Diabetisk ketoacidose og hyperosmolær hyperglykæmi

Hvad omfatter denne NBV

Vejledningen omfatter tilstandene diabetisk ketoacidose (DKA) og hyperosmolær hyperglykæmi (HH).

Forkortelser

Hvad omfatter denne NBV ikke

Ved udelukkende hyperglykæmi, dvs. uden ketoacidose eller hyperosmolær hyperglykæmi, henvises til NBV: Den indlagte patient med diabetes

Vedrørende behandling af diabetisk ketoacidose hos børn og unge < 18 år henvises til retningslinje fra dansk pædiatrisk selskab.

Diagnosekoder

• Type 1-diabetes med ketoacidose: DE10.1
• Type 2-diabetes med ketoacidose: DE11.1
• Type 1-diabetes med koma (HH): DE10.0
• Type 2-diabetes med koma (HH): DE11.0

Definition diabetisk ketoacidose (DKA)

Følgende tre kriterier skal være opfyldt:

1. Blodketoner/3-hydroxybutyrat ≥ 3 mmol/l (eller urinketoner ≥ +2, hvis blodketonmåling ikke er muligt)
2. Metabolisk acidose (pH < 7,30 og/eller standard bikarbonat eller total CO₂ < 18 mmol/l)
3. Bemærk at pH kan være normal ved fuldt respiratorisk kompenseret metabolisk acidose
4. Hyperglykæmi (oftest blodglukose > 15 mmol/l, evt. lavere blodglukose ved kendt diabetes, graviditet og/eller SGLT-2-hæmmer behandling)

Differentialdiagnoser:

• Hyperosmolær hyperglykæmi
• Alkoholisk ketoacidose (fravær af hyperglykæmi og anamnese med stort alkoholforbrug)
• Sult-induceret ketoacidose (fravær af hyperglykæmi og anamnese med spiseforstyrrelse/faste)
• Hyperglykæmi ved kronisk nyreinsufficiens, oftest CKD 4-5 (eGFR < 30), hvor standard bikarbonat/total CO₂ kan være lav pga. kronisk nyreinsufficiens

Ved blandingstilstand hvor diagnostiske kriterier for DKA og kendetegn for HH er til stede samtidigt behandles efter skema for DKA.

Definition hyperosmolær hyperglykæmi (HH)

Andre betegnelser, som har været brugt, er nonketotisk hypertonicitet, hyperosmolær nonketose, og hyperosmolær hyperglykæmisk nonketotisk koma (HONK)

Kendetegnende for HH er:

• Svært forhøjet effektiv plasma osmolaritet ≥ 320 mmol/l (beregnes som: 2 x p-natrium + blodglukose)
• Svær hyperglykæmi (blodglukose >30 mmol/l)
• Ofte cerebral påvirkning og i svære tilfælde koma
• Dehydrering
• Mild eller ingen ketose (blodketoner < 3 mmol/l i plasma (eller urinketoner < 2 hvis måling af blodketoner ikke er muligt)
• Ingen acidose, dvs. pH ≥ 7,30 og standard bikarbonat ≥ 15-18 mmol/l

Differentialdiagnoser:

• Diabetisk ketoacidose
• Svær hyperglykæmi, som karakteriseres ved translokationel hyponatriæmi¹ og effektiv plasma osmolaritet < 320 mmol/l

¹Translokationel hyponatriæmi henviser til, at det forhøjede antal glukosemolekyler ekstracellulært trækker vand ud af cellerne ved osmose. Hermed reduceres p-natrium og den målte p-natrium udtrykker ikke som vanligt toniciteten.

Selv om DKA og HH beskrives som to distinkte tilstande, vil ca. ¼ af patienterne have fund forenelige med begge tilstande [1].

Ved blandingstilstand hvor diagnostiske kriterier for DKA og kendetegn for HH er til stede samtidigt behandles efter skema for DKA.

Diabetisk ketoacidose (DKA)

Forekomst

Incidensen af DKA i Danmark er ca. 13/1.000 diabetespatienter pr. år svarende til ca. 700 indlæggelser årligt.

DKA ses som hovedregel hos patienter med type 1-diabetes [2] men kan også ses ved type-2 diabetes [3].

Ætiologi

DKA er et resultat af svær insulinmangel og ses derfor som hovedregel hos patienter med type 1-diabetes [2]men kan også ses ved type 2-diabetes [3] i forbindelse med stress, katabol sygdom, betacellesvigt, højdosis glukokortikoidbehandling og behandling med SGLT-2-hæmmere [4]. Insulinmangel kan opstå pga. manglende insulinindgift eller ved tilstande med et udækket øget insulinbehov [5]. Type 1-diabetes kan debutere som diabetisk ketoacidose, hvilket også er beskrevet i relation til behandling med checkpoint inhibitorer. Se NBV: Endokrinopatier ved checkpoint-inhibitor behandling.

Tilstanden ses dog også ved type 2-diabetes i forbindelse med stress, katabol sygdom, betacellesvigt, højdosis glukokortikoidbehandling og behandling med SGLT-2-hæmmere [4].

Insulinmangel kan opstå pga. manglende insulinindgift eller ved tilstande med et udækket øget insulinbehov [5].

Manglende insulinindgift:

• Ved diabetesdebut
• Ved accidentiel eller intenderet underbehandling

Øget insulinbehov (listen er ikke udtømmende):

• Infektion og sepsis
• Akut kardiovaskulær sygdom, f.eks. akut koronar syndrom eller apopleksia cerebri
• Akut pankreatitis, specielt ved sekundær diabetes

Det er vigtigt at afklare årsagen, således at behandling af en evt. udløsende tilstand kan iværksættes og fremtidige tilfælde kan forebygges.

Gravide med diabetes er i øget risiko for at udvikle DKA og undersøgelse for blodketoner og acidose bør foretages på vid indikation. Se NBV Præeksistende diabetes og graviditet.

DKA skyldes at to centrale biokemiske processer løber løbsk: (1) lipolysen i fedtvæv og (2) ketogenesen i leveren. Insulin er en potent hæmmer af lipolysen og insulinmangel resulterer i lipolyse. Insulinmangel resulterer ydermere i hyperglykæmi pga. reduceret perifer glukoseoptagelse og øget glukoseproduktion i lever og nyrer. Samlet set medfører disse processer metabolisk acidose samt hypovolæmi og dehydrering pga. glukosuri og nedsat væskeindtag [4].

DKA skyldes ofte en kombination af insulinmangel og interkurrent sygdom. Disse stresstilstande medfører afgivelse af hormoner som glukagon, adrenalin, væksthormon og kortisol. Herved stimuleres lipolysen med dannelsen af frie fede syre og den endogene glukoseproduktion yderligere. De høje niveauer af frie fede syre stimulerer ketogenesen i leveren. Frie fede syre metaboliseres til acetoacetat, videre til 3-hydroxybutyrat og i beskedent omfang til acetone. Disse processer accelereres af et lavt insulinniveau og et højt glukagonniveau i vena porta og medfører ukontrolleret dannelse af ketosyrer/ketonstoffer [4].

Patienter med uerkendt type 1-diabetes udgør en særlig udfordring, da hverken patient eller behandler a priorier bevidst om risikoen for DKA. Patienten vil derfor ofte først komme i kontakt med sundhedsvæsenet på et fremskredent tidspunkt i sygdomsforløbet.

Symptomer, kliniske fund og biokemiske fund

Symptomer

• Tørst, polyuri (senere eventuel oliguri), vægttab pga. dehydrering og træthed
• Kvalme, opkastninger og mavesmerter
• Dyspnø
• Symptomer svarende til den udløsende årsag

Kliniske fund

• Dehydrering med tørre slimhinder og nedsat hudturgor
• Kussmaul respiration (dyb, frekvent respiration)
• Acetone føtor (ånde med lugt af acetone)
• Varierende grader af abdominalia (vær opmærksom på akut abdomen som differentialdiagnose eller udløsende årsag)
• Hypotermi (infektion er en hyppigt udløsende faktor til DKA, men selv ved svære infektioner kan patienterne være normoterme eller hypoterme)
• Kredsløbsinsufficiens/shock med hypotension, takykardi og oliguri kan forekomme
• Bevidsthedsændring stigende fra let døsighed til koma

Biokemiske fund

• Blodketoner ≥ 3mmol/l eller urinketoner ≥ +2
• Metabolisk acidose (Metabolisk acidose (pH < 7,30 og/eller standard bikarbonat eller total CO₂ < 18 mmol/l) Ved udtalt respiratorisk kompensation kan pH være højere
• Hyperglykæmi (oftest blodglukose > 15 mmol/l, evt. lavere blodglukose ved kendt diabetes, graviditet og/eller SGLT-2-hæmmer behandling)
• Leukocytose ses hos næsten alle, også uden tilstedeværende infektion
• forhøjet p-kreatinin

Udredning

Anamnese

Årsager til insulinmangel kan være absolut eller relativ og skyldes (listen er ikke udtømmende):

• Nyopdaget diabetes
• Undladt insulin (ca. ⅓ af tilfældene pga. forglemmelse, psykiatrisk lidelse, spiseforstyrrelse, samtidig alkohol eller rusmiddelmisbrug, økonomiske årsager, hyperemesis ved graviditet [5])
• Insulinpumpesvigt (f.eks. pga. utæt infusionssæt, tilstoppet, knækket eller luftfyldt slange. Aflæs alarmlog)
• Interkurrent sygdom
  • Infektionssygdom (ca. ⅓ af tilfældene)
  • Inflammatoriske lidelser
  • Cerebrovaskulær lidelse
  • Akut koronart syndrom
  • Traumer eller nylig chirurgia major

Undersøgelser

Initialt

• A-punktur inkl. laktat, blod- eller urinketoner, CRP, leukocytter med differentialtælling, hæmoglobin, p-natrium, p-kalium, p-kreatinin, urin-stix
• Vurdér behov for intensiv observation ved ABCD-ustabile patienter

Supplerende undersøgelser afhængig af anamnese og klinisk vurdering

Ved infektion:

Leukocytose med venstreforskydning er næsten obligat og indikerer ikke nødvendigvis infektion. Ved klinisk mistanke om infektion suppleres afhængigt af anamnese og fund med:

• Bloddyrkning
• Urindyrkning
• Svælgpodning/trachealsug
• ALAT (alanin aminotranferase), BASP (basisk phosphatase), bilirubin, GGT (gamma-glutamyltransferase), pancreasamylase
• Røntgen af thorax
• Podning fra evt. sår
• Lumbalpunktur
• Otoskopi
• Gynækologisk undersøgelse
• CT panoramic/tandundersøgelse

Ved anden sygdom overvejes:

• EKG
• Ved brystsmerter eller abnormt EKG: koronarmarkører (Troponin-T eller Troponin-I, CK-MB (kreatinkinase MB)), evt. kardiologisk vurdering Behandlingen retter sig mod korrektion af acidosen, og det kan være nødvendigt at opretholde relativt højt blodglukose med indgift af glukose for at tillade sufficient insulintilførsel for at hindre ny ketondannelse, der ville kunne forlænge acidosen [6]. Som udgangspunkt anlæggelse af to perifere venekatetre og hos medtagne patienter anlæggelse af KAD med timediuresemåling (TD)
• Ved bevidstløshed eller vedvarende bevidsthedssvækkelse overvejes CT-scanning af cerebrum (obs. apoplexia cerebri) og/eller lumbalpunktur (obs. neuroinfektion) og urin/blod screening (obs. forgiftninger)
• Ved vedvarende mavesmerter overvejes CT-scanning af abdomen

Behandling

Behandlingen falder i tre faser:

• fase: Fra diagnose til ophør af acidose (pH > 7,30 eller standard bikarbonat/total CO₂ > 18 mmol/l). Ved normale ketoner og pH > 7,30 og vedvarende standard bikarbonat/total CO₂ < 18 mmol/l skal hyperkloræmisk acidose overvejes. Den hyperkloræmiske acidose forhindrer ikke overgangen til 2. og/eller 3. fase.
• fase: Fra ophør af acidose og blodketoner < 0,6 til patienten spiser som habituelt
• fase: Fra patienten er begyndt at spise som habituelt

1.  fase

Fra diagnose til ophør af acidose.

1. To perifere venekatetre anvendes til infusion af insulin og væske
2. Blodglukose og blodketoner (eller urinketoner) monitoreres. OBS glukosemåling via kontinuerlig glukosemålere (CGM) må ikke benyttes i hverken 1. fase, 2. fase eller i den tidligste del af 3. fase pga. mulige måleusikkerheder.
3. Når diagnosen DKA (evt. DKA/HH blandingstilstand) er stillet, opstartes insulin- og væskebehandling efter nedenstående skema.
4. Kontakt tidligt endokrinologisk bagvagt/intern mediciner/diabetes team særligt ved unge, nyre- og hjerteinsufficiens samt gravide. Se afsnittet ”Særlige forhold ved specielle patientkategorier”.

¹Insulindrop blandes med 100 IE hurtigtvirkende insulin (1 ml fra hætteglas) i 100 ml 0,9 % NaCl, infusionshastighed 6 ml/time sv.t. 6 IE/time.

²Afhængigt af lokale retningslinjer kan insulininfusion erstattes af i.v. eller i.m.-administreret hurtigtvirkende bolus insulin i tilsvarende doser.

³Forsigtighed ved nyreinsufficiens. Se afsnittet ”Særlige forhold ved specielle patientkategorier: nyreinsufficiens”.

Øvrige behandlingshensyn

• Ved unge mellem 18-25 år kan initielt vælges i.v. bolus insulin på 6 IE i stedet for 10 IE.
• Ved kendt diabetes anbefales at fortsætte med vanlige langtidsvirkende insulin (basalinsulin)
• Ved nyopdaget insulinkrævende diabetes anbefales at starte langtidsvirkende insulin (basalinsulin) snarest muligt, og senest ved overgang til 3. fase (kontakt endokrinologisk bagvagt/intern mediciner/diabetes team herfor)
• Hos insulinpumpebehandlede patienter fjernes insulinpumpen
• Sideløbende udredes for infektion eller anden udløsende årsag. Antibiotika gives på vid indikation
• Bikarbonatinfusion er ikke som udgangspunkt indiceret ved behandling af ketoacidose [7][8], men kan anvendes af intensivafdeling ved udtalt metabolisk acidose, dvs. pH < 6,90 eller standard bikarbonat < 10 mmol/l, ved kritisk stort respirationsarbejde eller cirkulationssvigt, som vurderes at være pga. den metaboliske acidose

Monitorering

• Hver time: Vitale værdier, vurdering af bevidsthedsniveau (GCS), blodglukose, evt. TD
• Hver 2. time eller efter klinisk vurdering: Standard bikarbonat/total CO₂ i venøs prøve, p-kalium, p-natrium, p-kreatinin, blodketoner og evt. pH
• Hver 8. time: Væskebalance
• Kontakt intensivafdeling på almindelige kriterier (bl.a. respirationssvigt, cirkulationssvigt, udtalt acidose sv.t. pH<7,0, og faldende/lavt bevidsthedsniveau) og ved behov for udvidet monitorering, f.eks. ved kendt nyre- eller hjertesvigt

Individuelle hensyn:

Der bør tages hensyn til patientens vanlige insulinbehov. Personer med høj vægt, f.eks. over 100 kg, svært inficerede, glukokortikoidbehandlede og gravide har forventeligt et større insulinbehov, mens personer med vægt under 60 kg har et mindre insulinbehov. Insulindosis øges, hvis blodketoner (alternativt urinketoner) og standard bikarbonat/total CO₂ ikke retter sig.

Behandlingsmål:

• Blodketoner og standard bikarbonat/total CO₂ bør bevæge sig mod normalområdet og det tilstræbes at normalisering finder sted indenfor ca. 12 timer
• p-kalium på 4-5 mmol/l
• Der stiles efter fald i blodglukose på ca. 3-5 mmol/l per time til blodglukose er mellem 10 og 15 mmol/l

2. fase

2. fase forløber fra ophør af ketoacidose (blodketoner < 0,6 og pH > 7,30 eller standard bikarbonat/total CO₂ > 18 mmol/l) til patienten er begyndt at spise som habituelt, medmindre der er andre årsager til acidosen.

Målet med 2. fase behandlingen er at sikre fortsat sufficient insulintilførsel for at hindre ny ketondannelse og dermed acidose, idet insulinbehovet stadig vil være højere end patientens vanlige behov.

I henhold til lokale præferencer vælges mellem glukose-insulin-(kalium) drop eller insulin i refrakte doser.

Ved anvendelse af glukose-insulin-(kalium) drop

GIK-drop: Glukose 10 %, 500 ml tilsat 20 mmol kalium og 20 IE hurtigtvirkende insulin.

GI-drop: Glukose 10 %, 500 ml tilsat 20 IE hurtigtvirkende insulin. Anvendes ved p-kreatinin over øvre normalgrænse og/eller p-kalium over 4,5 mmol/l.

• Uafhængig af, om langtidsvirkende insulin (basalinsulin) er fortsat eller opstartet, opsættes GI eller GIK drop med indløbshastighed 50-100 ml/time sv.t. 2-4 IE/time, jvf. lokale instrukser
• Blodglukose måles 6-8 gange/døgn, målet er blodglukose 10-15 mmol/l. Elektrolytter, blod- (eller urin-) ketoner og standard bikarbonat/total CO₂ i veneprøve måles hver 8. time
• Ved behov for supplerende væske gives NaCl eller KNaCl efter individuel vurdering og afhængig af p-kalium
• Ved blodglukose < 10 mmol/l opsættes glukose 10 % i sidedrop, indløbshastigheden justeres så blodglukose er 10-15 mmol/l
• Ved blodglukose > 15 mmol/l gives supplerende hurtigtvirkende insulin s.c., i.m. eller i.v.

Når GIK-droppet eller GI-droppet er løbet ind blandes et nyt, hvor det ud fra behovet for supplering med glukose 10 % i den foregående periode vurderes, om der skal tilsættes det samme antal IE hurtigtvirkende insulin eller ej. Er patientens vanlige insulindosis højere end dette, bør insulindosis i droppet og/eller indløbshastigheden øges.

Ved anvendelse af insulin i refrakte doser

• Der opsættes glukose 10% med indløbshastighed 50 ml/time
• Uafhængig af, om langtidsvirkende insulin (basalinsulin) er fortsat eller opstartet, gives hurtigvirkende insulin 2-4 IE/time s.c., i.m. eller i.v
• Blodglukose måles 6-8 gange/døgn, målet er blodglukose 10-15 mmol/l. Elektrolytter, blod- (eller urin-) ketoner og standard bikarbonat/total CO₂ i veneprøve måles hver 8. time
• Ved behov for supplerende væske gives NaCl eller KNaCl efter individuel vurdering og afhængig af p-kalium
• Ved blodglukose < 10 mmol/l øges indløbshastigheden af glukosedrop således at blodglukose er 10-15 mmol/l
• Ved blodglukose vedvarende > 15 mmol/l reduceres glukosedrop indløbshastigheden og der gives supplerende insulin s.c., i.m. eller i.v

Gravide med præ-eksisterende diabetes behandles efter særskilt instruks, hvor glukoseinfusion og insulinbehandling gives separat. Der gøres opmærksom på NBV: Præeksistende diabetes og graviditet.

Hvis kriterierne for overgang til 3. fase er opfyldt ved afslutning af 1. fase, dvs. at patienten med sikkerhed er begyndt at spise som habituelt, kan man gå direkte fra 1. fase til 3. fase.

3.  fase

3. fase starter i forbindelse med et måltid, når patienten er begyndt at spise som habituelt.

• Blodglukose måles 6-8 gange/døgn, hurtigtvirkende insulin gives subkutant efter lokale retningslinjer, og der stiles mod blodglukose 5-10 mmol/l
• Ved kendt diabetes genoptages vanlig langtidsvirkende insulin (basalinsulin), hvis det ikke allerede er gjort i 1. eller 2. fase, insulinpumpebehandlede patienter kan genoptage deres pumpebehandling
• Ved nykonstateret diabetes opstartes fast langtidsvirkende insulin (basalinsulin) hvis ikke allerede er gjort. Kontakt endokrinologisk bagvagt/Intern mediciner/diabetes team herfor
• Hvis der er påbegyndt GI/GIK drop i 2. fase, fortsættes dette til minimum 1 time efter første dosis af måltidsinsulin eller mindst 2 timer efter at langtidsvirkende insulin (basalinsulin) er givet
• Elektrolytter og standard bikarbonat/total CO₂ og blodketoner måles dagligt eller efter klinisk vurdering
• Peroralt kaliumtilskud ved behov til ikke-nyreinsufficiente
• Afsluttende samtale med patienten og eventuelt pårørende om udløsende årsag til DKA samt uddannelse i at hindre nye tilfælde med DKA

Prognose

Selvom der er tale om en alvorlig og livstruende tilstand, er prognosen oftest god. Mortaliteten i nye opgørelser er < 1 % [9]. Dårlige prognostiske faktorer er bl.a. høj alder, samtidig akut eller kronisk kardiovaskulær sygdom og alvorlig infektionssygdom.

Hyperosmolær hyperglykæmi (HH)

Forekomst

Incidensen af HH i Danmark er ukendt, men ligger formentligt omkring nogle hundrede indlæggelser årligt.

Ved HH er det vigtigt at afklare årsagen, således at behandling af en evt. udløsende tilstand kan iværksættes og at fremtidige tilfælde kan forebygges.

Ætiologi

HH er resultatet af metabolisk dekompensering hos personer med diabetes, som har tilstrækkelig egenproduktion af insulin til at undgå udvikling af DKA, men ikke tilstrækkelige mængder insulin til at undgå betydelig hyperglykæmi og osmotisk diurese. Tilstanden ses derfor især hos ældre personer med type 2-diabetes uanset arten af antidiabetisk behandling samt ved glukokortikoid-induceret diabetes. Tilstanden kan som ved DKA forudgås af interkurrent sygdom som medfører afgivelse af hormoner som glukagon, adrenalin, væksthormon og kortisol, der stimulerer den endogene glukose produktion yderligere [10].

Det primære kliniske problem ved HH er hyperosmolaritet. Der vil være hyperglykæmi (blodglukose ofte > 30 mmol/l) og en effektiv plasma osmolaritet ≥ 320 mmol/l.

HH kan opstå ved utilstrækkelig antidiabetisk behandling og/eller ved øget insulinbehov.

Utilstrækkelig antidiabetisk behandling

• Ved debut af diabetes
• Ved accidentiel eller intenderet underbehandling

Øget insulinbehov (listen er ikke udtømmende)

• Infektion og sepsis, oftest pneumoni
• Akut kardiovaskulær sygdom, f.eks. akut koronart syndrom eller apopleksia cerebri
• Behandling med glukokortikoider (typisk i prednisolon ækvivalente doser > 20 mg/dag)
• Graviditet
• Større traumer

Symptomer, kliniske fund og biokemiske fund

Symptomer

• Tørst, polyuri og efterhånden oliguri svarende til svær dehydrering
• Påvirket bevidsthedsniveau
• Symptomer svarende til den udløsende årsag

Kliniske fund

• Den hyppigste kliniske præsentation er ændret bevidsthedsniveau fra døsighed til koma. Der er en positiv sammenhæng mellem den effektive plasma osmolaritet og graden af bevidsthedspåvirkning
• Dehydrering med nedsat hudturgor, tørre slimhinder, hypotension og takykardi

Biokemiske fund

• Svært forhøjet effektiv plasma osmolaritet ≥ 320 mmol/l (beregnes som: 2 x p-natrium + blodglukose)
• Svær hyperglykæmi (blodglukose ofte >30 mmol/l)
• Mild eller ingen ketose (blodketoner < 3 mmol/l i plasma (eller urinketoner < 2 hvis måling af blodketoner ikke er muligt)
• pH ≥ 7,30
• Standard bikarbonat ≥ 15 mmol/l

Udredning

Initialt (som ved DKA)

• A-punktur inkl. laktat, blod- eller urinketoner, CRP, leukocytter med differentialtælling, hæmoglobin, p-natrium, p-kalium, p-kreatinin og urin-stix
• Vurdér behov for intensiv observation ved ABCD-ustabile patienter

Supplerende undersøgelser afhængig af anamnese og klinisk vurdering (som ved DKA)

Ved infektion:

Ved klinisk mistanke om infektion suppleres afhængigt af anamnese og fund med:

• Bloddyrkning
• Urindyrkning
• Relevant udredning for øvrige infektions foci ud fra klinik (se under DKA afsnit)
• ALAT (alanin aminotranferase), BASP (basisk phosphatase), bilirubin, GGT (gamma-glutamyltransferase), pancreasamylase
• Røntgen af thorax
• Podning fra evt. sår
• Lumbalpunktur
• Otoskopi
• Gynækologisk undersøgelse
• CT panoramic/tandundersøgelse

Ved anden sygdom overvejes:

• EKG
• Ved brystsmerter eller abnormt EKG: koronarmarkører (Troponin-T eller Troponin-I, CK-MB (kreatinkinase MB)), evt. kardiologisk vurdering
• Ved bevidstløshed eller vedvarende bevidsthedssvækkelse overvejes CT-scanning af cerebrum (obs. apoplexia cerebri) og/eller lumbalpunktur (obs. neuroinfektion) og urin/blod screening (obs. forgiftninger)
• Ved vedvarende mavesmerter overvejes CT-scanning af abdomen

Behandling

Man skal være opmærksom på, at patienterne oftest er ældre, har mange komorbiditeter og først og fremmest er præget af udtalt dehydrering. Behandlingen af HH retter sig primært mod rehydrering og normalisering af den hyperosmolære tilstand. Dehydreringsgraden ved HH er ofte mere udtalt end ved isoleret DKA og højere væskeindgifter er ofte nødvendigt [9].

Nedenstående behandlingsforslag kan benyttes som udgangspunkt for planlægningen af behandlingen, som skal tilpasses den enkelte patient. Særligt skal man være opmærksom på at individualisere væskebehandlingen afhængigt af komorbiditeter, særligt hjerte- og nyreinsufficiens [9]. Se afsnittet ”Særlige forhold ved specielle patientkategorier: nyre- og hjerteinsufficiens”.

Blodglukose falder ofte ved rehydrering alene. Mht. insulinbehandling samt korrektionshastighed af hhv. effektiv plasma osmolaritet og blodglukose er der sparsom evidens og delte holdninger til dette [11], hvilket vejledningen tager højde for. Se derfor også en eventuel lokal instruks.

Det anbefales tidligt i forløbet at konferere med endokrinolog, bl.a. om insulinbehandling.

Målet for behandlingen er:

• Normalisering af effektiv plasma osmolaritet
• Rehydrering
• Korrektion af hyperglykæmi
• Korrektion af elektrolytforstyrrelser
• Forebyggelse af tromboemboliske komplikationer
• Behandling af evt. udløsende årsag

Væskebehandling

Anvend primært isoton NaCl (154 mmol/l). Væsker, som bliver hypotone efter indgift (5% glukose, NaKGlukose, m.m.), indebærer stor risiko for hurtigt fald osmolaritet og dermed risiko for hjerneødem og bevidsthedspåvirkning. Ved behov for at opretholde BS > 10 mmol/l anvendes derfor 10% glukose (fremfor 5% glukose, som vil kræve den dobbelte vandindgift). Som udgangspunkt anlæggelse af to perifere venekatetre og hos medtagne patienter anlæggelse af KAD med timediuresemåling

Væskebehandlingen korrigeres i henhold til nedenstående skema.

Insulinbehandling

Insulin doseres i henhold til nedenstående skema. Se lokal instruks.

Elektrolytbehandling

Kalium korrigeres i henhold til nedenstående skema.

Forebyggelse af tromboembolisme

Lavmolekylært heparin gives til alle efter lokal instruks, medmindre der er kontraindikation.

Behandlingsmål

Nedenstående skema giver et rammeforslag til væske- og insulinbehandlingen. Behandlingen skal dog individualiseres vejledt af først og fremmest klinik, blodglukose, fravær eller tilstedeværelse af betydende acidose-ketose^3,4 samt effektiv plasmaosmolaritet.

Der stiles mod fald i blodglukose på ca. 3-5 mmol/l per time og et fald i effektiv plasma osmolaritet på ca. 3-5 mmol/l per time [12] til et blodglukose-niveau på 10-15 mmol/l i de første døgn, og man kan således hurtigt skifte insulininfusionen eller i.m. insulin hver time ud med GI/GIK-drop eller insulin efter skema i kombination med fortsat rehydrering.

Det målte p-natrium vil ofte stige initialt, idet et fald i blodglukose på 5,5 mmol/l vil øge p-natrium med 2,4 mmol/l.

¹Insulindrop blandes med 100 IE hurtigtvirkende insulin (1 ml fra hætteglas) i 100 ml 0,9 % NaCl, infusionshastighed 4 ml/time sv.t. 4 IE/time eller infusionshastighed 6 ml/time sv.t. 6 IE/time.

²Afhængigt af lokale retningslinjer kan insulininfusion erstattes af i.v. eller i.m.-administreret hurtigtvirkende bolus insulin i tilsvarende doser

³Betydende ketose defineres som blodketoner ≥ 3 mmol/l (eller urinketoner ≥ +2 på urinstix hvis blodketoner ikke kan måles). Vurderes hver 2. time.

⁴Betydende metabolisk acidose defineres som pH < 7,30 og/eller standard bikarbonat/total CO₂ < 18 mmol/l. Bemærk at pH kan være normal ved fuldt kompenseret metabolisk acidose.

Monitorering

Hver time: Vitale værdier, vurdering af bevidsthedsniveau (GCS), blodglukose, evt. TD.

Hver 2. time eller efter klinisk vurdering: Syre-basestatus, p-natrium, p-kalium, p-kreatinin, evt ketonstoffer og p-laktat, væskebalance.

Ca. hver 2. til 4. time vurderes: 

Udover et fald i blodglukose på ca. 3-5 mmol/l per time (ved initialt høj blodglukose (f.eks. > 50 mmol/l) accepteres større fald i blodglukose de første timer) stiles efter et fald i effektiv plasma osmolaritet (udregnet som 2 x p-natrium + blodglukose) på ca. 3-5 mmol/l per time. Vær opmærksom på, at et for hurtigt fald i blodglukose og/eller effektive plasma osmolaritet kan medføre hjerneødem og bevidsthedspåvirkning, specielt hos yngre patienter. Såfremt blodglukose og/eller den effektive osmolaritet falder for hurtigt må justeres på væske- og/eller insulinbehandlingen i samråd med endokrinologisk bagvagt/Intern mediciner/diabetes team.

Når tilstanden, inkl. den cerebrale påvirkning, bedres og/eller blodglukose er faldet til under 20 mmol/l overgås til et mindre intensivt regime. Hyppigheden af blodprøver og vurdering af bevidsthedsniveau afhænger af den enkelte patients tilstand, dvs. hos en patient som er cerebralt påvirket trods BS< 20 mmol/l fortsættes med intensivt regime.

Prognose

Da der oftest er tale om ældre patienter med betydelig komorbiditet, er prognosen generelt dårligere for HH end for DKA. Mortaliteten anføres varierende til 10-20% i internationale studier [4]. Mortaliteten er højere ved blandingstilstande og ligeledes er høj alder, tilstedeværelsen af komorbiditet samt komplikationer i form af hypoglykæmi og hypokaliæmi er associeret med en dårligere prognose [1].

Særlige forhold ved specielle patientkategorier

Nyreinsufficiens

Diagnose: Det kan være vanskeligt at stille diagnosen DKA hos patienter med kronisk nyreinsufficiens CKD 4-5, der pga. deres nyresygdom har lavt standard bikarbonat/total CO₂ og ikke nødvendigvis har højt blodglukose. Måling af blod- eller urinketoner og laktat bidrager. Visse blodglukosemålere medmåler icodextrin fra peritonealdialysevæske, hvilket vil lede til falsk forhøjet blodglukose.

Insulin/glukosebehandling: Insulin er hjørnestenen i behandling af DKA ved CKD 5 og infusion med 0,1 IE/kg per time påbegyndes hurtigst muligt. Dosis justeres hver time, idet der stiles efter et blodglukose-fald på 3 mmol/l per time og et jævnt fald i blod-ketoner. Ved behov for glukoseinfusion kan glukose 20 % eller 50 % være nødvendigt for at undgå overhydrering.

Væskebehandling: Anlæggelse af KAD og måling af TD anbefales hos patienter med egendiurese. Hos dialysepatienter, der har lille eller ingen egendiurese ses ingen osmotisk diurese, og der er som udgangspunkt ikke behov for rehydrering. Dog ved mistanke om dehydrering (f.eks. ved feber) kan der med stor forsigtighed rehydreres med isoton NaCl som boli på 250-500 ml med klinisk vurdering af hydreringsgrad efter hver bolus op til patientens tørvægt. Måling af elektrolytter og klinisk og beregnet skøn af væskebalancen udføres hyppigt, f.eks. hver 2. time. Begyndende lungeødem kan afværges ved at give insulin som bolus i stedet for som infusion og hvis patienten har egendiurese kan der behandles med furosemid i.v. i refrakte doser.

Kalium: Initialt har patienten ofte svær hyperkaliæmi. Insulinbehandling bevirker hurtigt fald i p-kalium. Kaliumholdige væsker gives efterfølgende med stor forsigtighed på grund af risiko for hyperkaliæmi.

Hæmodialyse: Hæmodialyse er indiceret ved lungeødem, svær acidose og/eller svær hyperkaliæmi med EKG-forandringer, men bør ellers om muligt undgås i den akutte fase pga. risiko for cirkulatorisk kollaps og et for hurtigt fald i blodglukose og p-natrium. Alternativt kan kontinuerlig dialyse (CRRT) overvejes for at undgå, at disse ændringer sker for hurtigt. Ved peritonealdialyse (PD) er diffusionshastigheden lavere, og PD kan fortsættes under behandling af DKA.

Det anbefales at konferere med nyremedicinsk ekspertise.

Hjerteinsufficiens

Væskebehandling: Læg altid KAD. Ved ankomst og efter de første 1-2 timer vurdering af hydreringsgrad og evt. behov for reduceret væskeregime. Overhydrering behandles med i.v. furosemid, evt. dialyse. Se i øvrigt principperne angivet for behandling under afsnittet ”nyreinsufficiens” ovenfor.

Det anbefales at konferere med hjertemedicinsk ekspertise.

Graviditet

Der gøres opmærksom på NBV: Præeksistende diabetes og graviditet.

Diagnose: DKA kan ses ved normoglykæmi og hos patienter med både type 1- og type 2-diabetes og oftest i anden halvdel af graviditeten. Ved graviditet hos raske ses lavere standard bikarbonat/total CO₂, og måling af blodketoner, pH og laktat indgår i diagnosen. DKA udgør en potentiel livsfare for fosteret, men det bør i de fleste tilfælde ikke føre til forløsning.

Insulinbehandling: Der er behov for betydelig mere insulin pga. udtalt insulinresistens, ofte dobbelt eller tredobbelt dosering efter graviditetsuge 24.

Væskebehandling: Dehydreringen er ofte mindre udtalt og behandlingen med NaCl bør derfor ofte være mindre intensiv.

Lands-/landsdelsafdelinger for behandling af gravide med diabetes (Rigshospitalet, Århus Universitetshospital, Odense Universitetshospital og Aalborg Universitetshospital) bør i alle tilfælde konsulteres.

Unge mellem 18-25 år

Behandling med SGLT-2-hæmmere

Der er observeret en øget risiko for DKA hos patienter med både type 1- og type 2-diabetes i behandling med SGLT-2-hæmmere [3][14]. Konsekvensen er at:

• DKA skal udelukkes hos patienter med type 1- og type 2-diabetes, der indlægges med akut sygdom og er i behandling med SGLT-2-hæmmere
• Behandling med SGLT-2-hæmmere bør pauseres ved interkurrent sygdom

Bortset fra at blodglukose ofte kan være ≤ 15 mmol/l ved SGLT-2-hæmmer induceret DKA (også kaldet euglykæmisk DKA), er diagnostik og behandling af DKA ikke forskellig fra principperne i den gængse håndtering af DKA.

Når ketoacidosen og den tilgrundliggende årsag er behandlet, foretages en individuel vurdering af om behandlingen med SGLT-2-hæmmer skal genoptages eller må betragtes som værende kontraindiceret ud fra en afvejning af fordele (hjerte-kar-nyre beskyttelse) vs. risiko for fornyet tilfælde af DKA. SGLT-2-hæmmere frarådes generelt til behandling af type 1-diabetes pga. risikoen for ketoacidose.

Komplikationer til behandlingen af HH og DKA

Hjerneødem

Ved DKA og HH er forhøjet intrakranielt tryk pga. hjerneødem en sjælden men livstruende komplikation (mortalitet > 20 %).  Forekomsten er 0,5-1,0 % blandt børn indlagt med DKA, mens tilstanden er yderst sjælden blandt voksne. Tilstanden bør alligevel altid haves in mente, særligt hos bevidsthedspåvirkede yngre voksne patienter 15-25 år med eller uden kendt forudbestående diabetes med svær acidose. Årsagen menes at være for hurtigt fald i plasma osmolariteten.

Kardinalsymptomer på forhøjet intrakranielt tryk er fald i bevidsthedsniveau. Desuden kan der være svær hovedpine, opkast, hypertension, neurologiske udfald, pupilforandringer, kramper, og ultimativt inkarceration.

Diagnosen mistænkes ved faldende bevidsthedsniveau (f.eks. målt ved GCS) og stor ændring i effektiv plasma osmolaritet. Hvor stor en ændring i effektiv plasma osmolaritet, der skal til for at udløse hjerneødem, kendes ikke.

Da hjerneødemet er universelt, kan der være forhøjet intrakranielt tryk uden, at det kan erkendes på CT af cerebrum.

Behandlingen består i reduktion af væske- og insulintilførsel. Konferer med intensiv afdeling evt neurokirurg/neuroanæstesiolog.

Lungeødem og acute respiratory distress syndrome (ARDS)

Lungeødem og ARDS er sjældne men livstruende komplikationer til behandling af DKA og HH. Væskeoverload, pneumoni/aspiration, høj alder samt hjerte- og nyresvigt øger risikoen.

Hyperkaliæmi og hypokaliæmi

Initialt præsenterer de fleste patienter sig med normalt eller højt p-kalium. Insulin medierer, at kalium transporteres intracellulært, og patientens initiale p-kalium afspejler ikke kroppens reelle kaliumniveau. Hyperkaliæmi kan forværres ved prærenal nyresvigt pga. dehydrering.

Hyperkloræmisk acidose

DKA kan udover anion gap acidosen (ketosyrer i blodet) også udvikle nonanion gap acidose. Det skyldes renalt tab af natrium og kalium med anionerne hydroxybutyrat og acetoacetat. Tilstanden er normalt selvlimiterende og kræver ikke specifik behandling. Ved udtalt nonanion gap acidose evt. skift af isotonisk NaCl til ringers-laktat/acetat som hydreringsvæske. Nonanion gap acidose forhindrer ikke overgang fra 1. fase til 2. fase og/eller 3. fase.

Hypoglykæmi

Iatrogen hypoglykæmi skal undgås, da det medfører en aktivering af de modregulatoriske hormoner og dermed risiko for rebound ketose. En initial klinisk vurdering af patientens insulinfølsomhed er nyttig.

Tromboembolisme

Patienter med HH, blandingstilstande og til dels patienter med DKA har øget risiko for tromboembolisme, herunder dyb venetrombose, cerebral venøs trombose og apopleksia cerebri. Hos patienter med HH (samt blandingstilstande) gives profylaktisk lavmolekylært heparin til alle, medmindre dette er kontraindiceret. Hos patienter med DKA gives profylaktisk lavmolekylært heparin på vid indikation efter klinisk vurdering, medmindre dette er kontraindiceret. Tromboemboliske tilfælde behandles efter gældende retningslinjer.

Fodsår og andre tryksår

Forebyggelse af fodsår og øvrige tryksår med aflastende lejring er væsentlig især hos patienter med neuropati og perifer aterosklerose.

Referencer

[1]      Pasquel FJ, Tsegka K, Wang H, Cardona S, Galindo RJ, Fayfman M, et al. Clinical Outcomes in Patients With Isolated or Combined Diabetic Ketoacidosis and Hyperosmolar Hyperglycemic State: A Retrospective,Hospital-Based Cohort Study. Diabetes Care 2020;43:349–57. https://doi.org/10.2337/dc19-1168.

[2]      Farsani SF, Brodovicz K, Soleymanlou N, Marquard J, Wissinger E, Maiese BA. Incidence and prevalence of diabetic ketoacidosis (DKA) among adults with type 1 diabetes mellitus (T1D): a systematic literature review. BMJ Open 2017;7:e016587. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2017-016587.

[3]      Jensen ML, Andersen GS. Incidence of Ketoacidosis in the Danish Type 2 Diabetes Population Before and After Introduction of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors – A Nationwide, Retrospective Cohort Study, 1995-2014. Diabetes Care 2017;40:57–8. https://doi.org/10.2337/dc16-2793.

[4]      Dhatariya KK, Glaser NS, Codner E, Umpierrez GE. Diabetic ketoacidosis. Nat Rev Dis Prim 2020;6:1–20. https://doi.org/10.1038/s41572-020-0165-1.

[5]      Umpierrez G, Korytkowski M. Diabetic emergencies – ketoacidosis, hyperglycaemic hyperosmolar state and hypoglycaemia. Nat Rev Endocrinol 2016;12:222–32. https://doi.org/10.1038/nrendo.2016.15.

[6]      Joint British Diabetes Societies for inpatient care. The Management of Diabetic Ketoacidosis in Adults. Inpatient Guidel from JBDS 2023. https://doi.org/https://abcd.care/joint-british-diabetes-societies-jbds-inpatient-care-group.

[7]      ElSayed NA, Aleppo G, Aroda VR, Bannuru RR, Brown FM, Bruemmer D, et al. 16. Diabetes Care in the Hospital: Standards of Care in Diabetes – 2023. Diabetes Care 2023;46:267–78. https://doi.org/https://doi.org/10.2337/dc23-S016.

[8]      Chua HR, Schneider A, Bellomo R. Bicarbonate in diabetic ketoacidosis – a systematic review. Ann Intensive Care 2011;1:1–12. https://doi.org/10.1186/2110-5820-1-23.

[9]      Joint British Diabetes Societies for inpatient care. The Management of Hyperosmolar Hyperglycaemic State (HHS) in Adults. Inpatient Guidel from JBDS 2022. https://doi.org/https://abcd.care/joint-british-diabetes-societies-jbds-inpatient-care-group.

[10]    Pasquel FJ, Umpierrez GE. Hyperosmolar Hyperglycemic State: A Historic Review of the Clinical Presentation, Diagnosis, and Treatment. Diabetes Care 2014;37:3124–31. https://doi.org/10.2337/dc14-0984.

[11]    Dhatariya KK, Vellanki P. Treatment of Diabetic Ketoacidosis (DKA)/Hyperglycemic Hyperosmolar State (HHS): Novel Advances in the Management of Hyperglycemic Crises (UK Versus USA). Curr Diab Rep 2017;17:33. https://doi.org/10.1007/s11892-017-0857-4.

[12]    Blank SP, Blank RM, Campbell L. What Is the Optimal Speed of correction of the Hyperosmolar Hyperglycemic State in Diabetic Ketoacidosis? An Observational Cohort Study of U.S. Intensive Care Patients. Endocr Pract 2022;28:875–83. https://doi.org/10.1016/j.eprac.2022.06.001.

[13]    Dansk Selskab for Anæstesiologi og Intensiv Medicin og Dansk Selskab for Intensiv Terapi. Hypernatriæmi hos kritisk syge 2020. http://www.dasaim.dk/wp-content/uploads/2020/03/Hypernatriæmivejledning_DASAIM_2020.pdf.

[14]    Fayfman M, Pasquel FJ, Umpierrez GE. Management of Hyperglycemic Crises: Diabetic ketoacidosis and hyperglycemic hyperosmolar state. Med Clin North Am 2017;101:587–606. https://doi.org/10.1016/j.mcna.2016.12.011.

Tovholder

Urd Kielgast(Region Sjælland)

Øvrige forfattere
Mikkel Thor Olsen (Region Hovedstaden)
Ulrik Pedersen-Bjergaard (Region Hovedstaden)
Mette Paulli Sonne (Region Hovedstaden)
Nils Jakob Knudsen (Region Hovedstaden)
Karoline Schousboe (Region Syd)
Peter Gustenhoff (Region Nord)
Louise Jung Nørgaard Lund (Region Midt)
Ermina Bach (Region Midt)
Jakob Appel Østergaard (Region Midt)

Revideret: 2023
Næste revision: 2026