Primær hyperparathyreoidisme (PHPT)

Udredning og behandling af primær hyperparathyreoidisme (PHPT)

Vejledningen er udarbejdet på baggrund af retningslinjer fra Dansk Knoglemedicinsk Selskab for udredning og behandling af primær hyperparathyreoidisme, 2012, jf. (www.danskknogleselskab.dk)

Hvad omfatter denne NBV

Udredning og behandling af PHPT

Hvad omfatter denne NBV ikke

Udredning og behandling af hypercalcæmi (se separat NBV)

Definition af begreber:

P-calcium: Ioniseret calcium foretrækkes da det er den fysiologisk aktive fraktion af calcium. Såfremt man lokalt ikke måler ioniseret calcium, kan man anvende total-calcium (albumin-korrigeret) som screening for forstyrrelser i calciumstofskiftet.

Diagnostiske kriterier

Hyperparathyreoid hypercalcæmi: P-calcium over øvre referenceinterval, hvor der samtidigt måles en P-PTH i øverste tredjedel eller over øvre grænse for referenceintervallet.[1]

Hyperparathyreoid hypercalcæmi bør konstateres ved minimum 2 målinger foretaget på adskilte dage. Andre årsager til hyperparathyreoid hypercalcæmi er udelukket, herunder familiær hypokalkurisk hypercalcæmi (FHH), behandling med thiaziddiuretika eller lithium og tertiær hyperparathyreoidisme.

ICD-10 koder

• E21.0 Primær hyperparathyreoidisme.

Forekomst

Diagnostisk incidens anslås til ca. 1000 tilfælde årligt i DK. Det er oftest kvinder (75%) der rammes af sygdommen, særligt hyppigt i alderen 40-70 år.  [2].

Ætiologi og patoanatomi

PHPT er i 85-90% af tilfældene forårsaget af adenom-udvikling i en enkelt gl. parathyreoidea og 10-15% skyldes adenomdannelse eller hyperplasi af flere kirtler. Parathyreoidea adenomer opstår i >95 % sporadisk, 1-5 % skyldes familiære former: multipel endokrin neoplasi (MEN), familiær isoleret hyperparathyreoidisme, hyperparathyreoidisme-jaw tumor syndrom og <1% skyldes karcinomdannelse. [3]

Symptomer og fund

I sjældne tilfælde kan der forekomme hypercalcæmisk krise. De fleste patienter har imidlertid en stabil ækvilibrium hypercalcæmi, der ofte har været tilstede i flere år forud for diagnosen og er asymptomatiske eller oligosymptomatiske. Hypercalcæmi kan dog give anledning til en række ofte diffuse symptomer og der kan forekomme organspecifikke manifestationer.

Udredning

Anamnese – med særlig fokus på:

• Familiære dispositioner til hypercalcæmi
• Tidligere halsoperation / strålebehandling mod halsen
• Symptomer og anamnese på sygdom som anført i afsnit om symptomer og fund (særligt osteoporose/frakturer/nyresten)
• Pågående medicinsk behandling, med særligt fokus på:
  • Diuretika, inkl. kombinationspræparater som indeholder diuretika
  • Tilskud med calcium og/eller D-vitamin (præparatnavn og dosis)
  • Aktuel eller tidligere behandling med lithium
  • Behandling med calcimimetica (cinacalcet)

Objektiv undersøgelse – der udføres fuld objektiv undersøgelse med særligt fokus på

• Almentilstand inkl. hydreringsgrad, bevidsthedsniveau og ernæringsstatus
• Demenssymptomer, kognitive problemer
• Hals: Tegn på tidligere halsoperation, struma, tumorers og bevægelighed
• Columna: Thorakal kyfose, costa-cristaafstand < 2 fingersbredder

Supplerende paraklinisk udredning:

Døgnurinopsamling:

Forud for urinopsamling: Evt. behandling med lithium, loop- eller thiaziddiuretika pauseres om muligt i 1 uge forud for opsamlingen. Evt. svær mangel på D-vitamin kan tillige mindske urinudskillelsen af calcium, hvorfor korrektion af D-vitaminstatus (10-20 mikrogram vitamin D3 dagligt) tilrådes inden urinopsamling. Hvis ovennævnte ikke er muligt, kan der i stedet udføres genetisk udredning for FHH.

Urinen analyseres for udskillelsen af calcium og kreatinin (mmol/døgn). Samtidigt måles plasma (total, evt. albuminkorrigeret) calcium og kreatinin. Calcium-creatinin clearance ratio (CCCR) beregnes:

Genetisk udredning:

• FHH forsøges udelukket ved CCCR<0,02 igennem genetisk undersøgelse for inaktiverende varianter i gener af betydning for calcium-sensing receptor (CASR). FHH type 1 er hyppigst og skyldes varianter i genet som koder for selve CASR, mens FHH type 3 kan tilskrives varianter i AP2S1 (mindre hyppigt) og FHH type 2 varianter i GNA11 (meget sjældent). [4, 5]
• Udredning for FHH kan tillige være relevant hos:
  • Gravide (dU-calcium kan ikke bruges)
  • Patienter i behandling med diuretika eller lithium (hvis denne behandling ikke kan pauseres under opsamling af døgnurin).
  • Patienter med svær D-vitaminmangel, hvor det ikke er ønskeligt at afvente en korrektion af status.
  • Ved familieanamnese med hypercalcæmi.
  • Hos tidligere opererede patienter med persisterende/recidiv af PHPT trods tilsyneladende vellykket parathyreoidektomi.

NB: Ved negativ gen-test kan FHH ikke med sikkerhed udelukkes, da man angiveligt ikke kender alle varianter som forårsager FHH. I sådanne tilfælde kan der foretages nærmere karakteristik af familien med sandsynliggørelse af autosomal dominant avegang ligesom en anamnese hos familiemedlemmer med mangelfuld effekt af parathyreoidektomi taler for en FHH diagnose.

Udredning for arvelige endokrine neoplasier (mutationer i MEN-1 genet, RET proto-oncogenet og/eller CDC73 [HRPT2] genet) foretages i udvalgte tilfælde (link til MEN):

• Hos patienter som tillige har fået konstateret medullært thyreoideakarcinom, hypofysetumor (prolactinom), neuroendokrin tumor eller fæokromocytom.
• Ved familiær ophobning af PHPT.
• Ved tilstedeværelse af multiple ossificerende kæbefibromer, polycystiske nyrer og/eller renale hamartomer (hyperparathyreoidisme-jaw tumor syndromet, CDC73 genet).
• Hos alle yngre patienter < 50 år.
• Hos tidligere opererede patienter med recidiv af PHPT trods tilsyneladende vellykket parathyreoidektomi.
• Hvis der påvises mutationer, anbefales det at foretages familieopsporing

Osteoporoseudredning:

• DXA-scanning: Der anbefales skanning af columna lumbalis og hofteregionen hos alle patienter med PHPT. Ved tvivl om operationsindikation, anbefales tillige skanning af underarmen.
• Røntgen af columna thorakolumbalis: Ved klinisk mistanke om kompressionsfrakturer i columna og hos alle ældre over 60 år

Nyresygdom

• CT-tomscanning af nyre og urinveje: Diagnostik af evt. afløbshindring samt kalcifikationer og andre strukturelle abnormiteter.
• Ved oplagt operationsindikation, ingen symptomer fra nyre-/urinveje samt normal nyrefunktion kan CT-tomskanning udelades.
• Hvis CT-scanning ikke er mulig, kan der i stedet foretages ultralydsscanning af urinveje (f.eks. hos gravide).
• Hvis der påvises nyresten eller hypercalciuri (se definitionen for hypercalciuri under afsnittet; indikation for PTX), må det overvejes at udføre supplerende metabolisk udredning, herunder evt. døgnurinopsamling med bestemmelse af urinvolumen samt døgnudskillelsen (mængde) af calcium, citrat, oxalat og cystein samt bestemmelse af urin-pH (morgen faste urin). Om muligt opsamles sten som sendes til stenanalyse.

Hjerte-kar og lungesygdom

• EKG: Arytmi, iskæmi, tidligere myokardieinfarkt, tegn på hypertrofi.
  • Evt. suppleres med røntgen af thorax og/eller ekkokardiografi.

Røntgenundersøgelse af mulig anden skeletaffektion

• Ved svær PHPT kan osteoclastomer (Brown tumors) visualiseres ved røntgenundersøgelse af afficerede knogler.
• Ved mistanke om hyperparathyreoidisme-jaw tumor syndromet foretages røntgenundersøgelse af over- og underkæber og ultralydsscanning af abdomen.

Visitation

De fleste patienter har en stabil ækvilibriumshypercalcæmi og kan udredes ambulant. Ved svære tilfælde anbefales dog et akut eller accelereret forløb.

Akut indlæggelse med subakut operation anbefales ved tegn på hypercalcæmisk krise defineret som:

• Plasma Ca2+> 2,00 mmol/l (Albumin korrigeret calcium > 4.00 mmol/l), eller
• Plasma Ca2+> 1,80 mmol/l (Albumin korrigeret calcium > 3.70 mmol/l) og samtidig nyopstået eller forværring af kendt nyreinsufficiens og/eller akutte symptomer med påvirket almentilstand.

Et accelereret udredningsforløb anbefales ved tegn på betydelig sygdom, herunder

• P-Ca2+ > 1,60 mmol/l med samtidig eGFR < 60 ml/min og/eller hypercalcæmiske symptomer
• Graviditet

Behandling af PHPT

• Parathyreoidektomi (PTX) med elimination af den/de glandler som forårsager hyperparathyreoid hypercalcæmi er eneste kurative behandling og bør overvejes hos alle patienter med PHPT.
• Medicinsk observation kan overvejes hos patienter med asymptomatisk PHPT og hos patienter hvor kurativ PTX ikke kan gennemføres (se nedenfor).

Indikation for parathyreoidektomi (PTX)

Der er i særdeleshed indikation for PTX ved:

• Plasma Ca²⁺ > 1,45 mmol/l (albumin korrigeret/total calcium > 2,80 mmol/l)
• Mild hypercalcæmi (Ca²⁺ < 1,45 mmol/l) – (albumin korrigeret/total calcium < 2,80 mmol/l) og:
  • Alder < 50 år
  • Kreatinin clearance (eGFR) < 60 ml/min
  • BMD T-score < – 2,5 i ryg, hofte eller distale underarm
  • Anamnese med lavenergifraktur (inkl. kompressionsfraktur i columna)
  • Påvist eller anamnestisk nyresten eller nefrokalcinose
  • Symptomer som sandsynligvis kan tilskrives hypercalcæmi
  • Anden sygdom, som muligvis kan tilskrives (eller kan forværres af) hyperparathyreoid hypercalcæmi (se afsnit om symptomer og fund).
  • Endvidere bør man overveje ved høj urin calciumudskillelse (> 6.25 mmol/d hos kvinder og > 7.5 mmol/d for mænd) at tilbyde PTX da hypercalciuri er associeret med nyresten/nefrokalcinose.[6, 7]

Operation er altid en mulighed ved verificeret PHPT herunder hvis pt. har symptomer som tænkes at kunne skyldes hypercalcæmi eller blive forværret og der i øvrigt ikke er nogle medicinske kontraindikationer for kirurgi.

Kirurgisk indgreb

Ved indikation for PTX foretages lokalisationsdiagnostik i form af:

• Parathyreoideaskintigrafi (om muligt med tillæg af SPECT/lavdosis CT-scanning).
• Ultralydsscanning af hals.
• 11-C-Methionin/18-F-Cholin PET/CT eller 4D CT-skanning.

Patienter bør kun henvises til kirurgiske afdelinger hvor PTX foretages af kirurger med stor erfaring i parathyreoideakirurgi.

Operationsteknik:

Hvis parathyreoideascintigrafi og UL-hals har vist samstemmende lokalisationsdiagnostik, vil indgrebet ofte blive udført fokuseret med fjernelse af den formodede hyperaktive kirtel. Ved diskordans eller manglende visualisering vil indgrebet ofte blive tilrettelagt som bilateral halseksploration med peroperativ visualisering af alle 4 kirtler, hvorefter der primært foretages resektion af den/de kirtel(er), som vurderes til at være patologisk(e). Evt. foretages peroperativ PTH-måling og biopsi med frysemikroskopi.

Komplikationer til PTX:

• Postoperativ hypokalcæmi som følge af enten sekundær hyperparathyreoidisme (hungry bone, sjældent symptomgivende) eller hypoparathyreoidisme pga beskadigelse af alle gll. parathyreoidea (ofte symptomgivende, hos < 1%).
• Recurrensparese (<1%).
• Blødning eller infektion (sjældent)
• Risiko for komplikationer er øget ved bilateral halseksploration eller ved reoperation.[8, 9]

Reoperation:

• Hos patienter, som får foretaget PTX på et højtspecialiseret center, kan det forventes at 5-10% af patienterne vil have behov for reoperation.
• Reoperation er et væsentlig svære indgreb og komplikationsraten af recurrensparese, persisterende hyperparathyroidisme og hypoparathyroid hypocalcæmi er betydelig højere end ved primær operation.
• Grundet den højere komplikationsrate bør indikation for reoperation være betydelig.
• Ved persisterende PHPT umiddelbart efter primær operation kan reoperation foretages i dagene efter det primære indgreb. Ellers foretrækkes det ofte at vente 3-4 måneder.
• Ved recidiv efter primær vellykket operation bør der supplerende med genetisk udredning.
• Ved behov for reoperation skal der laves supplerende lokalisationsdiagnostik, herunder 11-C-Methionin/18-F-Cholin PET/CT eller parathyroideaskintigrafi.

Præ-operativ medicinsk håndtering af patienter med PHPT

I perioden fra sygdommen er diagnosticeret og frem til at patienten opereres:

Revurdering af farmakologisk behandling:

• Seponering af behandling med thiaziddiuretika[10]
• Om muligt seponeres eller justeres lithiumbehandling (samråd med psykiater)[11]
• Allerede iværksat osteoporosebehandling med antiresorptive lægemidler fortsættes, men bør ikke iværksættes forud for PTX

Dagligt calciumindtag:

• Der anbefales et dagligt calciumindtag svarende til de almindelige nationale rekommandationer fra kost eller kosttilskud. Dog bør et højt calciumindtag undgås ved svær hypercalcæmi. Årsagen til at man ikke generelt fraråder calcium-indtag er, at et lavt indtag af calcium antages at øge PTH-sekretionen.[12, 13]
• Ved en plasmakoncentration af 1,25(OH)₂D over øvre referenceinterval reduceres indtaget af ckalcium til 4-600 mg/dag

D-vitamintilskud:

• D-vitamininsufficiens bør undgås hos patienter med PHPT, hvorfor et dagligt tilskud på 20-40 μg D-vitamin tilrådes ved P-25OHD 50-80 nmol/l, mens dosis kan øges til 70 mikrogram dagligt hos patienter med P-25OHD < 50 nmol/L.[13, 14]

Undgå dehydratio:

• Tilstræbe sufficient væskeindtag (2-3 liter/dag)
•  Undgå immobilisation

Post-operativ medicinsk håndtering af patienter med PHPT

Umiddelbart postoperativt:

• Dagligt tilskud med calcium (800-1000 mg/dag) i kombination med D-vitamin (20-40 mg/dag)
• Ved lavenergifraktur i columna eller proximale femur iværksættes antiresorptiv behandling, hvor alendronat er førstevalgspræparat. Ved manifest osteoporose kan den antiosteoporotisk behandling opstartes 3 måneder postoperativt.
• Evt. supplerende genetisk udredning (se afsnit om genetisk udredning)

1 år postoperativt:

• Biokemisk kontrol: Plasma calcium, kreatinin, PTH og 25OHD samt evt. (hvis initial forhøjet) urat, HbA1C og kolesterolstatus.
• DXA-scanning: Kan undlades hos patienter med en præoperativ T-score ˃ -1.
• Antiresorptiv behandling: Ved osteoporose (T-score < -2,5) iværksættes antiresorptiv behandling, hvor alendronat er førstevalgspræparat.
• Tilskud med calcium og D-vitamin: Ved sekundær hyperparathyreoidisme og ved indikation for osteoporosebehandling fortsættes tilskudsbehandling. Hos patienter med normoparathyreoidisme vurderes behov for fortsat tilskud iht. gældende guidelines.
• Evt. justering af anden medicinsk behandling: I nogle kohortestudier er der efter PTX fundet remission af en række sygdomme som forekommer med øget hyppighed ved PHPT, hvorfor det anbefales at revurdere om der er indikation for (uændret) medicinsk behandling (fx antihypertensiv og lipidsænkende behandling).
• Langtidsopfølgning: De fleste patienter kan efter kontrol 1 år postoperativt afsluttes fra sygehusregi. Efter operation for sporadisk PHPT er recidivhyppigheden på 3-8 % efter 3-11 års opfølgning, hvorfor der anbefales årlig kontrol af plasma calcium hos egen læge[15, 16]. Kontrol af BMD (DXA-scanning) i henhold til gældende guidelines.

Medicinsk observation uden parathyreoidektomi

Hos de fleste er PHPT en sygdom, som progredierer langsomt. Kohortestudier af patienter med mild PHPT har således vist stabile forhold i op til 8-15 år efter at sygdommen er diagnosticeret.[17-19] Medicinsk observation kan således være et alternativ til kirurgisk PTX ved:

• Hos patienter med en mild grad af PHPT uden symptomer eller fund som anført i tabellen.
• Hos patienter som ikke ønsker operation.
• Hos tidligere opererede patienter, hvor reoperation anses for uhensigtsmæssig.
• Hos patienter hvor operation i generel anæstesi anses for risikofyldt og hvor PTX ikke kan gennemføres i lokal anæstesi.

For patienter, som observeres uden PTX, anbefales:

Generelle forholdsregler ved medicinjustering, indtag af calcium og D-vitamin og livsstil som anført i afsnit om præoperativ medicinsk håndtering

Antiresorptiv behandling (alendronat er førstevalgspræparat) anbefales ved:[20]

• BMD T-score < -2,5 i columna lumbalis, hofte eller underarm.
• Prævalente lavenergifrakturer i columna eller proximale femur.
• Nyere lavenergifraktur i underarm.

Calcimimetika: cinecalcet fører til en normalisering af plasma calcium hos 70-80 % og et fald i PTH hos 10-20%. BMD bedres ikke.[21, 22] Effekten på hypercalcæmiske symptomer eller på hårde endepunkter som frakturer, nyresten eller kardiovaskulære komplikationer er ikke belyst i RCT. Gastrointestinale bivirkninger føre ofte til at behandlingen må seponeres. I udvalgte tilfælde kan behandling evt. forsøges hos symptomatiske patienter hvis:

• Sygdommen kan ikke kontrolleres ved kirurgisk behandling
• Kirurgi er kontraindiceret
• parathyroidea med hypercalcæmiske symptomer som ikke kan kontrolleres kirurgisk.

Opfølgning hos patienter, som observeres medicinsk:

Biokemisk kontrol: Én gang om året kontrolleres plasma calcium, kreatinin, PTH, 25OHD.

Ved cinacalcet behandling anbefales initialt kontrol hver 2-4 uge mhp. dosistitrering og monitorering af evt. bivirkninger. Dernæst hver 3-6. måned.

DXA-scanning: Initialt 1 år efter at diagnosen er stillet – dernæst hvert 2-3 år. BMD bestemmes i columna lumbalis, hofteregionen og distale underarm.

Der anbefales henvisning til PTX hos patienter der følges medicinsk hvis en af følgende kriterier er opfyldt medmindre PTX anses af være uhensigtsmæssigt uanset udfaldet.[1]

• Plasma Ca²⁺ > 1,45 mmol/l ved gentagne målinger (albumin korrigeret/total calcium > 2,80 mmol/l)
• Ved lavenergi fraktur
• Ved nyresten/nefrokalcinose
• BMD T-score < -2.5 i ryg, hofte eller distale underarm
• Ved faldende eGFR < 60 ml/min

Særlige patientgrupper

Patienter med høj alder: Ældre patienter med PHPT bør i lighed med yngre vurderes mhp. operation da PTX hos ældre kan resultere i en betydelig symptomlindring hvad angår klager som træthed, nykturi, smerter fra bevægeapparatet, obstipation og depression. Succesraten er sammenlignelig med chancen for en vellykket operation hos yngre. Risikoen for respiratoriske komplikationer ved operaration i generel anæstesi angives at være øget hos ældre. Om muligt kan operation i lokalanæstesi forsøges.

Gravide: PHPT øger risiko for abort, intrauterin væksthæmning, føtale misdannelser og postnatal hypokalkæmi, særligt hvis plasma ckalciumkoncentration er øget med mere end 10% i forhold til øvre referenceinterval (ion-calcium > 1,45 mmol/l).[4]

• Hos gravide med PHPT anbefales PTX tidligt i 2. trimester.
• Præoperativ lokalisationsdiagnostik foretages med ultralyd (parathyreoideaskintigrafi er kontraindiceret).
• CKalcium/kreatinin clearance ratio kan ikke bruges. Fremskyndet CaSR gen analyse anbefales, med mindre ultralyd entydig tyder på adenom
• Umiddelbart postoperativt gives peroralt tilskud med ckalcium i en dosis på 800-1200 mg/dag for at undgå postoperativ hypokalkæmi.
• Hos gravide med svær symptomgivende hypercalcæmi, der ikke responderer sufficient på rehydrering, kan plasma ckalcium evt. mindskes med i.v.-infusion af calcitonin (krydser ikke placenta) og/eller peroralt fosfat tilskud i en dosis på 1.5-2.5 g/dag (mindsker den intestinal ckalciumabsorption).
• Børn født af kvinder med ubehandlet PHPT observeres tæt i dagene efter fødslen pga. øget risiko for funktionel hypoparathyroid hypokalkæmi.

Børn og unge: (Incidens: 2-5 per 100.000). PTX kan foretages i alle aldre og med samme succesrate som hos voksne. Genetisk udredning er ofte indiceret.

Svær adipositas: Ved svær adipositas er der rapporteret en længere gennemsnitlig operationsvarighed, men succesraten og forekomsten af postoperative komplikationer er den samme som hos patienter uden adipositas.

Lithiumbehandling: Hos ca. 10-15 % af lithiumbehandlede patienter ses en mild hypercalcæmi (plasma Ca²⁺ < 1,45 mmol/l), der svinder ved seponering. Det anbefales, at evt. seponering/substitution af lithiumbehandling foretages i tæt samarbejde med den læge, som forestår patientens lithiumbehandling (psykiater). Hvis det ikke er forsvarligt at seponere behandlingen, eller hvis hypercalcæmien persisterer efter ophør med lithiumbehandling, overvejes operation. Lithiuminduceret hyperparathyreoidisme fører ofte til hyperplasi af flere glandler, hvorfor bilateral halseksploration med subtotal PTX ofte foretrækkes.

Tertiær hyperparathyreoidisme: Diagnosen kan kun stilles ved erkendt længerevarende sekundær hyperparathyreoidisme. Forekommer ved:

Familiære former: se NBV vedr. multipel endokrin neoplasi.

Referencer

1. Bilezikian, J.P., et al., Evaluation and management of primary hyperparathyroidism: summary statement and guidelines from the Fifth International Workshop. Journal of Bone and Mineral Research, 2022.
2. Abood, A. and P. Vestergaard, Increasing incidence of primary hyperparathyroidism in Denmark. Dan med J, 2013. 60(2): p. A4567.
3. Carlson, D., Parathyroid pathology: hyperparathyroidism and parathyroid tumors. Archives of Pathology and Laboratory Medicine, 2010. 134(11): p. 1639-1644.
4. Bollerslev, J., et al., European expert consensus on practical management of specific aspects of parathyroid disorders in adults and in pregnancy: recommendations of the ESE Educational Program of Parathyroid Disorders (PARAT 2021). European journal of endocrinology, 2022. 186(2): p. R33-R63.
5. Christensen, S.E., et al., Discriminative power of three indices of renal calcium excretion for the distinction between familial hypocalciuric hypercalcaemia and primary hyperparathyroidism: a follow‐up study on methods. Clinical endocrinology, 2008. 69(5): p. 713-720.
6. Castellano, E., et al., Nephrolithiasis in primary hyperparathyroidism: a comparison between silent and symptomatic patients. Endocrine Practice, 2017. 23(2): p. 157-162.
7. Ejlsmark-Svensson, H., et al., Predictors of renal function and calcifications in primary hyperparathyroidism: a nested case-control study. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2018. 103(9): p. 3574-3583.
8. Allendorf, J., et al., 1112 consecutive bilateral neck explorations for primary hyperparathyroidism. World journal of surgery, 2007. 31(11): p. 2075-2080.
9. Udelsman, R., Z. Lin, and P. Donovan, The superiority of minimally invasive parathyroidectomy based on 1650 consecutive patients with primary hyperparathyroidism. Annals of surgery, 2011. 253(3): p. 585-591.
10. Griebeler, M.L., et al., Thiazide-associated hypercalcemia: incidence and association with primary hyperparathyroidism over two decades. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2016. 101(3): p. 1166-1173.
11. Szalat, A., H. Mazeh, and H.R. Freund, Lithium-associated hyperparathyroidism: report of four cases and review of the literature. European journal of endocrinology, 2009. 160(2): p. 317-323.
12. Bilezikian, J.P., Primary hyperparathyroidism. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2018. 103(11): p. 3993-4004.
13. Marcocci, C., et al., Medical management of primary hyperparathyroidism: proceedings of the fourth International Workshop on the Management of Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2014. 99(10): p. 3607-3618.
14. Rolighed, L., et al., Vitamin D treatment in primary hyperparathyroidism: a randomized placebo controlled trial. J Clin Endocrinol Metab, 2014. 99(3): p. 1072-80.
15. Clerici, T., et al., Incidence of recurrence in long-term follow-up of 100 patients after surgery for primary hyperparathyroidism. Helvetica Chirurgica Acta, 1992. 58(6): p. 767-770.
16. Irvin III, G.L., D.M. Carneiro, and C.C. Solorzano, Progress in the operative management of sporadic primary hyperparathyroidism over 34 years. Annals of surgery, 2004. 239(5): p. 704.
17. Palmér, M., et al., Survival and renal function in untreated hypercalcaemia: population-based cohort study with 14 years of follow-up. The Lancet, 1987. 329(8524): p. 59-62.
18. Rubin, M.R., et al., The natural history of primary hyperparathyroidism with or without parathyroid surgery after 15 years. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2008. 93(9): p. 3462-3470.
19. Silverberg, S.J., et al., A 10-year prospective study of primary hyperparathyroidism with or without parathyroid surgery. New England Journal of Medicine, 1999. 341(17): p. 1249-1255.
20. Sankaran, S., et al., Skeletal effects of interventions in mild primary hyperparathyroidism: a meta-analysis. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2010. 95(4): p. 1653-1662.
21. Peacock, M., et al., Cinacalcet hydrochloride maintains long-term normocalcemia in patients with primary hyperparathyroidism. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2005. 90(1): p. 135-141.
22. Peacock, M., et al., Cinacalcet treatment of primary hyperparathyroidism: biochemical and bone densitometric outcomes in a five-year study. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2009. 94(12): p. 4860-4867.

Tovholder

Henriette Svensson

Øvrige forfattere

Peter Vestergaard
Torben Harsløf
Lars Rejnmark
Mads Engel Hauberg
Charlotte Ejersted

Revideret: Oktober 2022
Næste revision: Oktober 2025