæmisk kontrol kan formentlig hindre eller formindske sympto-merne ved de reversible neuropatier.

Herunder beskrives klassifikation, ætiologi, prognose, kliniske præsentationer, diagnostiske muligheder og behandlingsmuligheder for DN.

Ætiologi

Diabetisk neuropati skyldes neuronpåvirkning forårsaget af hyperglykæmi, der kan medføre irreversible mikrovaskulære og neuronale skader.

Dyslipidæmi, rygning samt alder og diabetesvarighed spiller også en rolle ved udviklingen af diabetisk neuropati.

Grundet den mikrovaskulære komponent er der association mellem diabetisk neuropati og retinopati samt nefropati.

Symptomer og kliniske fund samt udredning

Behandles under hvert afsnit nedenfor

Prognose

Fraset mononeuritterne og den akutte smertefulde neuropati er der tale om irreversible tilstande med et uforudsigeligt forløb med hensyn til progressionshastighed og sværhedsgrad. DN kan medføre betydeligt reduceret livskvalitet og øger risikoen for fald og fodsår med deraf følgende risiko for amputation. Progression af sygdommen kan mindskes med optimeret behandling af risikofaktorer (e.g. glykæmisk regulering, rygning, dyslipidæmi) og symptomatisk behandling kan iværksættes, men remission eller fuld kontrol med sygdommen opnås sjældent.

Behandling

Specifik behandling af den underliggende nerveskade ved diabetisk neuropati er for nærvæ-rende kun mulig gennem optimeret glykæmisk regulering, der kan reducere forekomsten og forsinke progression ved etableret neuropati.

Det er fundet naturligt at behandle perifer og autonom neuropati i hvert sit afsnit, og der henvises til specifik symptomatisk behandling under de respektive afsnit.

Diabetisk perifer neuropati

Definition

Diabetisk perifer neuropati opdeles i de klinisk dominerende sygdomsenheder, senso-motorisk perifer polyneuropati, akut diffus smertefuld polyneuropati samt senso-motorisk mononeuropati og entrapment. Herudover forekommer sjældne manifestationer som proximal diabetisk neuropati og trunkal neuropati. De behandles ikke yderligere.

Forekomst

Prævalensen af DPN i en diabetespopulation varierer, og forekomsten stiger med alder og diabetesvarighed.
Ved type 1 diabetes forekommer DPN hos mindst 20% efter 20 års sygdom. Ved type 2 dia-betes forekommer DPN hos mindst 10-15% på diagnosetidspunktet, og forekomsten stiger op til 50% efter 10 års sygdomsvarighed.

Symptomer og kliniske fund

Senso-motorisk perifere polyneuropati

De sensoriske symptomer afhænger af hvilke nerver, der er afficeret, men alle sensibilitetsmodaliteter kan være påvirket (berørings-stillings-, termo- og vibrationssans). Nedsat sensibilitet, paræstesier og/eller brændende smerter startende distalt og med symmetrisk udbredelse er dominerende. Typisk er underekstremiteterne (strømpe området) involveret, men også overekstremiteterne (handske området) kan være ramt.

Dårlig glykæmisk regulering kan forværre symptomerne og medføre reversible hyperæstesier og lægkramper. Ved progression ses tiltagende tab af sensibilitet og smertesans. Endvidere ses tab af vibrationssansen samt gang- og balancebesvær, der også kan være forårsaget af motorisk påvirkning.

Den motoriske komponent kan medføre muskelsvækkelse og muskelatrofi samt udvikling af eller forværring af eksisterende fejlstillinger, eksempelvis hammertæer og forfodsplatfod.

Senso-motorisk mononeuropati opstår akut og rammer hyppigst n. ulnaris, medianus, peroneus og sjældnere kranienerverne III, VI eller VII. Symptomerne er sensibilitetsudfald svarende til nerven. Behandlingen er symptomatisk. Der er en god prognose for spontan remission.

Entrapment er mekanisk påvirkning af nerver fra de omliggende strukturer. Symptomerne udvikles gradvist og rammer hyppigst nerver i hænder og fødder. De klassiske kliniske billeder er karpal- eller tarsaltunnelsyndrom, som ses tre gange hyppigere hos patienter med diabetes sammenlignet med baggrundsbefolkningen. Andre nerver, der kan afficeres, er n. ulnaris, n. peroneus og n. cutaneus femoris lateralis. Entrapment neuropatier er oftest unilaterale. Diagnosen bekræftes ved undersøgelse af nerveledningshastigheden. Behandlin- gen ved entrapment er kirurgi.

Akut diffus smertefuld neuropati kan ses ved opstart af insulinbehandling eller ved vægttab. Tilstanden er sjælden og domineret af smerter med typisk lokalisation i ekstremiteterne. Tilstanden kan være ledsaget af akut indsættende reversibel autonom neuropati, hyppigst postural hypotension og gastrointestinale symptomer. Prognosen er overordnet god, men tilfælde af kroniske svære smerter og muskelatrofi ses.

Udredning

Diabetisk neuropati er en eksklusionsdiagnose, som oftest, men ikke altid, kan stilles af den diabetologiske specialist uden avancerede undersøgelser eller henvisning til neurologiske specialister.

Anamnesen omfatter dispositioner, organrelaterede symptomer, medicinanamnese og ekspositioner med henblik på at afdække potentielle differentialdiagnoser (se skema). Differentialdiagnostisk anbefales følgende blodprøver: Hgb, leukocytter og diff.tælling, trombocytter, cobalamin, folat, Na, K, kreatinin, bikarbonat, CRP, ALAT, basisk fosfatase, LDH, bilirubin, albumin, koag. faktorer, D-vitamin, Ca2+, TSH og M-komponent.

I det enkelte tilfælde overvejes udredning for autoimmun sygdom og malignitet.

Ved den objektive undersøgelse skal der være særlig fokus på neuropati symptomernes udbredelse, vibrationssans og termosans, muskelatrofi, evt. pareser og achilles- samt patellarreflekser . Undersøgelse af reflekser på overekstremiteter kan også inddrages i vurderingen.

Ved den årlige diabetes status foretages vurdering af følesans enten med monofilament, biothesiometri eller stemmegaffel (128 Hz). Fodundersøgelse for fejlstillinger, som følge af perifer neuropati, og identifikation af trykudsatte steder indgår naturligt i undersøgelsen.

Ved smerte skal denne objektiviseres ved hjælp af eksempelvis VAS skala eller Michigan Pain Score.

Ved atypisk præsentation af neuropati må yderligere undersøgelser overvejes herunder henvisning til neurologisk specialist. Der kan udføres neuronografi (undersøgelse af nerveledningshastigheden). Her ses ved både diabetisk og non-diabetisk neuropati axonal degeneration med tab af nervefibre, nærnormal nerveledningshastighed og nedsat amplitude.

Eksempler på andre årsager til neuropati

Eksempler på andre årsager til neuropati 
MetaboliskLever- og nyresygdom
Hypothyreose
VitaminmangelVitamin B12-mangel

Folat-mangel

AutoimmunRheumatoid arthritis

Systemisk lupus

Guillain-Barre syndrome

Kronisk inflammatrisk demyeliniserende neuropati (CIPD)

ToxiskAlkohol
Giftstoffer (guldforbindelser, opløsningsmidler, arsen, kvivksølv, dinitrogenoxid, organofosfat persticider)Medicin (Amiodaron, Nitrofurantoin, Vincristin Metronidazol, Isoniazid)
InfektiøsHIV/AIDS
BorreliaSyfilis

Herpes zoster

Amyloidose Deponering af amyloid i nerver
HeriditærFriedreichs ataksi
Charcot-Marie-tooth sygdomHNPP (heriditær neuropati med tryk pareser)
ParaneoplastiskMalign sygdom
HæmatologiskM-GUS,

Mb. Waldenstrøm

Pofyri

Lymfoprofilerative sygdomme

Differentialdiagnostisk anbefales følgende blodprøver: Hæmoglobin, leukocytter og differen-tialtælling, trombocytter, cobalamin, folat, elektrolytter, kreatinin, bikarbonat, CRP, ALAT, basisk fosfatase, LDH, bilirubin, albumin, koagulationsfaktorer, D-vitamin, Ca2+, TSH og M-komponent.

Monofilamenttest

Ved monofilamenttest undersøges med et stykke nylonfiber (von Frey hår), der bøjes ved et tryk på typisk 10 gram. Filamentet appliceres vinkelret på huden og der måles på 4 specifikke punkter (se tegning) svarende til 1. stråles trædepude og forfoden bilateralt. Der skal ikke måles på hård hud og patienten skal se væk eller lukke øjnene. Patienten udspørges, hvorvidt stimulation med filamentet kan mærkes og lokaliseres. Såfremt berøring ikke registreres i 1 punkt kategoriseres berøringssansen som nedsat. Før undersøgelsen demonstreres teknikken på patientens håndryg.

Ikke navngivet1

Biothesiometri

Ved biothesiometri bestemmes detektionsgrænsen for vibration med langsomt stigende styrke indtil patienten netop opfatter vibrationen. Der kan undersøges svarende til pulpa 2. finger, processus styloideus radii, malleolus medialis samt pulpa på 1. tå. Et gennemsnit af 3 målinger anvendes og sammenholdes med referencemateriale.

Stemmegaffel

Stemmegaffel

sættes på samme steder som ved biotesiometri. Her kan følsomheden ikke gradueres, men det registreres, hvorvidt patienten kan mærke vibrationen.
Ved smerte skal denne objektiviseres ved hjælp af eksempelvis VAS skala eller Michigan Pain Score.

Ved atypisk præsentation af neuropati må yderligere undersøgelser overvejes, herunder henvisning til neurologisk specialist. Atypisk præsentation kan for eksempel være, at motori-ske symptomer er mere dominerende end sensoriske, hurtig debut og asymmetrisk præsen-tation. Der kan udføres elektroneuronografi (undersøgelse af nerveledningshastigheden, ENG). Her ses ved både diabetisk og non-diabetisk neuropati aksonal degeneration med tab af nervefibre, nærnormal nerveledningshastighed og nedsat amplitude.

Behandling

Det er den smertefulde sensoriske polyneuropati, der kræver behandling. For både farmakologisk og non-farmakologisk behandling gælder, at der alene er tale om symptomlindrende, non-kurativ intervention. Den smertelindrende effekt er meget individuel. Den farmakologiske behandling kan være behæftet med betydelige bivirkninger og det terapeutiske vindue mellem virkning og bivirkning er oftest snævert. Ligeledes kan ko-morbiditet og kontraindikationer være barrierer for en effektiv behandling. Behandlingen må derfor i høj grad individualiseres og monitoreres. Systematisk afprøvning af de forskellige behandlinger og kombinationsbehandlinger anbefales.

Monoterapi med ét enkelt analgetikum er i reglen utilstrækkelig. Perifere analgetika (paracetamol, NSAID) er oftest inadækvate og spiller kun en lille rolle i behandlingen af kroniske smerter. Vedvarende behandling med specielt NSAID frarådes.

Oftest må anvendes 1. linje og evt. 2. linje behandling jf. figuren herunder. Ved utilstrækkelig effekt af monoterapi med tricyklisk antidepressivum (TCA), Gabapentin/Pregabalin eller serotonin-noradrenalin re-uptake hæmmer (SNRI) kan disse behandlinger ofte med fordel kombineres. Duloxetin er aktuelt det præparat med evidens fra aktiv komparator studier mens TCA og gabapentanoid studierne i de fleste tilfælde har haft placebo komparator. Kombinationsbehandling med Gabapentin og Venlafaxin har vist synergistisk effekt. Derimod er der ikke vist bedre effekt af kombinationsbehandling med Pregabalin og Duloxetin. Evidensen for kombinationsbehandling er imidlertid svag og der foreligger få head-to-head sammenligninger mellem de forskellige præparater. Endelig kan suppleres med Tramadol eller lavdosis af andre og mere potente opioider (morfin, oxycodon, måske metadon).

I klinisk henseende og globalt erfaringsbaseret vil behandlingsalgoritmen som ved andre neuropatiske smertetilstande være: trin 1: Antidepressiva af TCA eller SNRI (ikke SSRI) typen, trin 2: antidepressivum + gabapentinoid (gabapentin eller pregabalin) og trin 3: antidepressivum + gabapentinoid + opioid.

Generelt gælder, at man i klinisk henseende kun kan forvente at hjælpe halvdelen af patienterne med smertefuld neuropati til en grad af smertelindring. Dysreguleret diabetes er en negativ prædiktor for behandlingsresultat.

Lokal applikation af lidokain kan forsøges ved ubehagelig hyperæstesi og allodyni selvom evidensen er svag.

Ved valg af lægemiddel til behandling af neuropatiske smerter bør derfor også tages hensyn til bivirkninger og prisforskelle.

Ansøgning om enkelttilskud kan først imødekommes, når diagnosen diabetisk neuropati er sandsynliggjort. Derudover forventes lægemidlerne ved tilskudsansøgning anvendt (eller være kontraindicerede) i følgende rækkefølge: TCA – Gabapentin – Pregabalin – Duloxetin.

Fælles for flere af de medikamenter, der kan anvendes til behandling af smertefuld perifer polyneuropati er en serotonerg virkningsmekanisme (TCA og SNRI). Kombination af flere præparater, men også monoterapi med et af disse præparater, kan fremkalde serotonergt syndrom, som dog er sjældent forekommende. Tilstanden opstår hurtigt med symptombillede i forskellig sværhedsgrad inkluderende tremor, forvirring, svedtendens, hypertermi, takykardi samt hyperrefleksi og kan være livstruende. Ved mistanke herom bør patienten indlægges. Behandlingen er seponering af udløsende præparat (-er) og symptomatisk.

dmneuropati 2 preview

Alfa-Lipon syre – R (Lipoic acid)

Kan i Danmark kun købes som kost tilskud. Det er ikke godkendt til iv administration. I Danmark har præparatet ikke vundet indpas i behandlingen af neuropati, men nogle patienter importerer det fra udlandet, især Tyskland, og benytter det.

Alfa-lipoic acid har især været benyttet i Tyskland som anti oxidant i behandling af smertefuld DNP. En metaanalyse viste signifikant effekt efter 3 uger af iv lipoic acid 600 mg 5 dage ugentlig i 3 uger sammenlignet med placebo. Responder raten var 53% sammenlignet med 37%.

Tyske studier fra samme gruppe, Zieglers gruppe i Düsseldorf,, har vist effekt over 4 år af peroral lipoic acid 600 mg dagligt sammenlignet med placebo.

Der er ingen væsentlige bivirkninger ved behandlingen.

TABEL 2 – Oversigt over farmaka

 

GruppeTricykliske antidepressiva (TCA)
NavnAmitriptylin, SarotenNortriptylinImipramin
Formulering10, 25, 50 mg tbl 25 og 50 mg depot tbl10, 25, 50 mg tbl10, 25 mg tbl
Dosis10-25 mg nocte

Stige efter 1-2 uger til 50 mg nocte

Samlet TCA dosis højst 100-150 mg

EKG før opstart

Kan kombineres med Nortriptylin (1. valg) el. Evt. Imipramin indgivet til dagtimerne

Plasma T1/2 18-93 t

10-25 mg x 1-2

Stige over uger

Samlet TCA dosis højst 100-150 mg

EKG før opstart

Evt kombineres med amitriptyline nocte

Plasma T1/2 15-90 t

10-25 mg x 1-2

Stige over uger

Samlet TCA dosis højst 100-150 mg

EKG før opstart

Evt kombineres med amitriptylin nocte

Plasma T1/2 6-18 t

NNT1,5 – 3,5
NNH2,7 – 17,0
BivirkningerMundtørhed svimmelhed

Sedation

Hovedpine

Konfusion

Vægtøgning

Obstipation

Kvalme

Sløret syn

Hjertebanken

Arytmi

QT forlængelse

AV blok urinretion

Ortostatisk hypotension mfl.

SammeSamme
ForsigtighedHos ældre evt mindre doserSammeSamme
CAVEHjerteinsufficiens

Art. scl. hjertesygdom

Glaukom

MAO-hæmmer

Alkohol

Sovemidler

SammeSamme
EvidensBBB
Pris+++
TilskudAlmAlmEnkelttilskud

 

Gruppe Antiepileptika
NavnGabapentinPregabalin
Formulering300, 400 mg kapsel

600, 800 mg tbl

25, 75, 150

225, 300 mg tbl

Dosis300 mg x1

Stige over uger højst 2800-3600 mg

(ved dosis udover 900 mg x 3 bør Doseres x 4, f. eks. 900 mg x 4 gr. mætbar tarm- absorbtion

Plasma T1/2 5-7 t

75 mg x 2 efter 1-2 uger

Stige til 150 mg x 2

Evt. over uger stige yderligere til højst 300 mg x 2

Plasma T1/2 6 t

NNT 2,9 – 4,3
NNH26,1
BivirkningerSvimmelhed

Somnolens

Træthed mfl.

Svimmelhed

Somnolens

Træthed mfl.

Forsigtighed Hos ældreHos ældre
CAVEDosis reduktion ved nedsat nyrefunktion!!Dosis reduktion ved

nedsat nyrefunktion

Evidens AA
Pris ++ – +++++ – +++
Tilskud EnkelttilskudEnkelttilskud

 

GruppeSerotonin-noradrenalin uptake hæmmere 
NavnDuloxetinVenlafaxin
Formulering 30, 60 mg tbl37,5, 75, 150 mg tbl

(ej reg til neuropati smerte)

Dosis30 mg x 1 efter 1-2 uger

Stige til 60 mg x 1

Evt. Yderligere over uger stige til højest højst 120 mg x1.

Plasma T1/2 ≈12t

75 mg x 1

Stige over uger højst 50 mg

EKG før opstart

Plasma T1/2 5 t ækvipotent metabolit 11 t

NNT 5,7-5,8 N/A
NNH15N/A
BivirkningerMundtørhed

Kvalme

Hovedpine

Somnolens

Svimmelhed mfl.

Mundtørhed

Kvalme

Hovedpine

Somnolens mfl.

Forsigtighed Leverinsufficiens
CAVEnedsat nyre funktion MAO hæmmere Ciproxin, fluvoxamin
Evidens BN/A
Pris ++++
Tilskud EnkelttilskudAlm (men off label)

NNT: number needed to treat; NNH: number needed to harm; NA: ikke oplyst;

(efter promedicin.dk (17.03.2014) & Vinik A JCEM 2010;95:4802)

A. Tricykliske antidepressiva (TCA)

TCA er proarytmogen og grundig hjerteanamnese samt EKG er derfor nødvendig forud for behandlingsstart. Anamnestisk skal der være fokus på kendt hjertesygdom, familiær anamnese med arytmi, anden QT forlængende medicin, hypokaliæmi, hjertesymptomer (uforklarlig synkope, palpitationer, dyspnoe, brystsmerter). Ved EKG noteres QTc længden. Hvis QTc >480 ms eller der er positive fund jf. ovenstående i anamnesen bør patienten vurderes af speciallæge i kardiologi inden eventuel behandlingsstart.

1-2 uger efter behandlingsstart eller ved dosisøgning på over 50 % skal EKG kontrolleres. Ved ændringer i QTc til > 500ms eller ved en stigning på mere end 15 % bør præparatet seponeres.

Behandlingen anbefales plasmamonitoreret da ”poor metabolizers” optræder med en hyppig frekvens i befolkningen (7-9 %). Disse kan ved terapeutiske doser få toksiske koncentrationer. Startdosis 25 mg, stigende til 50 mg. S-koncentration bestemmes efter 2-3 ugers behandling ved blodprøve taget om morgenen svarende til ca. 12 timer efter sidste dosering. Yderligere dosisjustering foretages ved tillæg af 25 mg hver 14. dag indtil effekt eller til dosis, der forventeligt vil medføre S-koncentration 400-600 nM (angives fra laboratoriet som summen af imipramin plus den aktive metabolit desipramin).

Ca. en 1/3 af de, der stopper brat med TCA oplever seponeringssyndrom (influenzalignende tilstand, søvnløshed, mareridt) hvorfor TCA skal aftrappes.

B Antiepileptika

Fælles for gruppen er nødvendigheden af dosisreduktion hos ældre og ved nedsat nyrefunktion.

Ved nedsat nyrefunktion reduceres dosis:
GFR 30-60 ml/min max døgndosis 600 mg
GFR 15-30 ml/min max døgndosis 300 mg
GFR < 15 ml/min max døgndosis 150 mg

Ved nedsat nyrefunktion reduceres dosis:
GFR 30-60 ml/min max døgndosis 300 mg
GFR 15-30 ml/min max døgndosis 150 mg
GFR 15 ml/min max døgndosis 75 mg
Forsigtighed ved svær kronisk hjerteinsufficiens (NYHA III-IV)

tiltoppen

C Serotonin-noradrenalingenoptagshæmmere (SNRI)

Fælles for gruppen anbefales forsigtighed ved: krampetendens, forhøjet intraokulært tryk, risiko for akut snævervinklet glaukom, hæmodialyse, øget risiko for hyponatriæmi, blødningstendes, tidlig mani. Ved forhøjet blodtryk eller hjertesygdom bør blodtryk følges regelmæssigt.

Ved brat ophør med Duloxetin eller Venlafaxin kan seponeringssyndrom opleves. Oftest ses svimmelhed, ataksi, gastro-intestinale symptomer, influenzalignende symptomer, insomni mv, hvorfor man gradvis bør aftrappe behandlingen over mindst 4 uger.

Kontraindikationer: leverinsufficiens og nedsat nyrefunktion (GFR < 30 ml/min), behandling med MAO hæmmere eller CYP1A2 hæmmere (fx . ciprofloxacin, fluvoxamin og enoxacin).

Ved leverinsufficiens eller nyreinsufficiens GFR<30ml/min bør dosis reduceres med 50 %. Kontraindikationer: Behandling med MAO hæmmere samt behandling med linezolid. Ved længere tids behandling ses seponeringssyndrom (hovedpine, svimmelhed, kvalme og angst) hvorfor der skal udtrappes.

D Opioider

Ved ordination af opioider bør fra dag 1 ordineres laksans for at undgå obstipation.

Tramadol er et opioid med μ-agonistisk virkning og samtidig hæmning noradrenalin- og serotonin-reuptake i CNS.

Startdosis: 50 mg (til natten) herefter individuelt op til maks. døgndosis på 400-600 mg fordelt på 2-3 doser. Bør primært anvendes i retard formulering.

NNT for mindst 50% smertereduktion sammenlignet med placebo er estimeret til 3,8 (95%CI 2,8-6,3). Tramadol 200-400 mg er fundet højsignifikant at reducere både smerter, paræstesier og allodyni i et mindre dansk studie.

Ved GFR 10-30 ml/min forlænges dosisintervallet til mindst 12 timer

Kan forstærke virkningen af vitamin K-antagonister (orale antikoagulantia).

Kontraindikationer: Svær lever- og nyreinsufficiens, ubehandlet epilepsi, samtidig behandling med MAO-hæmmere.

Evidensniveau B.

Andre opioider

For patienter med kroniske smerter behandles så vidt muligt alene med langtidsvirkende eller depotopioider. Der startes typisk med depotmorfin 5-10 mg x 2-3 dgl, idet patienten følges tæt mht. effekt og bivirkninger. Der er principielt ikke en maksimal dosis for brug af opioider, men døgndoser over 100-150 mg morfin eller morfinækvivalenter bør være undtagelsen. Problemstillinger som tolerans, kognitiv dysfunktion, addiktion, opioidsensibilisering mv. risikeres.

Den gyldne standard for behandling af mennesker med kroniske smerter er oral administration, men for nogle patienter kan behandling med transdermal administration være et alternativ til den orale depotbehandling.

Ved overvejelse om langtidsbehandling med opioider kan en smerteklinik inddrages i behandlingen

Doseringsforslag: Sædvanligvis 10-20 mg hver 12. time, stigende efter behov. Doseres ikke oftere end hver 12. time.

I 2 diabetes studier er 80-120 mg oxycodon fundet bedre end placebo.

Kontraindikationer: Svær respirationsdepression, cor pulmonale, svær KOL eller akut svær astma. Ikke-opioidinduceret paralytisk ileus.

Evidensniveau B.

Doseringsforslag: Sædvanligvis 5-10-30 mg 2 gange dgl. Stigende efter behov.

Obs nedsat dosis hos ældre.

GFR 10-50 ml/min: 75% af normaldosis med uændret dosisinterval

GFR <10 ml/min: 50% af normaldosis med uændret dosisinterval

Forsigtighed: virkningen af hypnotika og tricykliske antidepressiva samt antipsykotika kan forstærkes. AUC for gabapentin kan øges med ca 40%. Sederende virkning af benzodiazepiner forstærkes.

Forsigtig dosering ved nedsat lever-, nyre- eller lungefunktion.

Kontraindikationer: Svær respirationsdepression, cor pulmonale, svær KOL eller akut svær astma, Ikke-opioidinduceret paralytisk ileus, moderat til stærkt nedsat leverfunktion.

Samtidig behandling med MAO-hæmmere og behandling med irreversible MAO-hæmmere inden for 14 dage.

Evidensniveau B.

Diabetisk autonom neuropati

Definition

Diabetisk autonom neuropati (DAN) er en samlebetegnelse for en række neurogene komplikationer til diabetes, der skyldes skader på det parasympatiske såvel som det sympatiske autonome nervesystem . Disse skader kan påvirke en lang række organer hvoraf de tilstande som vil blive behandlet nedenfor omfatter kardiovaskulær neuropati (herunder kardial neuropati og ortostatisk hypotension), gastrointestinal neuropati, urogenital neuropati (herunder cystopati og seksuel dysfunktion) samt abnormiteter i svedsekretionen.

Forekomst

Det antages, at forekomsten af DAN er lige så hyppig ved type 1 som type 2 diabetes. Prævalensen beskrives at være mellem 10 % og 40 % med stor variation. Prævalensen øges med diabetesvarighed, alder samt dårlig glykæmisk regulering.

Ætiologi

Ætiologien for DAN antages ikke at adskille sig fra ætiologien for DPN, hvortil henvises.

Symptomer og klinisk fund

Nedenfor gennemgås de forskellige typer af DAN enkeltvis i forhold til symptomer, udredning samt behandling. I forhold til opsporing af DAN gælder som for perifer neuropati, at der skal være opmærksomhed omkring symptomer ved ambulante fremmøder. Det anbefales, at der direkte spørges ind til seksuel dysfunktion.

Kardiovaskulær dysfunktion

Kardiovaskulær autonom neuropati omfatter kardial autonom neuropati og ortostatisk hypotension.

Kardial autonom neuropati (KAN)

Defineres som autonom dysfunktion og tab af autonom kontrol initialt på grund af reduceret parasympatisk aktivitet i vagale nerver, og senere i sygdomsforløbet desuden reduceret sympatisk aktivitet.

Risikofaktorer til KAN

Etablerede risikofaktorer udgøres af højt glykæmisk niveau ved type 1 DM og en kombination af hypertension, dyslipidæmi, fedme og højt glykæmisk niveau ved type 2 DM.

Komplikationer forbundet med KAN

Øget mortalitet

KAN medfører en 1,5-5 gange højere femårsmortalitet hovedsageligt relateret til kardiovaskulær sygdom og nefropati.

Stum iskæmi

Den relative risiko for stum iskæmisk hjertesygdom er næsten 2 for diabetespatienter med KAN sammenlignet med patienter uden KAN, dvs. at 20 % af diabetes patienter med KAN har stum iskæmi. Diabetes patienter uden KAN har en prævalens af stum iskæmi på 10 %. Derfor bør behandlere være opmærksom på angina ækvivalenter som dyspnø, træthed, svimmelhed og øget svedtendens.

Kardiel dysfunktion

KAN er relateret til diabetisk kardiomyopati med nedsat venstre ventrikelfunktion og dilatation.

Non-dipping

KAN er relateret til non-dipping (manglende blodtryksfald ved søvn) hos patienter med type 1 og type 2 DM. Non-dipping er associeret til øget risiko for kardiovaskulær sygdom. Omlægning af antihypertensiv behandling fra morgen til senge tid har muligvis forebyggende effekt på kardiovaskulær sygdom, men evidens for dette savnes.

Motion

Patienter med verificeret KAN kan udvise intolerance over for moderat og kraftig motion på grund af reduceret evne til pulsøgning. Generelt er der ikke evidens for at fraråde motion til patienter med KAN, hvorfor dette sta-dig tilrådes.

Øvrige diabetiske komplikationer

KAN er associeret til mikrovaskulære komplikationer generelt, herunder øvrige autonome komplikationer, neuropati, nefropati og retinopati samt øget tendens til hypoglykæmi hos patienter med type 2 DM.

Symptomer

Oftest ingen symptomer, men der kan i sene stadier være høj hvilepuls.

Screeningsintervaller for KAN

Der anbefales undersøgelse for KAN ved mistanke herom. Patienter med hypoglykæmi unawareness anbefales underøgt for DAN inkl. KAN.
EASD og ADA anbefaler us. ved diagnosetidspunkt hos type 2 DM samt efter 5 år fra diag-nosetidspunkt hos type 1 DM og derefter årlige undersøgelser hos alle DM patienter. Lokale forhold og ressourcer må afgøre om disse anbefalinger følges i Danmark.

Diagnostisk udredning

Hjertefrekvensvariabiliteten vurderes ved hjertefrekvensens reaktion på dyb vejrtrækning, overgang fra liggende til stående stilling samt Vasalva manøvre. Hvis én af de tre tests er abnorm, er der tale om autonom dysfunktion (grænse KAN) – hvis to eller flere tests er abnorme kan diagnosen KAN stilles.

Valsalva manøvre frarådes ved proliferativ retinopati eller anden tilstand med risiko for retina blødning.

Undersøgelse af hjerterytmevariabiliteten i hvile kan anvendes som indikator for autonom ubalance og en markør for tidlig udvikling af KAN, men kan ikke anvendes til at stille diagnosen.

Behandling

Der er ingen specifik behandling.

Multifaktoriel intervention i forhold til livsstil, hypertension, hyperlipidæmi, mikroalbuminuri og hyperglykæmi er dokumenteret virkningsfuld ved type 2 DM, og glykæmisk regulering har beskyttende effekt ved type 1 DM. Mindre studier har vist, at god glykæmisk regulering hos dysregulerede patienter kan forbedre hjerterytmevariabiliteten i hvile.

Ortostatisk hypotension

Defineres som fald på >20 mmHg i systolisk blodtryk eller >10 mmHg i diastolisk blodtryk inden for 3 min i stående stilling eller elevation til >60 grader på vippeleje.

Ortostatisk hypotension antages at være forårsaget af skade på sympatiske efferente neuroner til især splanchnicus gebetet.

Symptomer

Svækkelse, svimmelhed og synsforstyrrelser ved stillingsskift, stigende evt. progredierende til synkoper. Ved udtalt autonom neuropati kan såvel måltider som insulin sænke blodtrykket.

Diagnostisk udredning

Ortostatisk blodtryksmåling med måling af systolisk samt diastolisk blodtryk efter 10 min i liggende stilling samt efter 1 og 3 og 5 min i stående stilling. Under testen må muskulaturen og venepunpen i underekstremiteterne ikke aktiveres. Eventuelt kan vippeleje og elevation af hoved fra vandret til >60 grader anvendes.

Døgnblodtryksmåling og identifikation af ”non-dipper” (fravær af fald i natlig blodtryk).

Behandling

Retter sig primært mod forværrende faktorer, og er symptomatisk, non-farmakologisk og farmakologisk.

A Non-Farmakologisk behandling

Sufficient hydrering, evt. supplerende væskeindtagelse (250-500 ml vand) til måltider.

Undgåelse af forlænget sengeleje og dekonditionering

Mindsket alkohol indtagelse.

Medicingennemgang (obs på diuretika, alfa-blokkere (prostatalidelse), nitratpræparater, tricykliske antidepressiva),

Øget væske- og saltindtagelse

Eleveret hovedgærde natligt (i tilfælde af liggende hypertension)

Kompressionsstrømpe klasse II og opefter

B Farmakologisk behandling

Korrektion af anæmi

Florinef®:

Kan forsøges i doser på 0,05 mg ved sengetid og optitreres tidligst hver 14. dag til 0,2 mg dagligt. Bivirkninger er hypertension, især i liggende stilling, hypokaliæmi, ødemer og hjertesvigt. Behandlingen anbefales reserveret speciallæger på specialafdelinger med særlig indsigt i denne behandling.

Bivirkninger er hypertension, især i liggende stilling, hypokaliæmi, ødemer og hjertesvigt.
Behandlingen anbefales reserveret speciallæger på specialafdelinger med særlig indsigt i denne behandling.

Erytropoietin:

Kan evt. tilbydes i samarbejde med nefrologisk specialist. Især ved samtidig nefrogen anæmi. Doser er 25-75 U/kg givet subkutant 3 gange ugentligt og under vejledning af erytrocytvolumen og hæmoglobin. I 2009 viste TREAT studiet at T2DM patienter med nyreinsufficiens havde en højere hyppighed (2% per år) af uforklaret apopleksi ved behandling med erytropoietin end ved behandling med placebo (1% per år).

Erytropoietin behandling ved ortostatisk hypotension er case baseret og ikke evidensbaseret. Behandlingen anbefales reserveret speciallæger på specialafdelinger med særlig indsigt i denne behandling.

 

Somatostatin analog:

Kan virke kontraherende på splanchnicus gebetet, hæmme frisætningen af gastrointestinale vasoaktive peptider og øge cardiac output.

Doser er 25-200 μg dgl i 3 doser eller som LAR præparat i dosis 20-30 mg im månedligt. Bivirkninger er primært gastrointestinale og hypertension. Behandlingen anbefales reserveret speciallæger på specialafdelinger med særlig indsigt i denne behandling.

 

Koffein:

Modvirker primært vasodilatation og kan mindske ortostatisk hypotension samt svække postprandial hypotension. Doser er 100-250 mg koffein citrat 3 gange dagligt peroralt som tablet eller kaffe. Der synes at være tachyphylaxi ved kontinuert behandling.

 

Midodrine: (tbl Gutron® a 2,5 eller 5 mg; Præparatet fremstilles magistrelt og kræver udleveringstilladelse fra Sundhedsstyrelsen)

Alfa-1 receptor agonist, prodrug der metaboliseres til det aktive desglymidodrine. Maks. plasma koncentration efter 20-30 min. Start dosis til voksne 2,5 mg 2-3 gange dagligt. Dosis øges med ugers mellemrum til der er klinisk effekt. Tabletter indtages i løbet af dagen og senest 4 timer før sengetid for at undgå hypertension i liggende stilling. Dosisreduktion ved nyresvigt.

Kontraindiceret ved akut nyresvigt, urinretention, hypertension, tyreotoksikose, svær hjerteinsufficiens, graviditet og amning.

Bivirkninger er hypertension, kardielle arytmier, hovedpine, kvalme, kløe, paræstesier, piloerektion, vandladningstrang og vandladningsbesvær.

Behandlingen anbefales reserveret speciallæger på specialafdelinger med særlig indsigt i denne behandling.

Gastrointestinal dysfunktion

Esofagus dysfunktion og gastroparese

Definition

Diabetespatienter med autonom neuropati har ofte (op til 75 %) esophagus dysfunktion i form af nedsat peristaltik og nedsat nedre esofagus sphinctertonus.

Gastroparese medfører forlænget transittid i ventriklen på baggrund af især parasympatisk vagal neuropati medførende kompromitteret tømning af faste fødeemner fra antrum ventriculi. Derimod kan væskefase tømningen, der kontrolleres af fundus ventriculi være øget. På baggrund heraf øges føderetentionen i ventriklen.

Hyperglykæmi kan per se medføre nedsat ventrikeltømning.

En række andre hormoner som GLP-1, GIP, ghrelin, islet amyloid polypeptid (IAPP), cholecystokinin, peptid YY og amylin samt NO påvirker ventrikelperistaltikken, pylorus tonus og antroduodenal koordination, men omtales ikke yderligere her.

Symptomer

Esofagus dysfunktion kan medføre synkebesvær.

Gastroparese kan medføre kvalme, opkastning, tidlig mæthed, abdominal oppustethed, epigastrielle smerter og evt. anorexi., men er i tidlige stadier ofte symptomfattig. Patienter med gastroparese kan ofte opleve store udsving i blodglukose og især hos type 1 DM patienten med gastroparese må insulin injektioner ofte gives efter måltidets indtagelse.

Diagnostisk udredning

Ved synkebesvær og mistanke om gastroparese bør patienten som første undersøgelse gastroskoperes. Svampe esofagitis og gastrisk/duodenalt sår samt malignitet bør udelukkes eller behandles relevant.

Føderetention i ventriklen efter 8 timers faste uden anden obstruerende årsag er diagnostisk for gastroparese, men gastroparese kan godt være tilstede uden dette fund. Ventrikel scintigrafi med Tc mærket måltid anses for guldstandarden, men er især anvendelig til at følge den enkelte patient. Breath test kan også være relevant.

Måling af s-paracetamol efter peroral indgift anvendes i forskningsmæssig sammenhæng og er mest anvendelig til at følge den enkelte patient, da der er et betydeligt overlap i undersøgelsesresultatet mellem patienter uden og med diabetisk autonom neuropati, herunder gastroparese.

Behandling

Primært bør fokuseres på at optimere reguleringen af blodglukose.

Der er forøget risiko for hypoglykæmi og opmærksomhed herpå anbefales. Kosten kan ændres til en fiberfattig, low-fat kost, ofte fordelt på mange små måltider over dagen. Fibre, grøntsager og vanskeligt fordøjelige fødeemner bør undgås ved udtalt gastroparese grundet risikoen for bezoar dannelse.

Patientens medicin bør gennemgås og medikamina med antikolinerg virkning bør undgås. Alternativt kan forsøges anvendt insulinpumpebehandling med differentieret dosis ved måltider.

Prokinetika
Metoclopramid

(Emperal,®, Gastro-Timelets®, Primperan®), 10-30 mg givet 1 time før hovedmåltiderne og ved sengetid med henblik på at øge ventrikeltømningen. Ved svær gastroparese kan flydende, suppositorie eller subcutan behandling forsøges. Virkningen er imidlertid ofte transient grundet tachyfylaxi og efter 6 mdr. kan ikke længere forventes effekt. Cyklisk behandling kan derfor overvejes men er aldrig dokumenteret effektfuld. Bivirkninger i form af træthed, kraftesløshed, diarre, døsighed, konfusion, hallucinationer depression, galactore, brystspænding og ekstrapyrimidale bivirkninger som motorisk uro, akut dystoni og tardive dyskinesier samt allergiske reaktioner, herunder anafylaktisk reaktion. Bør ikke gives samtidig med levodopa, ved epilepsi eller behandling med andre antipsykotika. Bør ikke gives til patienter under 18 år og dosis bør halveres ved nedsat nyre- eller leverfunktion.

NB: Sundhedsstyrelsen har 28.01.2014 offentliggjort ændrede anbefalinger og begrænsninger i anvendelsen af metoclopramid: Enkeltdosis bør ikke overstige 10 mg og døgndosis ikke 10 mg x 3. Behandlingsvarighed anbefales begrænset til højst 5 døgn;

Maksimale døgndosis for voksne er 0.,1-0,15 mg/kg.

Trods Sundhedsstyrelsens anbefalinger kan nogle patienter have glæde af og indikation for langtidsbehandling med metoclopramid. Disse tilfælde, der bør behandles på specialistcenter, bør omhyggeligt journalføres med indikation, mangel på kontraindikationer, effekt, fravær af bivirkninger og information af patienten.

Domperidon

(Domperidon®, Motilium®), 20-40 mg indtaget 1 time før hovedmåltiderne og ved sengetid. Kan forsøges hos patienter der har effekt af, men bivirkninger ved, metoclopramid.

Der synes ikke at være samme risiko for tachyfylaxi som ved metoclopramid. Bivirkninger er hyperprolaktinæmi, glaktoré, gynækomasti, ventrikulære arytmier. Forlænget QT interval, ekstrapyramidale gener, kramper, hovedpine, somnolens, agitation, nervøsitet, allergiske reaktioner, herunder anafylaktisk reaktion, urticaria, angioødem Bør ikke gives ved moderat eller svært nedsat leverfunktion, svært nedsat nyrefunktion og til patienter med hjerterytmeforstyrrelser eller risiko herfor.

NB: Sundhedsstyrelsen har 02.05.2014 offentliggjort ændrede anbefalinger og begrænsninger i anvendelsen af domperidon: Døgndosis bør ikke overstige 10 mg x 3 oralt og 30 mg x 2 rektalt. Behandlingsvarighed anbefales begrænset til højst 7 døgn; Domperidon bør ikke anvendes til patienter med eksisterende hjerterytmeforstyrrelser eller risiko herfor eller ved samtidig behandling med andre lægemidler, der kan påvirke hjerterytmen eller hæmme nedbrydningen af domperidon.

Erytromycin

Erytromycin (Abboticin®, Erycin,® Hexabotin®) 250 mg ½ time før hovedmåltiderne har dokumenteret omend beskeden klinisk effect. Problemet er udvikling af resistente bakterier. Bivirkningerne er nedsat appetit. kvalme, opkastning, abdominalsmerter, diarré, forhøjede leverenzymer, forhøjet bilirubin, hududslæt, hepatotoksicitet, pancreatitis, forlænget QT-interval ventrikulær takykardi., anafylaktisk reaktion, ototoksicitet, pseudomembranøs colitis, erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse. Bør ikke gives til patienter med forlænget QT interval, samtidig behandling med statin præparat eller svært nedsat leverfunktion. Stor forsigtighed ved samtidig indgift af stoffer der også metaboiliseres I leverens cytokrom P450 system.

Klonidin

Klonidin (Catapressan®, Dixarit©), 100 μg 2-3 gange dgl. Har I et studie vist signifikant bedring af oppustethed, kvalme og opkastning. I DK anbefales doser op til 75 μg to gange dgl. Denne behandling kan ikke på det foreliggende rekommanderes uden for specialistcentre. Kontraindikationer, forsigtighedsregler og bivirkninger findes på ProMedicin.

Prucaloprid

Prucaloprid (Resolor®) er en selektiv 5-HT4-agonist. Virkningen skyldes binding til receptorer i tarmen, hvorved tarmperistaltikken øges. Stoffet har en dokumenteret effekt på ventrikeltømningen, men der er ikke fundet overbevisende effekt ved diabetisk gastroparese.

Gastrisk neurostimulation

I USA har FDA godkendt en subkutan implanterbar neurostimulator, der via elektroder placeret på serosasiden af ventriklens curvatura major øger tømningen af ventriklen. Enheden styres af en ledningsfri fjernkontrol. Der er signifikant reduktion i forekomsten af opkastning, oppustethed, mæthed og smerter i ublindede studier, men effekten er omdiskuteret.

Infektion er væsentligste komplikation.

Ved mistanke om diabetisk gastroparese henvises til udredning med henblik på eventuel im-plantation af neuromodulator på de højt specialiserede funktioner ved Gastroenheden på Hvidovre Hospital og Gastroenterologisk afdeling på Aarhus Universitetshospital. Implanta-tion af neurostimulator foregår på Aarhus Universitetshospital. Patienter kan henvises ved skriftlig henvendelse til MEA, Aarhus Universitets Hospital.

Intrapylorisk injektion af Botulinum Toxin

Behandlingen, der mindsker tonus i pylorus appliceres vejledt af gastroskopi, men effekten synes at være forbigående og er i det hele taget omdiskuteret. Anbefales ikke generelt.

Tyndtarms- og tyktarmsdysfunktion

Definition

Neuropati med affektion af nedre gastrointestinal kanal giver symptomer i form af diare, obstipation eller fæces inkontinens. Patofysiologien er ikke velbeskrevet, men dysmotilitet af forskellige tarmsegmenter synes at spille en rolle afhængig af graden af cholinerg og adrenerg dysfunktion. Nedsat anal sphinctertonus kan medføre inkontinens for fæces.

Symptomer

Diare, obstipation eller fæces inkontinens.

Diagnostisk udredning

Bør udredes af eller i tæt samarbejde med gastroenterologisk specialist.

Først og fremmest skal anden ikke-neuropatisk årsag til symptomer udelukkes, hvilket kræver et omfattende udredningsprogram. Der henvises til den gastroenterologiske special litteratur.

Anamnesen skal være med fokus på kost (fx sorbitol mmm.) og medicin (fx metformin og laxantia/obstipantia). Desuden skal problemet kvantificeres med opsamling af fæces for volumen og dyrkning for mikroorganismer skal foretages. Måling af p-elastase. Der bør foretages endoskopisk og biokemisk undersøgelse for inflammatorisk tarmsygdom, coeliaki, laktose intolerans, og malignitet og måles cobalamin og folat i blod. Carcinoid, glucagonom, gastrinom, VIPom og prostaglandin producerende tumorer må også udelukkes.

Behandling

Primært bør fokuseres på at optimere blodglukoseregulationen.

Kostændringer kan forsøges.

Derudover kan forsøges symptomatisk behandling med obstipantia hhv. laxantia.

I sjældne tilfælde har clonidin eller somatostatin været benyttet.

Udredning bør ske i samarbejde med gastroenterologisk specialist center og behandling ud over symptomatisk behandling anbefales reserveret speciallæger på specialafdelinger med særlig indsigt i denne behandling.

Urogenital dysfunktion

Blæredysfunktion (Cystopati)

Definition

Cystopati fremkommer ved tab af viscero-sensorisk innervation af blæren medførende manglende fornemmelse for blærefyldning, tiltagende udspiling af blæren, tab af blærens kontraktionsevne og urinretention.

Perifer neuropati ses hos ca 85 % af diabetespatienter med autonom blæredysfunktion.

Symptomer

Tilstanden kan pågå i mange år før den giver symptomer. Sjældent bemærkes øgede intervaller mellem vandladning., evt. aftagende nykturi. Kernesymptomer er stigende vandladningsbesvær med store volumina og residualurin, der kan give anledning til recidiverende tilfælde af cystitis og ultimativt urinretention. Kan hos mænd forveksles med og forværres af prostatisme.

Diagnostisk udredning

Foregår i samarbejde med urologisk specialist.

Måling af residualvolumen med ultralyd. Volumen < 100 ml er acceptabelt, >200 ml er patologisk (neurogen eller obstruktiv årsag).

Der skal udføres vandladningsskema m.h.p. hyppighed og volumen. Volumen er normalt 250-350 ml; hos DM patienter ofte mere op til 500-600 ml. Flowmåling hvor klokkeformet kurve og peakflow > 20 ml/s er normalt.

Hos mænd foretages prostataundersøgelse og hos kvinder gynækologisk undersøgelse.

Hvis residualurinen udgør >500 ml, vandladningsintervaller 6-8 timer og volumina

Behandling

Der bør stiles mod optimeret blodglukoseregulering, men oftest er skaderne irreversible i symptomatiske tilfælde.

Skematiseret vandladning hver 3-4 time kan forsøges.

Tripple eller double-voiding (gentagen vandladning 3-5 min efter primær vandladning oftest med blæretryk indtil der ikke kan lades yderligere urin).

Evt. Alfa-adrenerg blokade hos mænd (cave ortostatisme) Ved > 500 ml residualurin: katerisation (RIK (Ren Intermitterende Katerisering) eller SIK (Steril Intermitterende Katerisation)) eller permanent kateter (KAD).

Genital (seksuel) dysfunktion

Definition

Hos både mænd og kvinder kan ses seksuel dysfunktion. Bedst beskrevet er erektil dysfunktion (ED), der derfor beskrives i det følgende.

Ved ED forstås manglende evne til at opnå og /eller vedligeholde erektion. Ofte er der intakt orgasme og ejakulation. Libido kan være uforandret eller nedsat. Hos kvinder viser den seksuelle dysfunktion sig eksempelvis som nedsat libido, dyspareuni og nedsat vaginal lubrikation.

Forekomst

ED er dobbelt så hyppigt blandt diabetikere sammenlignet med ikke diabetikere. Sammenlignet med ikke diabetikere indtræder ED ca. 10-15 år tidligere. Forekomsten stiger med alder, diabetesvarighed., tiltagende dysregulation og øvrige diabeteskomplikationer, mikrovaskulære såvel som makrovaskulære.

Symptomer og kliniske fund

Symptomerne på ED er som indeholdt i definitionen. Hvis tilstanden forekommer med samtidig hypogonadisme kan ses ledsagende symptomer med eks. nedsat libido, træthed og nedsat muskelstyrke.

ED betragtes som en kardiovaskulært associeret tilstand og er ligeledes associeret til dyslipidæmi, rygning, og hypertension..

Klinisk kan billedet være helt uden objektive fund eller ledsaget af fund relateret til den kardiovaskulære risikoprofil eller hypogonadisme (gynækomasti, testikelatrofi etc.).

Diagnostisk udredning

Hvis der ikke er kendt hjertekarsygdom bør der udredes herfor.

Blodprøver:

Total testosteron, evt. frit testosteron, SHBG, FSH, LH, prolaktin, TSH.

Ved hypogonadisme se NBV om mandlig testosteronmangel.

Medicingennemgang

Flere læge- og rusmidler forværrer eller forårsager ED:

Centralnervesystem:

Alkohol, opoider, kokain og heroin. Antidepressiva (tricykliske antidepressiva, SnRI,, SSRI), antipsykotika (haloperidol og promazine), lithium, benzodiazepin, barbiturater.

Hjerte og kredsløb:

Beta-blokkere (dosisafhængigt; propranolol, atanolol og carvedilol), diuretika (tiazider, spironolakton), digoxin, antiarytmika, centrale antihypertensiva, fibrater. Calcium kanal blokkere synes at medføre lav risiko.

Urogenitalsystem:

5 alfa reduktase hæmmere.

Andet:

Antihistaminer, H2 blokkere, muskelrelaksantia.

Behandling
Non-farmakologisk

Optimering af glykæmisk kontrol, vægttab, rygeophør og motion samt bækkenbundstræning. Disse tiltag vil næppe kurere ED, men vil kunne bremse progressionen af ED.

Farmakologisk

Der bør altid foranstaltes medicingennemgang. Den primære behandling af erektil dysfunktion er fosfodiesterase-5-hæmmere (PDE-5-hæmmere). Forskellen mellem de forskellige PDE-5-hæmmere beror i virkningsvarighed. Effekten af de forskellige er PDE-5-hæmmere er ens og bivirkningsprofilen ligeså. Effekt opnås hos mellem 50 % – 80 %.

Manglede effekt af en PDE-5-hæmmer udelukker ikke effekt af en anden PDE-5-hæmmer. Hos patienter med effekt af behandlingen og forventet hyppigt behov kan Tadalafil anvendes i fast, lav daglig dosering (se tabel). Sildenafil er væsentlig billigere end de øvrige pde-5-hæmmere, og alle rekommanderes i Den Nationale Rekommandationsliste.

Der bevilges kun tilskud til tadalafil, vardenafil og avanafil, hvis det fremgår af lægens ansøgning, hvorfor det billigere sildenafil ikke kan anvendes. Andet valg er Alprostadil eller kombinationspræparatet Aviptadil/Phentolamin som intrakavernøs injektion (se tabel). Enkelttilskud til behandling imødekommes når diabetespatienten også har anden organpåvirkning (f.eks. perifer neuropati) end den erektile dysfunktion, og når der er dokumenteret effekt af behandlingen med lægemidlet. Ved svær erektil dysfunktion, som ikke responderer på medikamentel behandling, kan man indsætte en oppustelig erektionsprotese. Dette er en urologisk specialopgave.

Ligeledes kan overvejes shock-wave behandling i udvalgte tilfælde. Testosteronbehandling er en endokrinologisk specialistopgave og bør kun gives, såfremt patienten har hypogonadisme (NBV mandlig testosteronmangel) Seksuel dysfunktion hos kvinder er langt mindre velbeskrevet. Behandling er lubrikerende vaginale cremer eller behandling med østrogen lokalt som creme eller vagitorier.

TABEL 3
 DosisTid til virkningT1/2BivirkningerKontraindikationer
Tbl. Sildenafil50-100 mg højest en gang dgl.30-60 min Succes rate 50-80%3-5 timer Klinisk effekt varer ca. 5 timer

 

 Hovedpine, dyspepsi, ansigtsrødme, synforstyrrelser, svimmelhed, nasal tilstopningIskæmisk hjertesygdom (AMI indenfor 3 måneder) behandling med nitratpræp. Apopleksi indenfor 6 mdr. Reduceret dosis ved nedsat lever-eller nyrefunktion
Tbl. Tadalafil2,5 -5mg dagligt  ved kontinuerlig behandling30-60 min Succes rate 50-80% 17 timer Klinisk effekt op til 36 timer Hovedpine, dyspepsi, ansigtsrødme, synforstyrrelser, svimmelhed, nasal tilstopningIskæmisk hjertesygdom, (AMI indenfor 3 mdr), , behandling med nitratpræp. Apopleksi indenfor 6 mdr Reduceret dosis ved nedsat lever-eller nyrefunktion
Tbl. Vardenafil10-20 mg højest en gang dgl.30-60 min Succes rate 50-80% 4-5 timer Hovedpine, dyspepsi, ansigtsrødme, synforstyrrelser, svimmelhed, nasal tilstopningIskæmisk hjertesygdom (AMI indenfor 3 mdr), behandling med nitratpræp. Apopleksi indenfor 6 mdr Reduceret dosis ved nedsat lever-eller nyrefunktion
Urethralstift
Alprostadil
Initielt 500 mikrogram max 1000 mikrogram maks. to gange dgl. Højst 7 doser per uge10 min Succes rate ca. 30% Tilstræbes virkning på 2 timerKondom anvendes hvis partner er gravid Seglcelleanæmi, myelomatose, leukæmi og anatomisk deformitet af penis.
Intrakavernøs injektion
Alprostadil
Initielt 5 mikrogram max 20 mikrogram højest en gang dgl.10 min Succes rate ca 70%Tilstræbes virkning på 2 timer Smerter i penis, myalgi, purpura, hæmatom, priapisme.Seglcelleanæmi, myelomatose, leukæmi og anatomisk deformitet af penis.
Intrakavernøs injektion
Aviptadil/phantolamin
25 mikrogram + 2 mg/24 t højest 3 x ugl.10 min Tilstræbes virkning på 2 timer Blødning og rødmeSeglcelleanæmi, myelomatose, leukæmi, AK- behandling

 

Påvirkning af svedfunktion

Definition

Transpiration er en fysiologisk kompleks proces, der kan opdeles i thermoregulatorisk og emotionel betinget.

Ved diabetisk neuropati kan ses såvel forøget som reduceret svedsekretion (henholdsvis hyperhidrosis og hypohidrosis).

Symptomer

Hyperhidrosis forekommer ved diabetes som generaliseret hyperhidrose og afficerer hele kroppen. Desuden som sekundær fokal hyperhidrose, der omfatter områder med perifer neuropati, således, at centrale svedreducerende impulser ikke transmitteres ud til de afficerede områder. Det er derfor typisk med debut i sok og evt. handske områderne hvorfra det kan udbredes proximalt. Alle områder kan principielt afficeres. En særlig form er fokal gustatorisk sveden, som udløses af madlugt før, under og efter et måltid. Det kan ramme alle områder bl.a. ansigt, aksiller, håndflader, fodsåler, samt thorax for- og bagside.

Hyperhidrose er socialt invaliderende med vådt tøj, ildelugt, svampeinfektion, dårlig nattesøvn og deraf følgende træthed samt mangel på overskud. Det medfører ofte dårlig diabetesregulation.

Den fokale hyperhidrose, men næppe den gustatoriske hyperhidrose, kan over årene erstattes af hypohidrose og eventuelt helt ophør med transpiration, anhidrose.

Hypohidrose og anhidrose kan medføre hudtørhed, udslet og hudinfektioner.

Diagnostisk udredning

Der findes diagnostiske tests for hyperhidrose og hypohidrose, men de anvendes fortrinsvis forskningsmæssigt og af særligt interesserede dermatologer.

Svære eller komplicerede tilfælde af abnorm svedfunktion bør udredes sammen med særligt interesserede dermatologer, der også bør involveres i behandlingen.

Behandling

Er udover optimeret diabetesregulering symptomatisk.

Ved fokal hyperhidrose kan højkoncentreret aluminium opløsning forsøges ligesom 0,5% glycopyrrholat (kan fremstilles magistrelt).

Ved fod og hånd affektion beskrives at iontophorese kan forsøges. Det er uvist om denne behandling tilbydes i Danmark.

Botulinum toxin er benyttet ved fokal affektion. Behandlingen er dyr og anbefales ikke.

I særlige tilfælde kan thorakal sympatektomi forsøges, men behandlingen har mange bivirkninger inkl. kompensatorisk hyperhidrose fra andre kropsområder. Behandlingen er forholdt meget højt specialiseret center (aktuelt Odense Universitets Hospital) og anbefales generelt ikke.

Medikamentel behandling anbefales ikke men der findes kasuistiske meddelelser om effekt af amitriptyline, beta-blokker, calcium antagonist (diltiazem), alfa blokker (phentolamin) og klonidin.

Visitation af patienter med neuropati

Bør foregå via endokrinolog med erfaring i håndtering af perifer og/eller autonom neuropa-ti.
Diabetes med svære neurologiske komplikationer, herunder svær diabetisk autonom neuro-pati kan henvises til de højt specialiserede funktioner ved de endokrinologiske afdelinger på Rigshospitalet, Aarhus Universitetshospital, og Odense Universitetshospital.

Litteratur

  • American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes. Diabetes Care 2014; 37(suppl 1): S46-8
  • Biaggioni I. Postural Hypotension. . Chapter 48 in Therapy for Diabetes Mellitus and Related disorders. 5th Edition, 2009. American Diabetes Association
  • Bril V, England J, Franklin GM, Backonja M, Cohen J, Del Toro D, Feldman E, Iverson DJ, Perkins B, Russell JW, Zochodne D; American Academy of Neurology; American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine; American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation. Evidence-based guideline: Treatment of painful diabetic neuropathy: report of the American Academy of Neurology, the American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, and the American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation. Neurology. 2011;76(20): 1758-65
  • Callaghan BC, Cheng HT, Stables CL, Smith AL, Feldman EL. Diabetic neuropathy: clinical manifestations and current treatments. Lancet Neurol 2012;11: 521–34
  • Chu NV, Edelman SV. Erectile dysfunction and diabetes. Curr Diab Rep 2002;2: 60-6
  • Dansk Cardiologisk selskab & Dansk Psykiatrisk Selskab. Arytmi-risiko ved anvendelsen af psykofarmaka. DCS og DPS vejledning 2011 Nr 1
  • Dyck PJ, Kratz KM, Karnes JL, Litchy WJ, Klein R, Pach JM, Wilson DM, O’Brien PC, Melton LJ 3rd, Service FJ. The prevalence by staged severity of various types of diabetic neuropathy, retinopathy, and nephropathy in a population-based cohort: the Rochester Diabetic Neuropathy Study. Neurology. 1993;43(4): 817-24
  • Dyck PJ, Albers JW, Andersen H, Arezzo JC, Biessels GJ, Bril V, Feldman EL, Litchy WJ, O’Brien PC, Russell JW; on behalf of the Toronto Expert Panel on Diabetic Neuropathy. Diabetic Polyneuropathies: Update on Research Definition, Diagnostic Criteria and Estimation of Severity. Diabetes Metab Res Rev 2011;27: 620-28
  • Frimodt-Møller C. Bladder Dysfunction. . Chapter 45 in Therapy for Diabetes Mellitus and Related disorders. 5th Edition, 2009. American Diabetes Association
  • Gatopoulou A, Papanas N, Maltezos E. Diabetic gastrointestinal autonomic neuropathy: Current status and new achievements for everyday clinical practice Eur J Intern Med 2012;23(6): 499-505
  • Giraldi A, Kristensen E. Sexual dysfunction in women with type 1 diabetes: a controlled study. Diabetes Care 2012;25(4): 672-7
  • Jermendy G, Ferenczi J, Hernandez E, Farkas K, Nadas J. Day-night blood pressure variation in normotensive and hypertensive NIDDM patients with asymptomatic autonomic neuropathy. Diabetes Res Clin Pract 1996;34(2):107-14
  • Kaur H, Hota D, Bhansali A, Dutta P, Bansal D, Chakrabarti A. A Comparative Evaluation of Amitriptyline and Duloxetine in Painful Diabetic Neuropathy. A randomized, double-blind, cross-over clinical trial. Diabetes Care 2011; 34: 818-822
  • Maiorino MI, Bellastella G, Esposito K, Diabetes and sexual dysfunction: current persepctives. Diabetes , Metabolic Syndrome and Obesity. Targets and Therapy, 2014;7: 95-105
  • McCulloch. Erectile dysfunction in diabetes. Up to Date 2011, Nov. 19 .
  • Pappachan JM, Varughese GI, Sriraman R, Arunagirinathan G. Diabetic cardiomyopathy: Pathophysiology, diagnostic evaluation and management. World J Diabetes 2013;4(5): 177-89
  • Pop-Busui R, Stevens M, Autonomic Neuropathy in Diabetes.. Chapter 45 in Therapy for Diabetes Mellitus and Related disorders. 6th Edition, 2014. American Diabetes Association
  • Ray WA, Meredith S, Thapa PB, Hall K, Murray KT. Cyclic antidepressants and the risk of sudden cardiac death. Clin Pharmacol Ther 2004;75: 234–241
  • Schlereth T, Dieterich M, Birklein. Hyperhidrosis – Causes and treatment of Enhanced Sweating. Dtsch Arztebl Int 2009;106(3): 32-7
  • Shaw JE, Abbott CA, Tindle K, Hollis S, Boulton AJ. A randomised controlled trial of topical glycopyrrolate, the first specific treatment for diabetic gustatory sweating. Diabetologia 1997;40(3): 299-301
  • Simpson DA. Gabapentin and Venlafaxine for the Treatment of Painful Diabetic Neuropathy. J Clin Neuromusc Dis 2001;3: 53–62
  • Spallone V, Ziegler D, Freeman R, Bernardi L, Frontoni S, Pop-Busui R et al. Cardiovascular autonomic neuropathy in diabetes: clinical impact, assessment, diagnosis, and management. Diabetes Metab Res Rev 2011;27: 639-653
  • Tesfaye S, Boulton AJ, Dyck PJ, Freeman R, Horowitz M, Kempler P, Lauria G, Malik RA, Spallone V, Vinik A, Bernardi L, Valensi P; Toronto Diabetic Neuropathy Expert Group. Diabetic neuropathies: update on definitions, diagnostic criteria, estimation of severity, and treatments. Diabetes Care. 2010;33(10): 2285-93.
  • Tesfaye S, Boulton AJ, Dickenson AH. Mechanism and Management of Diabetic Painful Distal Symmetrical Polyneuropathy, Diabetes Care, 2013;36(9): 2456-65 Tesfaye S, Wilhelm S, Lledo A, Schacht A, Tölle T, Bouhassira D, Cruccu G, Skljarevski V, Freynhagen R. Duloxetine and pregabalin: High-dose monotherapy or their combination? The “COMBO-DN study” – a multinational, randomized, double-blind, parallel-group study in patients with diabetic peripheral neuropathic pain. Pain 2013;154(12): 2616-25.
  • Vinik AI, Maser RE, Mitchell BD, Freeman R. Diabetic autonomic neuropathy. Diabetes Care 2003;26(5):1553-79 Vinik AI, Ziegler D. Diabetic Cardiovascular Autonomic Neuropathy. Circulation. 2007;115(3): 387-97
  • Vinik AI, Nakave A, Chuecos MDP, Johnson DA. Gastrointestinal Disturbances. Chapter 44 in Therapy for Diabetes Mellitus and Related disorders. 5th Edition, 2009. American Diabetes Association
  • Yun JS, Kim JH, Song KH, Ahn YB, Yoon KH, Yoo KD et al. Cardiovascular Autonomic Dysfunction Predicts Severe Hypoglycemia in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: A Ten-year Follow-up Study. Diabetes Care.2014;37(1): 235-41
  • Ziegler D, Nowak H, Kempler P, Vargha P, Low PA : Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant α-lipoic acid: a meta-analysis. Diabet Med 2004;21: 114– 121
  • Ziegler D. Painful Diabetic Neuropathy. Advantage of novel drugs over old drugs? Diabetes Care 2009; 32 suppl 2 : S414-S419

Tovholder

Ebbe Eldrup 

Øvrige forfattere:
Mette Paulli Sonne
Knud Yderstræde
Birgitte Falbe Vind
Christian Stevns Hansen
Karen Boje Pedersen
Poul Erik Jakobsen
Eva Hommel
Elsebeth Dunn

Oprettet :2015
Første revision: 2017
Anden revision: 2020