Hvad omfatter denne NBV
Diabetisk perifer neuropati og diabetisk autonom neuropati
Hvad omfatter denne NBV ikke
Andre neuropatier
Diagnosekoder (ICD)
- DE10.4, Type 1-diabetes med neurologisk komplikation
- DE11.4 Type 2-diabetes med neurologisk komplikation
- DE12.4 Diabetes forårsaget af underernæring med neurologisk komplikation
- DE13.4 Anden diabetes med neurologisk komplikation
- DE14.4, Diabetes UNS med neurologisk komplikation
- DG63.2 Diabetisk polyneuropati
- DG59.0 Diabetisk mononeuropati
Diabetisk neuropati (DN) er en samlebetegnelse for påvirkning af nervesystemet – både det perifere og centrale, herunder såvel det voluntære som det autonome nervesystem som følge af diabetes. DN kan ramme alle organsystemer. Oftest er DN asymptomatisk, men kan give særdeles svære symptomer, med betydelig negativ påvirkning aflivskvaliteten. De hyppigste tilstande omfatter perifer neuropati, diabetisk smertefuld neuropati, seksuel dysfunktion og gastrointestinale gener domineret af diabetisk gastroparese.
Behandlingen er altovervejende symptomatisk, idet der ikke eksisterer ikke en kurativ behandling. Optimal kontrol af glukose og kardiovaskulære risikofaktorer kan bremse udviklingen af DN og enkelte studier har vist, at tilstanden kan regrediere i tidlige stadier.
Ætiologi
DN skyldes neuronpåvirkning forårsaget af hyperglykæmi, fedme, hypertension dyslipidæmi, rygning(1-4).
Symptomer og kliniske fund samt udredning
Behandles under hvert afsnit nedenfor
Prognose
DN betragtes som en irreversible tilstandmed et uforudsigeligt forløb. DN kan medføre betydeligt reduceret livskvalitet og øger risikoen for fald og fodsår med deraf følgende risiko for amputation. Progression af sygdommen kan mindskes med optimeret behandling af risikofaktorer (fx glykæmisk regulering, fedme, rygning, dyslipidæmi), og symptomatisk behandling kan iværksættes, men remission eller fuld kontrol med sygdommen opnås sjældent.
Det er fundet naturligt at behandle perifer neuropati og autonom neuropati i hver sit afsnit, og der henvises til specifikepidemiologi, diagnostik og symptomatisk behandling under de respektive afsnit.
Diabetisk perifer neuropati
Diabetisk perifer neuropati (DPN) opdeles i klinisk dominerende sygdomsenheder. Langt hyppigst er distal symmetrisk/sensomotorisk polyneuropati (DSPN) som udgør omkring 75% af de perifere neuropatier (ADA) (5). Herudover ses smertefuld DPN, sensomotoriske mononeuropatier og entrapment, samt sjældne manifestationer som proximal diabetisk neuropati og trunkal neuropati som ikke behandles yderligere her.
Forekomst:
Prævalensen af DPN varierer alt efter hvilken diabetespopulation der undersøges og forekomsten stiger med alder og diabetesvarighed.
Ved type 1 diabetes forekommer DPN hos mindst 20% efter 20 års diabetes varighed. Ved type 2 diabetes forekommer DPN allerede på diagnosetidspunktet hos 10-15%, og forekomsten stiger til omkring 50% efter 10 års diabetes varighed(5).
Smertefuld DPN forekommer hos 7-10% af ny-diagnosticerede diabetes patienter(6) og har formentligt en prævalens på omkring 17% i diabetes ambulatorier(7).
Symptomer og kliniske fund:
Distal symmetrisk/sensomotorisk polyneuropati:
De sensoriske symptomer afhænger af, hvilke nerver der er afficeret, men alle sensibilitetsmodaliteter kan være påvirket (berørings-, smerte-, stillings-, termo- og vibrationssans). Tilstanden giver nedsat sensibilitet, paræstesier og/eller brændende smerter. DPN viser sig klassisk som symmetrisk nervepåvirkning startende distalt i underekstremiteterne (strømpeområdet) og progrediere proximalt og kan involvere overekstremiteterne (”handskeområdet”).
Dårlig glykæmisk kontrol kan forværre symptomerne og medføre reversible hyperæstesier og lægkramper. Ved progression ses tiltagende tab af sensibilitet samt gang- og balancebesvær. Det er desuden et kendt fænomen at personer med diabetes kan opleve akutte diffuse neuropatiske symptomer ved meget rapide sænkninger af blodsukkeret. Der forelægger ikke evidensbaserede retningslinjer for optimale faldrater af blodsukkeret for at undgå neuropatiske symptomer.
Tab af motoriske innervation kan medføre muskelsvækkelse og muskelatrofi, hvilket kan medføre udvikling eller forværring af eksisterende fejlstillinger, eksempelvis hammertæer og forfodsplatfod.
Sensomotoriske mononeuropatier:
Opstår akut og rammer hyppigst enten n. ulnaris, n. medianus, n. peroneus og sjældnere kranienerverne III, VI eller VII. Symptomerne er sensoriske- og motoriske udfald svarende til nervens innervationsområde, og behandlingen er symptomatisk. Andre mulige årsager skal udelukkes (eksklusionsdiagnose) og der er en god prognose for spontan remission.
Entrapment (kompressionsneuropati):
Er en mekanisk påvirkning af nerver fra de omliggende strukturer. Symptomerne udvikles gradvist og rammer hyppigst nerver i hænder og fødder. De klassiske kliniske billeder er karpal- eller tarsaltunnelsyndrom, som ses tre gange hyppigere hos patienter med diabetes sammenlignet med baggrundsbefolkningen. Andre nerver, der kan afficeres, er n. ulnaris, n. peroneus og n. cutaneus femoris lateralis. Entrapment-neuropatier er oftest unilaterale. Diagnosen bekræftes ved undersøgelse af nerveledningshastigheden. Behandlingen ved entrapment er kirurgisk.
Akut diffus smertefuld neuropati:
Kan ses ved opstart af insulin- eller anden effektiv antidiabetisk behandling med hurtig sænkning af blodsukkerniveauet eller ved større vægttab. Tilstanden er sjælden og domineret af smerter med typisk lokalisation i ekstremiteterne. Tilstanden kan være ledsaget af akut indsættende reversibel autonom neuropati, oftest med postural hypotension og gastrointestinale symptomer. Prognosen er overordnet god, men tilfælde af kroniske svære smerter og muskelatrofi ses.
Udredning:
DN er en eksklusionsdiagnose, som oftest, men ikke altid, kan stilles ud fra anamnese, det samlede kliniske billede og enkle kliniske undersøgelser. Neurofysiologisk undersøgelse eller undersøgelse af hudbiopsier kan bidrage til sikring af diagnosen og skelne den fra andre behandlingskrævende neuropatier.
Anamnesen omfatter dispositioner, organrelaterede symptomer, medicinanamnese og ekspositioner med henblik på at afdække potentielle differentialdiagnoser (se skema).
| Eksempler på andre årsager til neuropati
| ||
| Metaboliske | Lever- og nyresygdom, hypothyreose | |
| Vitaminmangel | Vitamin B12-mangel Vitamin D-mangel Folatmangel | |
| Autoimmune | Rheumatoid arthritis Systemisk lupus Guillain-Barré syndrom Kronisk inflammatorisk demyeliniserende neuropati (CIPD) | |
| Toksiske | Alkohol Giftstoffer (guldforbindelser, opløsningsmidler, arsen, kviksølv, dinitrogenoxid, organofosfat, pesticider) Medicin (Amiodaron, Colchicin, Nitrofurantoin, Dapson, Vincristin, Metronidazol, Isoniazid) | |
| Infektiøse | HIV/AIDS Borrelia Hepatitis B Syfilis Herpes zoster | |
| Amyloidose | Deponering af amyloid i nerver | |
| Heriditære | Friedreichs ataksi Charcot-Marie-tooth sygdom HNPP (heriditær neuropati med trykpareser) | |
| Paraneoplastiske | Malign sygdom | |
| Hæmatologiske | MGUS, Mb. Waldenstrøm, porfyri, lymfoprofilerative sygdomme | |
Differentialdiagnostisk anbefales følgende blodprøver: Hæmoglobin, leukocytter og differentialtælling, trombocytter, cobalamin, folat, elektrolytter, kreatinin, bikarbonat, CRP, ALAT, basisk fosfatase, LDH, bilirubin, albumin, koagulationsfaktorer, D-vitamin, Ca2+, TSH og M-komponent.
Ved den objektive undersøgelse og adspørgen til symptomer skal der være særlig fokus på udbredelsen afsymptomerne.
Årligt bør foretages vurdering af tegn til svær neuropati og deraf følgende risiko for udvikling af fodsår med undersøgelse af vibrationssans (biotesiometri) eller alternativt (eller som supplement) undersøgelse af følesansen for berøring med monofilament (se nærmere beskrivelse nedenfor). Fødderne bør undersøges for fejlstillinger, fissurer og callusdannelse samt identifikation af trykudsatte områder.
Undersøgelser med biothesiometer og monofilament er ikke sensitive for småfiber neuropati eller sensitive metoder til at diagnosticere tidlige neuropati, Der kan suppleres med undersøgelser for småfiber-nerveskader med undersøgelser af sudomotor-funktion og/eller kulde-varmesans. Disse undersøgelser kan give et mere detaljeret indblik i neuropatien men anbefales endnu ikke som en del af den årlige screening.
Desuden undersøges fødder og ben for muskelatrofi, pareser, samt achilles- og patellarreflekser. Undersøgelse af overekstremiteterne kan også inddrages i vurderingen.
Vibrationssans undersøgelse: Ved biotesiometri bestemmes detektionsgrænsen for vibrationssansen med langsomt stigende styrke, indtil patienten netop opfatter vibrationen. Der kan undersøges svarende til 2. fingers pulpa, processus styloideus radii, malleolus medialis samt pulpa på 1. tå. Et gennemsnit af 3 målinger anvendes og sammenholdes med et alderskorrigeret referencemateriale.
Berøringssans undersøgelse: Ved monofilamenttest foretages undersøgelsen med et stykke nylonfiber (von Frey hår), der bøjes ved et tryk på 10 gram. Filamentet appliceres vinkelret på huden, og der undersøges på fire specifikke punkter under foden (se tegning) svarende til 1. stråles trædepude og forfoden bilateralt. Der skal ikke undersøges på hård hud, og patienten skal se væk eller lukke øjnene under undersøgelsen. Patienten udspørges, hvorvidt stimulationen med filamentet kan mærkes og lokaliseres. Såfremt berøringen ikke registreres i ét punkt, kategoriseres berøringssansen som nedsat. Før undersøgelsen demonstreres teknikken på patientens håndryg.
Ved smerte kan denne objektiviseres ved hjælp af eksempelvis VAS skala.
Ved atypisk præsentation må yderligere undersøgelser overvejes, herunder henvisning til neurologisk specialist til eks. nerveledningsmålinger eller hudbiopsi. Sidstnævnte har høj diagnostisk sensitivitet og specificitet for småfiberskade, men lav korrelation mellem sværhedsgraden af symptomer og nervefiberdensitet(8).
Atypisk præsentation kan for eksempel være, at motoriske symptomer er mere dominerende end sensoriske, hurtig progression og asymmetrisk præsentation.
Det er den smertefulde sensoriske polyneuropati, der kræver behandling. Behandlingen er symptomlinderende og effekten meget individuel. Den farmakologiske behandling kan være behæftet med betydelige bivirkninger, og det terapeutiske vindue mellem virkning og bivirkning er oftest snævert. Ligeledes kan ko-morbiditet og kontraindikationer være barrierer for en effektiv behandling. Systematisk afprøvning af de forskellige behandlinger og kombinationsbehandlinger anbefales (se nedenfor).
Generelt gælder, at man i klinisk henseende kun kan forvente at hjælpe halvdelen af patienterne med smertefuld neuropati til cirka en halvering af smerteintensiteten(9). Dysreguleret diabetes er en negativ prædiktor for et positivt behandlingsresultat.
Første og anden linje behandling
Visse antiepileptika, serotonin/nordadrenalin reuptake-hæmmere og tricykliske antidepressiva har vist at have effekt på smertefuld neuropati. Disse præparater er ligeværdige i behandlingen. Ved utilstrækkelig effekt af monoterapi anbefales de kombineret (se Figur 1). En detaljeret oversigt over anbefalede doser og bivirkningsbeskrivelser kan ses i Bilag 1.
Der er evidens for kombination af to af de anbefalede stofgrupper inducerer synergistisk effekt på smerter hvor dette anbefales. Tidligere er undersøgt kombination af hhv. pregabalin efterfulgt af amitriptylin, duloxetin efterfulgt af pregabalin og pregabalin efterfulgt af amitriptylin(10).
Kombination af flere præparater, men også monoterapi med et af disse præparater, kan sjældent fremkalde serotonergt syndrom. Tilstanden udvikler sig hurtigt med et varierende symptombillede, inkluderende tremor, forvirring, svedtendens, hypertermi, takykardi samt hyperrefleksi. Tilstanden kan være livstruende.
Tredje linje behandling:
Endelig kan suppleres med Tramadol eller lavdosis af andre og mere potente opioider (Morfin, Oxycodon, Metadon). Ved kroniske og komplekse smertetilstande kan det overvejes at inddrage tværfaglige smertecentre, smerteklinikker og diabetesklinikker med særlig erfaring i behandling af smertefuld DPN.
Lidokain
Lokal applikation af Lidokain ved direkte påsmøring på huden eller applikation af lidokain-plaster (Versatis) kan forsøges ved ubehagelig hyperæstesi og allodyni. Nyligt er også capsacin-plaster (chili ekstrakt Qutenza) gjort tilgængelig, men der foreligger beskeden erfaring med dette og behandlingen er dyr.
Medicinsk cannabis
Det er ikke tilstrækkeligt evidensfor at medicinsk cannabis er virksom for smertefuld diabetisk neuropati (11, 12), hvorfor det kun anbefales brugt som et sidste muligt behandlingstilbud, hvor alt andet er forsøgt.
Alfa-Lipon syre – R (Thioctacid, Alpha-Lipoic acid)
Kan i Danmark kun købes som kosttilskud og er ikke godkendt til intravenøs administration. I Danmark har præparatet ikke vundet indpas i behandlingen af neuropati, men nogle patienter skaffer det fra udlandet, især Tyskland, hvor det har været benyttet som antioxidant i behandling af smertefuld DPN. En metaanalyse viste signifikant effekt efter tre ugers iv behandling med 600 mg fem dage ugentlig sammenlignet med placebo. Responder-raten var 53% sammenlignet med 37% hos placebo gruppen(13). Tyske studier fra samme gruppe, har vist effekt over fire år af peroral alfa-lipon syre 600 mg dagligt sammenlignet med placebo(14, 15). Der er ingen kendte væsentlige bivirkninger ved behandlingen.
Elektrisk rygmarvsstimulation
Som sidste mulighed behandling kan rygmarvsstimulation overvejes. Flere studier har vist effekt af elektrisk rygmarvsstimulation på smertefuld DSPN(16). Indgrebet udføres i nogen grad per november 2023 på tre neurokirurgiske centre ved universitetshospitalerne i Odense, (OUH), Aalborg (AAUH) og København (RH) Hver case vurderes individuelt i neurokirurgisk regi. Patiener bør have oplagt diabetisk neuropati, fravær af svært dysreguleret diabetes, god compliance, have afprøvet anbefalet medicinsk smertebehandling for smertefuld diabetisk neuropati.
Figur 1
Diabetisk autonom neuropati
Definition:
Diabetisk autonom neuropati (DAN) er en samlebetegnelse for en række neurologiske komplikationer til diabetes, der skyldes skader på det parasympatiske såvel som det sympatiske autonome nervesystem. Disse skader kan påvirke en lang række organer, hvoraf de tilstande, som vil blive behandlet nedenfor, omfatter kardiovaskulær neuropati (herunder kardial autonom neuropati og ortostatisk hypotension), gastrointestinal neuropati, urogenital neuropati (herunder cystopati og seksuel dysfunktion) samt abnormiteter i svedsekretionen.
Forekomst:
Det antages, at forekomsten af DAN er lige så hyppig ved type 1 som ved type 2 diabetes. Prævalensen af DAN er usikker eks. er den demonstreret at være til stede 30% af type 1 diabetikere efter 20 års sygdomsvarighed i DCCT/EDIC kohorten og op til 60% efter 15 års type 2 diabetes(5).
Prævalensen øges med diabetesvarighed, alder samt dårlig glykæmisk regulering.
Ætiologi:
Ætiologien for DAN antages ikke at adskille sig fra ætiologien for DPN.
Symptomer og klinisk fund:
Nedenfor gennemgås de forskellige typer af DAN enkeltvis i forhold til symptomer, udredning samt behandling.
For at opsporer DAN anbefales det,, at der spørges direkte ind til seksuel dysfunktion, gastrointestinale gener, anginaækvivalenter og svimmelhed ved stillingsændring.
Kardiovaskulær dysfunktion
Kardiovaskulær autonom neuropati omfatter kardial autonom neuropati og ortostatisk hypotension.
Kardial autonom neuropati (KAN):
Defineres som autonom dysfunktion og tab af autonom kontrol initialt på grund af reduceret parasympatisk aktivitet i de vagale nerver, og senere i sygdomsforløbet desuden reduceret sympatisk aktivitet. Det tidligste tegn på KAN er nedsat hjerterytmevariabilitet og høj puls i hvile og senere manglende kompensation af puls og blodtryk ved fysiologiske udfordringer som at rejse sig op og trække vejret dybt.
Risikofaktorer til KAN
Risikofaktorer for KAN er hyperglykæmi, hypertension, dyslipidæmi, adipositas, rygning og alkoholoverforbrug(5). Desuden er B12-vitamin-mangel blevet associeret til KAN(17).
Komplikationer forbundet med KAN
Øget mortalitet
KAN medfører en 1,5-5 gange højere femårsmortalitet, hovedsageligt relateret til kardiovaskulær sygdom(18).
Stum iskæmi
20 % af diabetes patienter med KAN har stum iskæmi viser ældre studier. Diabetes patienter uden KAN har en prævalens af stum iskæmi på 10 %. Derfor bør behandlere være opmærksom på angina ækvivalenter som dyspnø, træthed og svimmelhed.
Non-dipping
KAN er relateret til non-dipping (manglende blodtryksfald ved søvn) hos patienter med type 1 og type 2 DM. Non-dipping er associeret til øget risiko for kardiovaskulær sygdom. Omlægning af antihypertensiv behandling fra morgen til sengetid har muligvis forebyggende effekt på kardiovaskulær sygdom, men evidens for dette savnes(19). Non-dipping diagnosticeret på døgn-blodtryksmåling og bør give mistanke om KAN og hvor yderligere udredning kan overvejes.
Motion
Patienter med verificeret KAN kan udvise intolerance overfor moderat og intens motion på grund af reduceret evne til pulsøgning. Der er dog ikke substantiel evidens for at fraråde motion til patienter med KAN. Det anbefales at lade patienter motionere til egen-opfattet fysisk formåen.
Glukosevariabilitet
Type 1 diabetes patienter med KAN har nedsat adrenergt respons på hypoglykæmi og større udsving i glukosevariabilitet sammenlignet patienter uden KAN(20). Der kan derfor overvejes at tilbyde KAN patienter kontinuerlig glukose monitor (CGM). Dog savnes effektstudier af CGM-behandling hos KAN patienter.
Øvrige diabetiske komplikationer
KAN er associeret til mikrovaskulære komplikationer generelt, herunder øvrige autonome komplikationer, perifer neuropati, nefropati og retinopati samt øget tendens til hypoglykæmi hos insulin behandlede patienter(21).
Symptomer
Oftest ingen symptomer, men der kan i sene stadier være høj hvilepuls og hjertebanken, svimmelhed og evt. nærsynkoper ved stillingsændring.
Screening for KAN
Der anbefales undersøgelse for KAN ved mistanke herom.
ADA anbefaler KAN screening ved diagnosetidspunkt hos patienter med type 2 samt efter 5 års diabetesvarighed hos patienter med type 1 diabetes og derefter årligt. Lokale forhold og ressourcer må afgøre om disse anbefalinger kan følges i Danmark(5).
Diagnostisk udredning
KAN diagnosen stilles ved undersøgelser af hjertefrekvensvariabilitetsændringer under dyb vejrtrækning, ved overgang fra liggende til stående stilling samt under Valsalva manøvre. Hvis én af de tre tests er abnorm, er der tale om autonom dysfunktion (”grænse-KAN”) – hvis to eller flere tests er abnorme, kan diagnosen KAN stilles.
Valsalva manøvre frarådes ved proliferativ retinopati eller anden tilstand med risiko for retinal blødning.
Behandling
Der findes ingen kurativ behandling af KAN, men forebyggende behandling er mulig i form af multifaktoriel intervention i forhold til livsstil, hypertension, hyperlipidæmi, mikroalbuminuri og hyperglykæmi. Dette er dokumenteret virkningsfuldt ved type 2 diabetes i flere studier eks. det danske Steno-2 studie som viste effekt op til mange år efter interventionsophør(22). Nedsat progression og mulig regression af KAN sås ved god overordnet risikokontrol i det danske ADDITION studie(2). Glykæmisk regulering har vist beskyttende effekt ved type 1 diabetes. Mindre studier har vist, at god glykæmisk regulering hos dysregulerede patienter kan forbedre hjerterytmevariabiliteten i hvile(5).
Ortostatisk hypotension
Defineres som et fald på >20 mmHg i systolisk blodtryk eller et fald til < 90 mmHg eller >10 mmHg fald i diastolisk blodtryk inden for 3 min i stående stilling eller elevation til >60 grader på vippeleje18.
Ortostatisk hypotension antages at være forårsaget af skade på sympatiske efferente neuroner til bla. muskel og splanchnicus kargebetet og ses ofte i et sent stadie af KAN(23).
Symptomer
Generel afsvækkelse, svimmelhed og synsforstyrrelser ved stillingsskift, evt. progredierende til synkoper. Ved udtalt autonom neuropati kan såvel måltider som insulin sænke blodtrykket.
Diagnostisk udredning
Ortostatisk blodtryksmåling med måling af systolisk og diastolisk blodtryk efter 10 min i liggende stilling samt efter 1 og 3 og 5 min i stående stilling. Under testen må muskulaturen og dermed venepumpen i underekstremiteterne ikke aktiveres. Eventuelt kan vippeleje og elevation af hoved fra vandret til >60 grader anvendes(24).
Døgnblodtryksmåling kan avendes til detektion af ”non-dipping” (fravær af fald i natligt blodtryk) og natlighypertension.
Behandling
Retter sig primært mod forværrende faktorer og er symptomatisk og består af bådenon-farmakologisk og farmakologisk behandling.
Non-farmakologisk behandling:
Sufficient hydrering, evt. supplerende væskeindtagelse (250-500 ml vand) til måltider, samt øget saltindtagelse.
Undgåelse af forlænget sengeleje og dekonditionering (dvs. fortsat fysisk aktivitet og træning).
Mindsket alkoholindtagelse.
Medicingennemgang (obs. på diuretika, alfa-blokkere (prostatalidelse), nitratpræparater, tricykliske antidepressiva).
Eleveret hovedgærde om natten (i tilfælde af liggende hypertension).
Kompressionsstrømpe klasse II og opefter(24).
Farmakologisk behandling:
Detaljeret beskrivelse af virkninger og bivirkninger kan ses i bilag 2. Behandlingerne anbefales reserveret speciallæger på specialafdelinger med særlig indsigt i denne behandling.
Florinef: Behandlingen anbefales reserveret speciallæger på specialafdelinger med særlig indsigt i denne behandling. Kan varetages af endokrinologisk speciallæge.
Erytropoietin: Kan evt. tilbydes i samarbejde med nefrologisk specialist, især ved samtidig nefrogen anæmi
Somatostatin analog: Behandlingen anbefales reserveret speciallæger på specialafdelinger med særlig indsigt i denne behandling. Kan varetages af endokrinologisk speciallæge.
Koffein: Behandlingen anbefales reserveret speciallæger på specialafdelinger med særlig indsigt i denne behandling.
Midodrine: Behandlingen anbefales reserveret speciallæger på specialafdelinger med særlig indsigt i denne behandling. Behandling foregår ofte i kardiologisk regi.
Gastrointestinal neuropati
Diabetes patienter med DAN er ofte udsat for dysfunktion at gastroinstinal kanalen. Alle dele af gastrointestinal kanalen fra esofagus til rectum kan være påvirkede(25). Anden årsag end diabetes bør udelukkes Eksempelvis:
- Malign lidelse
- Infektion
- Inflammatorisk tarmsygdom
- Bivirkninger til medicin
Esofagus dysfunktion og gastroparese
Prævalens
Der savnes generelt robuste opgørelse over prævalensen af esofagal dysfunktion. Mange studier om gastroparese er af ældre dato og baseret udelukkende på symptomer(26). Symptomer på dysfunktion som eks. tidlig mæthed, reflux, mavesmerter, opdrevet abdomen og diare kan være tilstede hos optil 75 % af diabetes patienter ved brug af ikke validere spørgeskemaer(27). Et nationalt studie af type 1 diabetes patienter behandlet på et sekundært diabetes center fandt ved brug af validerede spørgeskemaer en prævalens på ca. 10%(28).
Prævalensen af gastroparese varierer mellem undersøgelser. Større populationsbasserede estimater med skintigrafibasseret diagnostik peger på en prævalens på ca. 5% for type 1 diabetes (29) og 1,3% for type 2 diabetes (30).
Det skal bemærkes at lidelsen kan være asymptomatisk og byrden af symptomer er ikke nødvendigvis sammenhængende med sværhedsgraden(5).
Gastroparese medfører forlænget transittid i ventriklen på baggrund af især parasympatisk vagal neuropati medførende kompromitteret tømning af faste fødeemner fra antrum ventriculi. Derimod kan væsketømningen, der kontrolleres af fundus ventriculi, være øget. På baggrund heraf øges føderetentionen i ventriklen. Hyperglykæmi kan per se medføre nedsat ventrikeltømning(31).
Symptomer
Esofagus dysfunktion kan medføre synkebesvær og gastroparese kan medføre kvalme, opkastning, tidlig mæthed, abdominal oppustethed, epigastrielle smerter og evt. anoreksi, men er i tidlige stadier ofte symptomfattig. Patienter med gastroparese kan ofte opleve store udsving i blodglukose og især hos type 1 diabetespatienten med gastroparese må insulin injektioner ofte gives efter måltidets indtagelse, da fødeemner kan have forlænget transittid og derfor påvirker blodsukret senere end normalt. Ydermere kan gastroparese medføre nedsat absorption af lægemidler hvilket kan besværliggøre diabetesbehandlingen.
Diagnostisk udredning
Esofageal dysfunktion og gastrointestinal dysfunktion.
Diagnosen stilles ud fra følgende 3 kriterier:
- Symptomer på gastroparese.
- Udelukkelse af andre årsager. Der udføres gastroskopi for at udelukke svampe esofagitis og gastrisk/duodenalt sår samt malignitet.
Evt. forbrug af opioider eller GLP1 receptor agonist bør vurderes som alternativ årsag til symptomerne. Ligeledes kan antihypertensiv behandling med Calcium-antagonister og forbrug af cannabinoider og alkohol forværre tilstanden.
- Påvisning af forsinket ventrikeltømning. Føderetention i ventriklen efter 8 timers faste uden anden obstruerende årsag er diagnostisk for gastroparese, men gastroparese kan godt være til stede uden dette fund. Ventrikelskintigrafi med et Technetium(Tc)-mærket måltid anses for guldstandard.
Udåndingstest efter indtagelse af radioaktivt fødeemne vinder større udbredelse og kan være et relevant alternativ til skintigrafi med en sensitivitet på 86% og en specificitet på 80%(32).
Brugen af trådløse peroralt indtagelige devices til vurdering af ventrikeltømning har også vist sig at have høj sensitivitet (92%) og specificitet (83%)(33). Begge test har dog ikke fundet indpas i klinisk praksis.
Måling af s-Paracetamol efter peroral indgift af tablet Paracetamol anvendes i forskningsmæssig sammenhæng, men har ikke vundet indpas som diagnostisk modalitet
Behandling
Primært bør fokusere på optimeret glykæmisk kontrol, med øget opmærksomhed på hypoglykæmi. Kosten kan ændres til en fiberfattig, low-fat kost, ofte fordelt på mange små måltider over dagen. Fibre, grøntsager og vanskeligt fordøjelige fødeemner bør undgås ved udtalt gastroparese grundet risikoen for bezoar dannelse. Patientens medicin bør gennemgås, og medikamina med antikolinerg virkning eller med hæmning af den gastrointestinale motilitet bør undgås. Glukose flash-målingsudstyr, CGM og insulinpumpebehandling er velindiceret hos denne patientgruppe og kan bidrage til optimal insulindosering ved måltider(5).
Prokinetika
Detaljeret beskrivelse af virkninger og bivirkninger kan ses i bilag 3
Følgende prokinetika kan anvendes. Fælles for alle stoffer er at ingen bør anvendes til kronisk behandling i endokrinologisk regi.
Metoclopramid Givet en time før hovedmåltiderne og ved sengetid kan forsøges med henblik på at øge ventrikeltømningshastigheden.
Behandlingsvarigheden anbefales begrænset til højst 5 døgn grundet risiko for ekstrapyramidale bivirkninger
Domperidon Kan forsøges hos patienter, der har effekt af, men bivirkninger ved, Metoclopramid. Der synes ikke at være samme risiko for takyfylaksi som ved Metoclopramid.
Grundet risiko for kardielle rytmeforstyrrelser (se bilag 3) anbefales det ikke at overstige syv dages behandlingsvarighed.
Erythromycin (og Azithromycin) anvendes i klinisk praksis, men anvendelsen er begrænset på grund af bivirkninger som abdominalsmerter, kvalme, diarrhoea, QT forlængelse og tachyfylaksi(34, 35).
Klonidin Har i et studie vist signifikant bedring af oppustethed, kvalme og opkastninger.
Denne behandling kan ikke på det foreliggende anbefales uden for specialistcentre.
Prucaloprid (Resolor®) Stoffet har en dokumenteret effekt på ventrikeltømningen, men der er ikke fundet overbevisende effekt ved diabetisk gastroparese(36).
Prucaloprid er indregistreret til kronisk obstipation, som har betydning for øvre dyspepsisymptomer. Denne behandling kan ikke på det foreliggende anbefales uden for specialistcentre og varetages ofte i gastroenterologisk regi eller som minimum i tæt samarbejde med gastroenterologer.
Antiemetika Stoffer i denne klasse har beskeden om nogen effekt. Der foreligger dog studier af neurokinin antagonister, herunder Aprepitant®, som har vist en vis effect på forskellige symptomer relateret til gastroparese, men der er ikke påvist effekt på ventrikeltømningen(37). APRON studiet viste begrænset effekt og understøtter ikke, at stoffet inddrages i behandlingen(38). I et nyere studie undersøgtes effekten af Tradipitant® på symptomer ved gastroparese. I studiet indgik i alt 152 patienter fra 47 centre i USA – heraf havde ca. 40% diabetes.
Gastrisk neurostimulation
I USA har FDA godkendt en subkutan implanterbar neurostimulator. Der er vist signifikant reduktion i forekomsten af opkastninger, oppustethed, mæthed og smerter i ublindede studier, men effekten er omdiskuteret(39). Infektion er den væsentligste komplikation. Man har ikke kunnet påvise nogen sikker effekt på ventrikeltømningen, men en vis effekt på forskellige symptomer.
Ved mistanke om diabetisk gastroparese henvises til udredning med henblik på eventuel implantation af neuromodulator på de højt specialiserede funktioner ved Gastroenheden på Hvidovre Hospital og Gastroenterologisk afdeling på Aarhus Universitetshospital. Implantation af neurostimulator foregår på Aarhus Universitetshospital.
Intrapylorisk injektion af Botulinum toxin
Behandlingen, der mindsker tonus i pylorus, appliceres vejledt af gastroskopi, men effekten synes at være forbigående(40). Behandlingen kan ikke anbefales på nuværende tidspunkt.
Pylorus myomektomi (Gastric Per Oral Endoscopic Pyloromyotomy (G-POEM))
Overskæring af lukkemuskulaturen i pylorus (Pylorus myomektomi) har muligvis effekt på gastroparese-symptomer. Indgrebet kan foretages transkutant og gastroskopisk. Der savens dog evidens for effekten hos diabetes patienter(41, 42). Visse gastro-kirurgiske centre i Danmark udfører indgrebet. Evt. henvisning til indgrebet må opsøges lokalt.
Tyndtarms- og tyktarmsdysfunktion
Definition
Neuropati med affektion af den nedre gastrointestinale kanal giver symptomer i form af diarré, obstipation eller fækal inkontinens. Patofysiologien er ikke velbeskrevet, men dysmotilitet af
forskellige tarmsegmenter synes at spille en rolle, afhængig af graden af kolinerg og adrenerg dysfunktion. Nedsat anal sphinctertonus kan medføre inkontinens for fæces(43). Desuden kan bakteriel overvækst (i.e. SIBO – Small intestinal bacterial overgrowth) spille en rolle.
Symptomer
Diarré, obstipation eller fæces inkontinens.
Diagnostisk udredning
Bør udredes af eller i tæt samarbejde med gastroenterologisk specialist. Først og fremmest skal anden ikke-neurologisk årsag til symptomerne udelukkes, hvilket kræver et omfattende udredningsprogram.
Anamnesen skal fokusere på kost (fx sorbitol mm.) og medicin (fx Metformin, GLP1-RA og laksantia/obstipantia). Desuden skal problemet kvantificeres med opsamling af fæces for volumen, og dyrkning for mikroorganismer skal foretages. Måling af p-elastase. Der bør foretages endoskopisk og biokemisk undersøgelse for inflammatorisk tarmsygdom, cøliaki, laktoseintolerans og malignitet, og måles cobalamin og folat i blod. Carcinoid, glucagonom, gastrinom, VIP-om og prostaglandinproducerende tumorer må også udelukkes. En række præparater i behandlingen af diabetes giver gastrointestinale bivirkninger, herunder Metformin, GLP-1 RA, SGLT-2 hæmmere og alfa-glucosidase hæmmere e.g. Acarbose®.
Behandling
Behandlingsmulighederne er oftest symptomatiske og har beskeden effekt. Primært bør fokuseres på at optimere glykæmisk regulation. Kostændringer kan forsøges. Derudover kan forsøges symptomatisk behandling med obstipantia hhv. laksantia. I sjældne tilfælde har Clonidin eller Somatostatin været benyttet(44).
Behandling anbefales reserveret speciallæger på specialafdelinger med særlig indsigt i denne behandling.
Urogenital neuropati
Blæredysfunktion (Cystopati)
Definition
Cystopati fremkommer ved tab af viscero-sensorisk innervering af blæren, medførende manglende fornemmelse af blærefyldning, tiltagende udspiling af blæren, tab af blærens kontraktionsevne og urinretention.
Overaktiv blære (OAB) som skyldes ufrivillige kontraktioner i blæremuskulaturen er også associeret til diabetisk neuropati(45, 46). Perifer neuropati, diabetesvarighed og alder er beskrevet som prædiktorer for udvikling af OAB(47).
Perifer neuropati ses hos ca. 85 % af diabetespatienter med autonom blæredysfunktion.
Symptomer
Tilstanden kan pågå i mange år, før den giver symptomer. Øgede intervaller mellem vandladninger og eventuelt aftagende nykturi bemærkes oftest ikke af patienten. Kernesymptomer er stigende vandladningsbesvær med store volumina og residualurin, der kan give anledning til recidiverende tilfælde af cystitis og ultimativt urinretention. Kan hos mænd forveksles med og forværres af prostatisme.
Ved OAB ses hyppige daglige eller natlige episoder med pludselig og kraftig vandladningstrang, der kan medføre urininkontinens.
Diagnostisk udredning
Foregår i samarbejde med urologisk specialist. Måling af residualvolumen med ultralyd. Volumen <100 ml er acceptabelt, >200 ml er patologisk (neurogen eller obstruktiv årsag). Der skal udføres vandladningsskema mhp. hyppighed og volumen. Volumen er normalt 250-350 ml men op til 500-600 ml hos diabetes patienter. Flowmåling, hvor klokkeformet kurve og peakflow >20 ml/s, er normalt. Hos mænd foretages prostataundersøgelse og hos kvinder gynækologisk undersøgelse.
Hvis residualurinen udgør >500 ml, vandladningsintervaller 6-8 timer og volumina <600 ml samt normal flowkurve, kan diagnosen diabetisk cystopati stilles (især hvis der samtidig er perifer neuropati). Urodynamiske undersøgelser udføres i urologisk regi.
Behandling
Der bør stiles mod optimeret blodglukoseregulering, men oftest er skaderne irreversible. Skematiseret vandladning hver 3-4 time kan forsøges. Triple- eller double-voiding (gentagen vandladning 3-5 min efter primær vandladning, oftest med blæretryk, indtil der ikke kan lades yderligere urin). Evt. alfa-adrenerg blokade hos mænd (cave ortostatisme). Ved >500 ml residualurin: kateterisering (RIK, SIK eller KAD).
OAB behandles først med bækkenbudstræning. Derudover findes der flere medicinske præparater, herunder Tolterodin, til behandling af OAB. I svære tilfælde kan der forsøges botox (Botulinum) behandling, som appliceres ved intravesikal injektion i blærevæggen i lokal eller fuld bedøvelse. Virker ved at forårsage en delvis lammelse af blærens muskulatur. Virkningen varer 3-9 måneder. Der er dog behov for yderligere studier til dokumentation af effekt og bivirkninger hos patienter med diabetes(48).
Genital (seksuel) neuropati
Definition:
Seksuel dysfunktion forårsaget af diabetes er hyppig hos både kvinder og mænd. Bedst beskrevne seksuelle dysfunktion er erektil dysfunktion (ED), der derfor beskrives i det følgende.
Ved ED forstås manglende evne til at opnå og/eller vedligeholde erektion. Ofte er der intakt orgasme og ejakulation. Libido kan være uforandret eller nedsat.
Hos kvinder viser den seksuelle dysfunktion sig eksempelvis som nedsat libido, dyspareuni og nedsat vaginal lubrikation.
Forekomst:
ED forekommer op til 3,5 gange så hyppigt blandt personer med diabetes sammenlignet med personer uden diabetes. Op til 50% af mænd over 50 år med T2DM har manglende rejsningsevne(49). ED kan allerede forekomme på diagnosetidspunktet for type 2 diabetes. Risikofaktorer for ED er stigende alder, diabetesvarighed, tiltagende dysregulation og øvrige diabeteskomplikationer, mikrovaskulære såvel som makrovaskulære. Det kan antages, at tilsvarende prævalenser og risikofaktorer også gælder for kvinder.
Symptomer og kliniske fund:
Symptomerne på ED er som indeholdt i definitionen. Hvis tilstanden forekommer med samtidig hypogonadisme, kan ses ledsagende symptomer med fx nedsat libido, træthed og nedsat muskelstyrke.
ED betragtes som en kardiovaskulært associeret tilstand og er ligeledes associeret til dyslipidæmi, rygning, og hypertension.
Klinisk kan billedet være helt uden objektive fund eller ledsaget af fund relateret til den kardiovaskulære risikoprofil eller hypogonadisme (gynækomasti, testikelatrofi etc.).
Diagnostisk udredning:
Blodprøver:
Totalt testosteron, frit testosteron, SHBG, FSH, LH, prolaktin, TSH.
Ved hypogonadisme: se NBV om mandlig testosteronmangel.
Medicingennemgang
Flere læge- og rusmidler forværrer eller forårsager ED(50).
Centralnervesystem: Alkohol, opioider, kokain og heroin. Antidepressiva (tricykliske antidepressiva, SNRI, SSRI), antipsykotika (Haloperidol og Promazin), lithium, benzodiazepiner, barbiturater.
Hjerte og kredsløb: Beta-blokkere (dosisafhængigt; Propranolol, Atenolol og Carvedilol), diuretika (Thiazider, Spironolakton), Digoxin, antiarytmika, centrale antihypertensiva, fibrater. Calciumkanal blokkere synes at medføre lav risiko.
Urogenitalsystem: 5-alfa-reduktase-hæmmere.
Andet: Antihistaminer, H2 blokkere, muskelrelaksantia.
Behandling:
Kvindelig diabetisk seksuel dysfunktion overses ofte og forbliver ubehandlet, hvilket formentlig skyldes fravær af effektive behandlingsmuligheder. Samme diabetesbehandlingsmæssige, non-farmakologiske, farmakologiske og livsstilsmæssige tiltag må antages at gælde for begge køn. Basal udredning og behandling skal kunne foregå i diabetes-ambulatoriet og i almen praksis. I mere komplekse tilfælde henvises til relevante specialer. Kvinder kan med fordel henvises til gynækologisk vurdering mhp. udelukkelse af anden årsag til f.eks. dyspareuni og mænd til urologisk vurdering ved mistanke om anden årsag end diabetes til rejsningsbesvær.
Non-farmakologisk:
Optimering af glykæmisk kontrol, vægttab, rygeophør og motion samt bækkenbundstræning anbefales for begge køn. Disse tiltag vil næppe kurere ED, men vil kunne bremse progressionen af ED.
Farmakologisk
Der bør altid foretages medicingennemgang (se ovenfor).
Den primære behandling af ED er fosfodiesterase-5-hæmmere (PDE-5-hæmmere). Forskellen mellem de forskellige PDE-5-hæmmere beror i virkningsvarighed. Effekten af de forskellige er PDE-5-hæmmere er ens og bivirkningsprofilen ligeså. Effekt opnås hos mellem 50% – 80%.
Manglede effekt af en PDE-5-hæmmer udelukker ikke effekt af en anden PDE-5-hæmmer. Hos patienter med effekt af behandlingen og forventet hyppigt behov kan Tadalafil anvendes i fast, lav daglig dosering (se bilag 4).
Alprostadil findes også som uretral stift men har lavere succesrate. Sildenafil er væsentlig billigere end de øvrige PDE-5-hæmmere, og alle rekommanderes i Den Nationale Rekommandationsliste. Der bevilges kun tilskud til Tadalafil, Vardenafil og Avanafil, hvis det fremgår af lægens ansøgning, hvorfor det billigere Sildenafil ikke kan anvendes. Andet valg er Alprostadil eller kombinationspræparatet Aviptadil/Phentolamin som intrakavernøs injektion (se bilag 4).
Enkelttilskud til behandling imødekommes, når diabetespatienten også har anden organpåvirkning end ED (f.eks. perifer neuropati), og når der er dokumenteret effekt af behandlingen med lægemidlet.
Ved svær ED, som ikke responderer på medikamentel behandling, kan man indsætte en oppustelig erektionsprotese. Dette er en urologisk specialopgave.
Testosteronbehandling er en endokrinologisk specialistopgave og bør kun gives, hvis patienten har hypogonadisme (NBV mandlig testosteronmangel).
Seksuel dysfunktion hos kvinder er langt mindre velbeskrevet. Behandling er lubrikerende vaginale cremer eller behandling med østrogen lokalt som creme eller vagitorier.
Påvirkning af svedfunktion
Definition
Transpiration er en fysiologisk kompleks proces, der kan opdeles i termoregulatorisk og emotionel betinget.
Ved diabetisk neuropati kan ses såvel forøget som reduceret svedsekretion (henholdsvis hyperhidrosis og hypohidrosis)(51).
Symptomer
Hyperhidrosis forekommer ved diabetes som generaliseret hyperhidrose og afficerer hele kroppen. Desuden som sekundær fokal hyperhidrose, der omfatter områder med perifer neuropati, således at centrale svedreducerende impulser ikke transmitteres ud til de afficerede områder. Det er derfor typisk med debut i sok- og evt. handskeområderne, hvorfra det kan udbredes proximalt. Alle områder kan principielt afficeres.
En særlig form er fokal gustatorisk sveden, som udløses af madlugt før, under og efter et måltid. Det kan ramme alle områder, bl.a. ansigt, aksiller, håndflader, fodsåler, samt thorax for- og bagside.
Hyperhidrose er socialt invaliderende med fugtig beklædning, ildelugt , svampeinfektion, dårlig nattesøvn og deraf følgende træthed samt mangel på overskud.
Den fokale hyperhidrose, men næppe den gustatoriske hyperhidrose, kan over årene erstattes af hypohidrose og eventuelt helt ophør med transpiration, (anhidrose).
Hypohidrose og anhidrose kan medføre hudtørhed, udslæt og hudinfektioner.
Diagnostisk udredning
Inden for de senere år er der udviklet en række diagnostiske tests til diagnostisering af sudomorisk dysfunktion, som dog primært anvendes i forskning(46).
Neuropad testen er en test til vurdering af den sudomotoriske funktion på plantardelen af foden. Testen varer ca. 10 min. og er baseret på farveændringen fra blå til lyserød. Kliniske studier har vist, at den har en sensitivitet på 80% for de små nervefibre(52).
Sudoscan er baseret på en elektrokemisk reaktion mellem elektroder og klorid-ioner efter aktivering af svedkirtlen med lavspænding (< 4 volt). Testen tager 3 min. og har en sensitivitet på 87,5%(46).
Svære eller komplicerede tilfælde af abnorm svedfunktion kan udredes sammen med særligt interesserede dermatologer, der også bør involveres i behandlingen.
Behandling
Er udover optimeret diabetesregulering symptomatisk.
Ved fokal hyperhidrose kan højkoncentreret aluminium opløsning forsøges ligesom 0,5% glycopyrrholat (fremstilles magistrelt). Glycopyrrholats virkning er dokumenteret i et enkelt randomiseret placebokontrolleret studie(53).
Ved fod og hånd affektion beskrives at iontophorese kan forsøges. Det er uvist, om denne behandling tilbydes i Danmark.
Botulinum toxin er benyttet ved fokal affektion(54). Behandlingen er dyr og anbefales ikke.
I særlige tilfælde kan thorakal sympatektomi forsøges, men behandlingen har mange bivirkninger, inkl. kompensatorisk hyperhidrose fra andre kropsområder(44). Behandlingen er forholdt meget højt specialiseret center (aktuelt Odense Universitets Hospital) og anbefales generelt ikke.
Visitation af patienter med neuropati
Bør foregå via endokrinolog med erfaring i håndtering af perifer og/eller autonom neuropati.
Diabetes med svære neurologiske komplikationer, herunder svær diabetisk autonom neuropati og intraktabel smertefuld neuropati bør henvises til de højt specialiserede funktioner ved de endokrinologiske afdelinger på Rigshospitalet, Aalborg Universitetshospital, Aarhus Universitetshospital og Odense Universitetshospital.
Bilag 1
| Gruppe | Tricykliske antidepressiva (TCA)
| Antiepileptika
| Serotonin-noradrenalin uptake hæmmere
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Navn | Amitriptylin, Saroten | Nortriptylin | Imipramin | Gabapentin | Pregabalin | Duloxetin | Venlafaxin | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Formule-ring | 10, 25, 50 mg tbl. 25 og 50 mg depot tbl. | 10, 25, 50 mg tbl. | 10, 25 mg tbl. |
|
| 30, 60 mg tbl. |
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Dosis |
|
Plasma T1/2 15-90 t
|
Evt. kombineres med Amitriptylin nocte
Plasma T1/2 6-18 t
|
Plasma T1/2 5-7 t |
|
Plasma T1/2 ≈12t
|
Plasma T1/2 5 t ækvipotent metabolit 11 t
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| NNT | 2,1-4,2 | 3,3-7,2 | 3,3-8,3 | 3,8-11 | 5,2-8,4 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| NNH | 2,7 – 17,0 (13,4 (CI:9,3-24,4))* | 26,1 (25,6 (15,3-78,6))* (13,9 (11,6-17,4))* | 15 NA (11,8 (9,5-15,2))* | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Bivirk-ninger |
| Samme | Samme |
|
|
|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Forsig-tighed | Hos ældre evt. mindre doser | Samme | Samme | hos ældre
| hos ældre
| Leverinsuff.
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| CAVE |
| Samme | Samme |
|
|
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Evidens | B
| B | B | A | A | B | NA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Pris | + | + | + | + | ++ | + | + | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Tilskud | alm.
| alm. | klausuleret | alm. | alm. | alm. | alm. (men off label)
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
NNT: number needed to treat for 30-50% smertereduktion; NNH: number needed to harm *(tal i () er fra Finnerup NB et al 2015 og omfatter ikke blot behandling af smertefuld DNP men al neuropati); NA: ikke oplyst; (efter promedicin.dk (12.10.2017), Vinik A JCEM 2010;95:4802 & Pop-Busui R et al 2017)
A Tricykliske antidepressiva (TCA)
TCA er proarytmogen, og grundig hjerteanamnese samt EKG er derfor nødvendig forud for behandlingsstart. Anamnestisk skal der være fokus på kendt hjertesygdom, familiær anamnese med arytmi, anden QT-forlængende medicin, hypokaliæmi, hjertesymptomer (uforklarlig synkope, palpitationer, dyspnø, brystsmerter). Hvis QTc > 480 ms, eller der er positive fund jf. ovenstående i anamnesen, bør patienten vurderes af en speciallæge i kardiologi inden behandlingsstart. 1-2 uger efter behandlingsstart eller ved dosisøgning på over 50 % skal EKG kontrolleres. Ved ændringer i QTc til>500ms, eller ved en stigning på mere end 15 %, bør præparatet seponeres.
Behandlingen anbefales plasmamonitoreret, da ”poor metabolizers” optræder med en hyppig frekvens i befolkningen (7-9 %). Disse kan ved terapeutiske doser få toksiske koncentrationer. Startdosis 25 mg, stigende til 50 mg. S-koncentration bestemmes efter 2-3 ugers behandling ved blodprøve taget om morgenen, svarende til ca. 12 timer efter sidste dosering. Yderligere dosisjustering foretages ved tillæg af 25 mg hver 14. dag indtil effekt, eller indtil dosis der forventeligt vil medføre S-koncentration 400-600 nmol/l (angives fra laboratoriet som summen af Imipramin plus den aktive metabolit desipramin). Ca. 1/3 af dem, der stopper brat med TCA, oplever seponeringssyndrom (influenzalignende tilstand, søvnløshed, mareridt), hvorfor TCA skal aftrappes.
A1. Amitriptylin
Henvisning til præparatet i www.promedicin.dk
A2 Nortriptylin
Henvisning til præparatet i www.promedicin.dk
A3 Imipramin
Henvisning til præparatet i www.promedicin.dk
B Antiepileptika
Fælles for gruppen er nødvendigheden af dosisreduktion hos ældre og ved nedsat nyrefunktion.
B1 Gabapentin
Ved nedsat nyrefunktion reduceres dosis:
GFR 30-60 ml/min max døgndosis 600 mg
GFR 15-30 ml/min max døgndosis 300 mg
GFR <15 ml/min max døgndosis 150 mg
Henvisning til præparatet i www.promedicin.dk
B2 Pregabalin
Ved nedsat nyrefunktion reduceres dosis:
GFR 30-60 ml/min max døgndosis 300 mg
GFR 15-30 ml/min max døgndosis 150 mg
GFR <15 ml/min max døgndosis 75 mg
Forsigtighed ved svær kronisk hjerteinsufficiens (NYHA III-IV)
Henvisning til præparatet i www.promedicin.dk
C Serotonin-noradrenalin re-uptake hæmmere (SNRI)
Fælles for gruppen anbefales forsigtighed ved krampetendens, forhøjet intraokulært tryk, hæ-modialyse, øget risiko for hyponatriæmi, blødningstendens, tidligere mani. Ved forhøjet blodtryk eller hjertesygdom bør blodtrykket følges regelmæssigt.
Ved brat ophør med Duloxetin eller Venlafaxin kan seponeringssyndrom opleves. Oftest ses svimmelhed, ataksi, gastro-intestinale symptomer, influenzalignende symptomer, insomni m.fl., hvorfor man gradvis bør aftrappe behandlingen over mindst 4 uger.
C1 Duloxetin
Kontraindikationer: leverinsufficiens og nedsat nyrefunktion (eGFR<30 ml/min), behandling med MAO-hæmmere eller CYP1A2-hæmmere (fx . Ciprofloxacin og Fluvoxamin).
Henvisning til præparatet i www.promedicin.dk
C2 Venlafaxin
Ved leverinsufficiens eller nyreinsufficiens (eGFR<30ml/min) bør dosis reduceres med 50 %.
Kontraindikationer: Behandling med MAO-hæmmere samt behandling med Linezolid. Ved længere tids behandling ses seponeringssyndrom (hovedpine, svimmelhed, kvalme og angst) hvorfor behandlingen skal udtrappes.
Henvisning til præparatet i www.promedicin.dk
D Opioider
Ved ordination af opioider bør fra behandlingsstart ordineres laksantia for at undgå obstipation.
D1 Tramadol
Tramadol er et opioid med μ-agonistisk virkning og samtidig hæmning noradrenalin- og serotonin-reuptake i CNS.
Startdosis: 50 mg (til natten) og herefter individuelt op til maks. døgndosis på 400 mg fordelt på 2-3 doser. Bør primært anvendes i retard-formulering. Ved eGFR 10-30 ml/min forlænges dosisintervallet til mindst 12 timer.
Kontraindikationer: Svær lever- og nyreinsufficiens, ubehandlet epilepsi, samtidig behandling med MAO-hæmmere.
Kan forstærke virkningen af vitamin K-antagonister (orale antikoagulantia).
NNT for mindst 50% smertereduktion sammenlignet med placebo er estimeret til 3,8 (95%CI 2,8-6,3). Tramadol 200-400 mg er fundet højsignifikant at reducere både smerter, paræstesier og allodyni i et mindre dansk studie.
Evidensniveau B.
Andre opioider
For patienter med kroniske smerter behandles så vidt muligt alene med langtidsvirkende eller depotopioider. Der startes typisk med depotmorfin 5-10 mg x 2-3 dgl., idet patienten følges tæt mht. effekt og bivirkninger. Der er principielt ikke en maksimal dosis for brug af opioider, men døgndoser over 100-150 mg morfin eller morfinækvivalenter bør være undtagelsen. Problemstillinger som tolerans, kognitiv dysfunktion, afhængighed mv. risikeres.
Den gyldne standard for behandling af mennesker med kroniske smerter er oral administration, men for nogle patienter kan behandling med transdermal administration være et alternativ til den orale depotbehandling.
Ved overvejelse om langtidsbehandling med opioider kan en smerteklinik inddrages i behandlingen
D2 Oxycodon
Doseringsforslag: Sædvanligvis 10-20 mg hver 12. time, stigende efter behov. Doseres ikke oftere end hver 12. time.
Kontraindikationer: Svær respirationsdepression, cor pulmonale, svær KOL eller akut svær astma. Ikke-opioidinduceret paralytisk ileus.
I 2 diabetesstudier er 80-120 mg Oxycodon fundet bedre end placebo.
Evidensniveau B.
D3 Depot morfin
Doseringsforslag: Sædvanligvis 5-10-30 mg 2 gange dgl. Stigende efter behov. Obs. nedsat dosis hos ældre.
eGFR 10-50 ml/min: 75% af normaldosis med uændret dosisinterval
eGFR <10 ml/min: 50% af normaldosis med uændret dosisinterval
Forsigtighed: virkningen af hypnotika og tricykliske antidepressiva samt antipsykotika kan forstærkes. AUC for Gabapentin kan øges med ca. 40%. Sederende virkning af benzodiazepiner forstærkes. Forsigtig dosering ved nedsat lever-, nyre- eller lungefunktion.
Kontraindikationer: Svær respirationsdepression, cor pulmonale, svær KOL eller akut svær astma, Ikke-opioidinduceret paralytisk ileus, moderat til stærkt nedsat leverfunktion. Samtidig behandling med MAO-hæmmere og behandling med irreversible MAO-hæmmere inden for 14 dage.
Evidensniveau B.
Bilag 2
Florinef: Kan forsøges i doser på 0,05 mg givet om morgenen og optitreres tidligst hver 14. dag til 0,2 mg dagligt.
Bivirkninger er hypertension, især i liggende stilling, hypokaliæmi, ødemer og hjertesvigt.
Behandlingen anbefales reserveret speciallæger på specialafdelinger med særlig indsigt i denne behandling.
Erytropoietin: Kan evt. tilbydes i samarbejde med nefrologisk specialist, især ved samtidig nefrogen anæmi. Doser er 25-75 U/kg givet subkutant tre gange ugentligt og under vejledning af erytrocytvolumen og hæmoglobin. I 2009 viste TREAT-studiet, at type 2 diabetes patienter med nyreinsufficiens havde en højere hyppighed (2% per år) af uforklaret apopleksi ved behandling med erytropoietin end ved behandling med placebo (1% per år). Erytropoietinbehandling ved ortostatisk hypotension er case baseret og ikke evidensbaseret.
Behandlingen anbefales reserveret speciallæger på specialafdelinger med særlig indsigt i denne behandling.
Somatostatin analog: Kan virke kontraherende på splanchnicus gebetet, hæmme frisætningen af gastrointestinale vasoaktive peptider og øge cardiac output.
Doser er 25-200 μg dgl i 3 doser eller som LAR præparat 20-30 mg intramuskulært månedligt.
Bivirkningerne er primært gastrointestinale og hypertension.
Behandlingen anbefales reserveret speciallæger på specialafdelinger med særlig indsigt i denne behandling.
Koffein: Modvirker primært vasodilatation og kan mindske ortostatisk hypotension samt svække postprandial hypotension.
Doser er 100-250 mg koffeincitrat tre gange dagligt peroralt som tablet eller kaffe. Der synes at være takyfylaksi ved kontinuerlig behandling.
Midodrine: (tbl. Gutron® a 2,5 eller 5 mg; præparatet fremstilles magistrelt og kræver udleveringstilladelse fra Sundhedsstyrelsen)
Alfa-1 receptor agonist prodrug, der metaboliseres til det aktive desglymidodrin. Maks. plasma koncentration efter 20-30 min. Startdosis til voksne 2,5 mg 2-3 gange dagligt. Dosis øges med ugers mellemrum, indtil der er klinisk effekt. Tabletter indtages i løbet af dagen og senest fire timer før sengetid for at undgå hypertension i liggende stilling. Dosisreduktion ved nyresvigt.
Kontraindiceret ved akut nyresvigt, urinretention, hypertension, tyreotoksikose, svær hjerteinsufficiens, graviditet og amning.
Bivirkninger er hypertension, kardielle arytmier, hovedpine, kvalme, kløe, paræstesier, pilo-erektion, vandladningstrang og vandladningsbesvær.
Behandlingen anbefales reserveret speciallæger på specialafdelinger med særlig indsigt i denne behandling.
Bilag 3
Metoclopramid 10-30 mg givet en time før hovedmåltiderne og ved sengetid kan forsøges med henblik på at øge ventrikeltømningshastigheden. Ved svær gastroparese kan flydende, suppositorie eller subkutan behandling forsøges. Evidensen for behandlingen er svag.
Virkningen er ofte forbigående grundet takyfylaksi, og efter 6 mdr. kan der ikke længere forventes effekt. Cyklisk behandling kan derfor overvejes men er aldrig dokumenteret effektfuld.
Bivirkninger ses i form af træthed, kraftesløshed, diarré, døsighed, konfusion, hallucinationer depression, galaktoré, brystspænding og ekstrapyramidale bivirkninger (motorisk uro, akut dystoni og tardive dyskinesier) samt allergiske reaktioner, herunder anafylaktisk reaktion.
Bør ikke gives samtidig med Levodopa, ved epilepsi eller behandling med andre antipsykotika. Bør ikke gives til patienter under 18 år og dosis bør halveres ved nedsat nyre- eller leverfunktion.
NB: Sundhedsstyrelsen har 28.01.2014 offentliggjort ændrede anbefalinger og begrænsninger i anvendelsen af Metoclopramid: Enkeltdosis bør ikke overstige 10 mg og døgndosis ikke 10 mg x 3. Behandlingsvarigheden anbefales begrænset til højst 5 døgn; maksimale døgndosis for voksne er 0,1-0,15 mg/kg.
Trods Sundhedsstyrelsens anbefalinger kan nogle patienter have glæde af og indikation for langtidsbehandling med Metoclopramid. Disse tilfælde, der bør behandles på specialistcenter, bør omhyggeligt journalføres med indikation, mangel på kontraindikationer, effekt, fravær af bivirkninger og information af patienten.
Domperidon 20-40 mg indtaget 1 time før hovedmåltiderne og ved sengetid. Kan forsøges hos patienter, der har effekt af, men bivirkninger ved, Metoclopra-mid. Der synes ikke at være samme risiko for takyfylaksi som ved Metoclopramid.
Bivirkningerne er hyperprolaktinæmi, galaktoré, gynækomasti, ventrikulære arytmier, forlænget QT-interval, ekstrapyramidale gener, kramper, hovedpine, somnolens, agitation, nervøsitet, allergiske reaktioner, herunder anafylaktisk reaktion, urticaria, angioødem.
Bør ikke gives ved moderat eller svært nedsat leverfunktion, svært nedsat nyrefunktion og til patienter med hjerterytmeforstyrrelser eller risiko herfor.
NB: Sundhedsstyrelsen har 02.05.2014 offentliggjort ændrede anbefalinger og begrænsninger i anvendelsen af Domperidon: Døgndosis bør ikke overstige 10 mg x 3 oralt og 30 mg x 2 rektalt. Behandlingsvarigheden anbefales begrænset til højst syv døgn; Domperidon bør ikke anvendes til patienter med eksisterende hjerterytmeforstyrrelser eller risiko herfor eller ved samtidig behandling med andre lægemidler, der kan påvirke hjerterytmen eller hæmme nedbrydningen af Domperidon.
Erytromycin 250 mg ½ time før hovedmåltiderne har dokumenteret, omend beskeden klinisk effekt. Problemet er udvikling af resistente bakterier.
Bivirkningerne er nedsat appetit, kvalme, opkastninger, abdominalsmerter, diarré, forhøjede leverenzymer, forhøjet bilirubin, hududslæt, hepatotoksicitet, pancreatitis, forlænget QT-interval, ventrikulær takykardi, anafylaktisk reaktion, ototoksicitet, pseudomembranøs colitis, erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse.
Bør ikke gives til patienter med forlænget QT-interval, samtidig behandling med statinpræ-parat eller svært nedsat leverfunktion. Stor forsigtighed ved samtidig indgift af stoffer, der også metaboliseres i leverens cytokrom P450 system.
Klonidin 100 μg 2-3 gange dgl. har i et studie vist signifikant bedring af oppustethed, kvalme og opkastninger. I DK anbefales doser op til 75 μg to gange dgl.
Denne behandling kan ikke på det foreliggende anbefales uden for specialistcentre.
Kontraindikationer, forsigtighedsregler og bivirkninger findes på: www.promedicin.dk
Prucaloprid (Resolor®) er en selektiv 5-HT4-agonist. Virkningen skyldes binding til receptorer i tarmen, hvorved tarmperistaltikken øges. Stoffet har en dokumenteret effekt på ventrikeltømningen, men der er ikke fundet overbevisende effekt ved diabetisk gastroparese.
Prucaloprid er indregistreret til kronisk obstipation, som har betydning for øvre dyspepsisymptomer. Denne behandling kan ikke på det foreliggende anbefales uden for specialistcentre og varetages ofte i gastroenterologisk regi eller som minimum i tæt samarbejde med gastroenterologer.
Bilag 4
| Dosis | Tid til virkning | T½ | Bivirkninger | Kontra- indikationer
| |
| Tbl. Sildenafil | 50-100 mg højst en gang dgl. | 30-60 min
Succes rate 50-80% | 3-5 timer
Klinisk effekt varer ca. 5 timer | Hovedpine, dyspepsi, ansigtsrødme, synsforstyrrelser, svimmelhed, nasal tilstopning | Iskæmisk hjertesygdom (AMI indenfor 3 måneder), behandling med nitratpræp. Apopleksi indenfor 6 mdr. Reduceret dosis ved nedsat lever-eller nyrefunktion |
| Tbl. Tadalafil | 10-20 mg højst en gang daglig
2,5 -5 mg dagligt ved kontinuerlig behandling | 30-60 min
Succes rate 50-80% | 17 timer
Klinisk effekt op til 36 timer | Som ved Sildenafil | Som ved Sildenafil |
| Tbl. Vardenafil
| 10-20 mg højst en gang dgl. | 30-60 min
Succes rate 50-80% | 4-5 timer | Som ved Sildenafil | Som ved Sildenafil |
| Tabl. Avanafil | 50-100 mg højest en gang dgl. | 30-45 min | 6-17 timer. | Som ved Sildenafil | Leverinsufficiens child-Pugh C. Ellers som ved Sildenafil |
| Urethralstift Alprostadil | Initielt 500 mikrogram, max 1000 mikrogram maks. to gange dgl. Højst 7 doser per uge | 10 min
Succes rate ca. 30% | Tilstræbes virkning på to timer | Hovedpine, smerter, hypotension, priapis-me, blødning fra urethra
Kondom anvendes, hvis partner er gravid | Seglcelleanæmi, myelomatose, leukæmi og anatomisk deformitet af penis, , balanitis, akut eller kornisk urethritis.. |
| Intrakavernøs injektion Alprostadil | Initielt 5 mikrogram, max 20 mikrogram højest en gang dgl. | 10 min
Succes rate ca. 70% | Tilstræbes virkning på to timer | Smerter i penis, myalgi, purpura, hæmatom, priapisme. | Seglcelleanæmi, myelomatose, leukæmi og anatomisk deformitet af penis. |
| Intrakavernøs injektion Aviptadil/ phentolamin | 25 mikrogram + 2 mg/24 t højest 3 x ugl. | 10 min | Tilstræbes virkning på to timer | Blødning og rødme | Seglcelleanæmi, myelomatose, leukæmi, AK- behandling |
Referencer
1. Andersen ST, Witte DR, Andersen H, Bjerg L, Bruun NH, Jørgensen ME, et al. Response to Comment on Andersen et al. Risk-Factor Trajectories Preceding Diabetic Polyneuropathy: ADDITION-Denmark. Diabetes Care 2018;41:1955-1962. Diabetes Care. 2018;41(11):e148-e9.
2. Andersen ST, Witte DR, Andersen H, Bjerg L, Bruun NH, Jørgensen ME, et al. Risk-Factor Trajectories Preceding Diabetic Polyneuropathy: ADDITION-Denmark. Diabetes Care. 2018;41(9):1955-62.
3. Callaghan BC, Xia R, Reynolds E, Banerjee M, Rothberg AE, Burant CF, et al. Association Between Metabolic Syndrome Components and Polyneuropathy in an Obese Population. JAMA neurology. 2016;73(12):1468-76.
4. Christensen DH, Knudsen ST, Gylfadottir SS, Christensen LB, Nielsen JS, Beck-Nielsen H, et al. Metabolic Factors, Lifestyle Habits, and Possible Polyneuropathy in Early Type 2 Diabetes: A Nationwide Study of 5,249 Patients in the Danish Centre for Strategic Research in Type 2 Diabetes (DD2) Cohort. Diabetes Care. 2020.
5. Pop-Busui R, Boulton AJ, Feldman EL, Bril V, Freeman R, Malik RA, et al. Diabetic Neuropathy: A Position Statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2017;40(1):136-54.
6. Gylfadottir SS, Christensen DH, Nicolaisen SK, Andersen H, Callaghan BC, Itani M, et al. Diabetic polyneuropathy and pain, prevalence, and patient characteristics: a cross-sectional questionnaire study of 5,514 patients with recently diagnosed type 2 diabetes. Pain. 2020;161(3):574-83.
7. Van Acker K, Bouhassira D, De Bacquer D, Weiss S, Matthys K, Raemen H, et al. Prevalence and impact on quality of life of peripheral neuropathy with or without neuropathic pain in type 1 and type 2 diabetic patients attending hospital outpatients clinics. Diabetes Metab. 2009;35(3):206-13.
8. Karlsson P, Hincker AM, Jensen TS, Freeman R, Haroutounian S. Structural, functional, and symptom relations in painful distal symmetric polyneuropathies: a systematic review. Pain. 2019;160(2):286-97.
9. Finnerup NB, Sindrup SH, Jensen TS. The evidence for pharmacological treatment of neuropathic pain. Pain. 2010;150(3):573-81.
10. Tesfaye S, Sloan G, Petrie J, White D, Bradburn M, Julious S, et al. Comparison of amitriptyline supplemented with pregabalin, pregabalin supplemented with amitriptyline, and duloxetine supplemented with pregabalin for the treatment of diabetic peripheral neuropathic pain (OPTION-DM): a multicentre, double-blind, randomised crossover trial. Lancet. 2022;400(10353):680-90.
11. Finnerup NB, Attal N, Haroutounian S, McNicol E, Baron R, Dworkin RH, et al. Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults: a systematic review and meta-analysis. The Lancet Neurology. 2015;14(2):162-73.
12. Zubcevic K, Petersen M, Bach FW, Heinesen A, Enggaard TP, Almdal TP, et al. Oral capsules of tetra-hydro-cannabinol (THC), cannabidiol (CBD) and their combination in peripheral neuropathic pain treatment. European journal of pain (London, England). 2023;27(4):492-506.
13. Ziegler D, Nowak H, Kempler P, Vargha P, Low PA. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid: a meta-analysis. Diabet Med. 2004;21(2):114-21.
14. McIlduff CE, Rutkove SB. Critical appraisal of the use of alpha lipoic acid (thioctic acid) in the treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy. Therapeutics and clinical risk management. 2011;7:377-85.
15. Ziegler D, Low PA, Litchy WJ, Boulton AJ, Vinik AI, Freeman R, et al. Efficacy and safety of antioxidant treatment with α-lipoic acid over 4 years in diabetic polyneuropathy: the NATHAN 1 trial. Diabetes Care. 2011;34(9):2054-60.
16. Petersen EA, Stauss TG, Scowcroft JA, Brooks ES, White JL, Sills SM, et al. Durability of High-Frequency 10-kHz Spinal Cord Stimulation for Patients With Painful Diabetic Neuropathy Refractory to Conventional Treatments: 12-Month Results From a Randomized Controlled Trial. Diabetes Care. 2022;45(1):e3-e6.
17. Hansen CS, Jensen JS, Ridderstrale M, Vistisen D, Jorgensen ME, Fleischer J. Vitamin B12 deficiency is associated with cardiovascular autonomic neuropathy in patients with type 2 diabetes. Journal of diabetes and its complications. 2017;31(1):202-8.
18. Vinik AI, Ziegler D. Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy. Circulation. 2007;115(3):387-97.
19. Spallone V. Blood Pressure Variability and Autonomic Dysfunction. Current diabetes reports. 2018;18(12):137.
20. Naaman SH, Mizrak HI, Lind N, Laursen JC, Kufaishi H, Christensen MMB, et al. Cardiovascular Autonomic Neuropathy Is Associated With Increased Glucose Variability in People With Type 1 Diabetes. Diabetes Care. 2022;45(10):2461-5.
21. Spallone V. Update on the Impact, Diagnosis and Management of Cardiovascular Autonomic Neuropathy in Diabetes: What Is Defined, What Is New, and What Is Unmet. Diabetes & metabolism journal. 2019;43(1):3-30.
22. Gæde P, Oellgaard J, Carstensen B, Rossing P, Lund-Andersen H, Parving HH, et al. Years of life gained by multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria: 21 years follow-up on the Steno-2 randomised trial. Diabetologia. 2016;59(11):2298-307.
23. Low PA, Tomalia VA. Orthostatic Hypotension: Mechanisms, Causes, Management. Journal of clinical neurology (Seoul, Korea). 2015;11(3):220-6.
24. Brignole M, Moya A, de Lange FJ, Deharo JC, Elliott PM, Fanciulli A, et al. 2018 ESC Guidelines for the diagnosis and management of syncope. Eur Heart J. 2018;39(21):1883-948.
25. Meldgaard T, Keller J, Olesen AE, Olesen SS, Krogh K, Borre M, et al. Pathophysiology and management of diabetic gastroenteropathy. Therapeutic advances in gastroenterology. 2019;12:1756284819852047.
26. Bharucha AE. Epidemiology and natural history of gastroparesis. Gastroenterology clinics of North America. 2015;44(1):9-19.
27. Bytzer P, Talley NJ, Leemon M, Young LJ, Jones MP, Horowitz M. Prevalence of gastrointestinal symptoms associated with diabetes mellitus: a population-based survey of 15,000 adults. Archives of internal medicine. 2001;161(16):1989-96.
28. Kofod-Andersen K, Tarnow L. Prevalence of gastroparesis-related symptoms in an unselected cohort of patients with Type 1 diabetes. Journal of diabetes and its complications. 2012;26(2):89-93.
29. Aleppo G, Calhoun P, Foster NC, Maahs DM, Shah VN, Miller KM. Reported gastroparesis in adults with type 1 diabetes (T1D) from the T1D Exchange clinic registry. Journal of diabetes and its complications. 2017;31(12):1669-73.
30. Syed AR, Wolfe MM, Calles-Escandon J. Epidemiology and Diagnosis of Gastroparesis in the United States: A Population-based Study. Journal of clinical gastroenterology. 2020;54(1):50-4.
31. Camilleri M, Chedid V, Ford AC, Haruma K, Horowitz M, Jones KL, et al. Gastroparesis. Nature reviews Disease primers. 2018;4(1):41.
32. Viramontes BE, Kim DY, Camilleri M, Lee JS, Stephens D, Burton DD, et al. Validation of a stable isotope gastric emptying test for normal, accelerated or delayed gastric emptying. Neurogastroenterology and motility : the official journal of the European Gastrointestinal Motility Society. 2001;13(6):567-74.
33. Sangnes DA, Søfteland E, Bekkelund M, Frey J, Biermann M, Gilja OH, et al. Wireless motility capsule compared with scintigraphy in the assessment of diabetic gastroparesis. Neurogastroenterology and motility : the official journal of the European Gastrointestinal Motility Society. 2020;32(4):e13771.
34. Pittayanon R, Yuan Y, Bollegala NP, Khanna R, Leontiadis GI, Moayyedi P. Prokinetics for functional dyspepsia. Cochrane Database Syst Rev. 2018;10(10):Cd009431.
35. Richards RD, Davenport K, McCallum RW. The treatment of idiopathic and diabetic gastroparesis with acute intravenous and chronic oral erythromycin. The American journal of gastroenterology. 1993;88(2):203-7.
36. Andrews CN, Woo M, Buresi M, Curley M, Gupta M, Tack J, et al. Prucalopride in diabetic and connective tissue disease-related gastroparesis: Randomized placebo-controlled crossover pilot trial. Neurogastroenterology and motility : the official journal of the European Gastrointestinal Motility Society. 2021;33(1):e13958.
37. Jacob D, Busciglio I, Burton D, Halawi H, Oduyebo I, Rhoten D, et al. Effects of NK1 receptors on gastric motor functions and satiation in healthy humans: results from a controlled trial with the NK1 antagonist aprepitant. American journal of physiology Gastrointestinal and liver physiology. 2017;313(5):G505-g10.
38. Pasricha PJ, Yates KP, Sarosiek I, McCallum RW, Abell TL, Koch KL, et al. Aprepitant Has Mixed Effects on Nausea and Reduces Other Symptoms in Patients With Gastroparesis and Related Disorders. Gastroenterology. 2018;154(1):65-76.e11.
39. Ducrotte P, Coffin B, Bonaz B, Fontaine S, Bruley Des Varannes S, Zerbib F, et al. Gastric Electrical Stimulation Reduces Refractory Vomiting in a Randomized Crossover Trial. Gastroenterology. 2020;158(3):506-14.e2.
40. Bharucha AE, Kudva YC, Prichard DO. Diabetic Gastroparesis. Endocrine reviews. 2019;40(5):1318-52.
41. Spadaccini M, Maselli R, Chandrasekar VT, Anderloni A, Carrara S, Galtieri PA, et al. Gastric peroral endoscopic pyloromyotomy for refractory gastroparesis: a systematic review of early outcomes with pooled analysis. Gastrointestinal endoscopy. 2020;91(4):746-52.e5.
42. Martinek J, Hustak R, Mares J, Vackova Z, Spicak J, Kieslichova E, et al. Endoscopic pyloromyotomy for the treatment of severe and refractory gastroparesis: a pilot, randomised, sham-controlled trial. Gut. 2022;71(11):2170-8.
43. Gatopoulou A, Papanas N, Maltezos E. Diabetic gastrointestinal autonomic neuropathy: current status and new achievements for everyday clinical practice. European journal of internal medicine. 2012;23(6):499-505.
44. Mourad FH, Gorard D, Thillainayagam AV, Colin-Jones D, Farthing MJ. Effective treatment of diabetic diarrhoea with somatostatin analogue, octreotide. Gut. 1992;33(11):1578-80.
45. Yuan Z, Tang Z, He C, Tang W. Diabetic cystopathy: A review. Journal of diabetes. 2015;7(4):442-7.
46. Selvarajah D, Kar D, Khunti K, Davies MJ, Scott AR, Walker J, et al. Diabetic peripheral neuropathy: advances in diagnosis and strategies for screening and early intervention. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(12):938-48.
47. Zhu Y, Zhu Z, Chen J. Risk factors associated with the progression of overactive bladder among patients with type 2 diabetes. International journal of clinical practice. 2019;73(11):e13395.
48. Wang CC, Jiang YH, Kuo HC. The Pharmacological Mechanism of Diabetes Mellitus-Associated Overactive Bladder and Its Treatment with Botulinum Toxin A. Toxins. 2020;12(3).
49. Kouidrat Y, Pizzol D, Cosco T, Thompson T, Carnaghi M, Bertoldo A, et al. High prevalence of erectile dysfunction in diabetes: a systematic review and meta-analysis of 145 studies. Diabet Med. 2017;34(9):1185-92.
50. Razdan S, Greer AB, Patel A, Alameddine M, Jue JS, Ramasamy R. Effect of prescription medications on erectile dysfunction. Postgraduate medical journal. 2018;94(1109):171-8.
51. Vorkamp T, Foo FJ, Khan S, Schmitto JD, Wilson P. Hyperhidrosis: evolving concepts and a comprehensive review. Surgeon. 2010;8(5):287-92.
52. Papanas N, Boulton AJ, Malik RA, Manes C, Schnell O, Spallone V, et al. A simple new non-invasive sweat indicator test for the diagnosis of diabetic neuropathy. Diabet Med. 2013;30(5):525-34.
53. Shaw JE, Abbott CA, Tindle K, Hollis S, Boulton AJ. A randomised controlled trial of topical glycopyrrolate, the first specific treatment for diabetic gustatory sweating. Diabetologia. 1997;40(3):299-301.
54. de Almeida AR, Montagner S. Botulinum toxin for axillary hyperhidrosis. Dermatologic clinics. 2014;32(4):495-504.
Tovholder
Øvrige forfattere:
Ebbe Eldrup
Knud Yderstræde
Birgitte Falbe Vind
Signe Toft Andersen
Poul Erik Jakobsen
Johan Røikjer
Eva Hommel
Elsebeth Duun
Line Bisgaard Jørgensen
Niels Ejskjær
Seneste revision: 2023
næste revision: 2026