Hypercalcæmi og hypercalcæmisk krise

Tekst og layout er revideret, men der er ikke foretaget væsentlige indholdsmæssige ændringer ved revision i 2024.

Hvad omfatter denne NBV

Denne NBV omfatter udredning og primær behandling af et forhøjet calciumniveau. Dette være sig tilfældigt fundet eller via symptomer på hypercalcæmi.

Hvad omfatter denne NBV ikke

1) E210: Primær hyperparathyreoidisme (PHPT) (PTHP NBV), E212A: Tertiær hyperparathyreoidisme eller E835A: Familiær hypokalkurisk hypercalcæmi.

2) Udredning af grundliggende malign eller systemisk sygdom ved hypercalcæmi.

Diagnosekoder (ICD)

E835C Hypercalcæmi UNS

Definition

Hypercalcæmi:

Plasma ioniseret og/eller albumin korrigeret calcium over øvre normale referenceinterval.

Hypercalcæmisk krise:

Tilstand med påvirket almen tilstand, svær hypercalcæmi og organ-dysfunktion relateret til hypercalcæmi. Tilstanden er ikke entydigt defineret, i praksis kan nedenstående vejlede

• Plasma ioniseret calcium > 2,00 mmol/l (albumin korrigeret calcium > 4,00 mmol/l), eller
• Plasma ioniseret calcium > 1,80 mmol/l (albumin korrigeret calcium > 3,70 mmol/l) og samtidig nyopstået eller forværring af kendt nyreinsufficiens og/eller akutte symptomer med påvirket almentilstand.

Forekomst

Meget hyppig tilstand med flere tusinde episoder per år. Tilstanden er formentlig underdiagnosticeret.

Ætiologi

En hyppig årsag til hypercalcæmi hos indlagte patienter er malign sygdom. Figur 1 viser sygdomme og tilstande med hypercalcæmi opdelt ud fra PTH niveau. En liste over ætiologi baseret på PTH niveau ses i Tabel 1.

Tabel 1: Hypoparathyroid hypercalcæmi (PTH supprimeret eller lavt i normalområdet)

* PTH relateret peptid

Tabel 2: Hyperparathyroid hypercalcæmi (PTH eleveret eller midt/højt i normalområdet)

Symptomer og kliniske fund

Mange patienter med hypercalcæmi er asymptomatiske eller har uspecifikke symptomer, som de ikke umiddelbart rapporterer. De kan være akut indsættende eller af kronisk karakter.

Tabel 3: Symptomer og fund ved hypercalcæmi.

Sværhedsgraden af symptomer ved hypercalcæmi øges med blodets calciumniveau og varierer afhængigt af den underliggende årsag. Ioniseret calcium over 1.46 mmol/L (eller albumin-korrigeret calcium over 2.90 mmol/L) indikerer almindeligvis symptomatisk hypercalcæmi, hvorimod manifestationer er sjældnere under denne tærskel.

Nyreproblemer og nefrocalcinose er hyppigere, når calciumniveauerne når over 1.58 mmol/L (albumin-korrigeret calcium over 3.20 mmol/L). Dette skyldes en stigning i calcium-fosfat-produktet, som overskrider grænsen for præcipitation, især hvis fosfatniveauerne er normale eller høje, som det ofte ses ved supprimeret PTH og øget kreatinin.

Udredning

Videre udredning baserer sig på PTH-måling, der bør foretages straks hypercalcæmien er diagnosticeret.

Ved forhøjet eller manglende suppression af PTH:

Se NBV vedrørende primær hyperparathyroidisme (PTHP NBV) og vejledning fra Dansk Knogleselskab om primær hyperparathyroidisme (Vejledning PHPT).

Ved supprimeret PTH-niveau eller PTH lavt i normalområdet:
Grundig anamnese og objektiv undersøgelse med henblik på rationel udredning for evt. underliggende malign eller (granulomatøs) inflammatorisk sygdom er vigtig (se Figur 1 og Tabel 1). Billeddiagnostik og yderligere biokemi baseres på anamnese og objektive fund.

Udredning bør endvidere bestå af en generel vurdering af truende organskade og støtte videre behandling af hypercalcæmien. Initiale laboratorieanalyser kan dermed være:

• EKG
• Væsketal (f. eks natrium, kalium, kreatinin, albumin)
• Levertal (f. eks ALAT, BASP, BILI, GGT, LDH, INR)
• 25-OH D-vitamin
• Hæmatologiske kvantiteter (f. eks Hæmoglobin, leucocytter, trombocytter)
• Thyroideavariable
• Udredning for myelomatose med M-komponent og kappa-/lambdakæder

Supplerende biokemi

I udvalgte tilfælde, hvor anamnese og objektive fund kombineret med initial biokemi og billeddiagnostik ikke leder mod klar diagnostik af underliggende sygdom, kan evt. suppleres med:

• S-peptidyldipeptidase (undertiden betegnet S-ACE) og evt. IL-2 receptor (forhøjede ved granulomatøs inflammation)
• Calcitriol (1,25 dihydroxy vitamin D – kan være høj normal eller forhøjet ved granulomatøs inflammation og visse maligne lidelser)

I sjældne tilfælde, hvor udredning ikke har kunnet påvise malignitet, men malign hypercalcæmi fortsat mistænkes, kan PTH-relateret peptid (PTHrP) bestemmes. Den kliniske anvendelighed afhænger dog af svartiden (uger). Blodprøven analyseres aktuelt via Hormonlaboratoriet, Oslo Universitetssykehus Aker Sykehus, Oslo, Norge (link).

Prognose

Afhænger af grundsygdommen.

Behandling

Følgende afsnit omhandler hypercalcæmi med lavt PTH. For behandling af hypercalcæmi med højt PTH henvises til NBV for PTHP (PTHP NBV).

Behandling af hypoparathyroid hypercalcæmi afhænger af patientens kliniske tilstand og udløsende årsag sammenholdt med serum calcium niveau. Patienter med hypercalcæmi, der er klinisk upåvirkede og selv kan indtage sufficient med væske, kan ofte følges ambulant, mens patienter der er klinisk påvirkede kræver akut behandling uanset årsag. Før behandlingsstart sikres måling(er) af PTH og ioniseret calcium/albumin korrigeret calcium til videre diagnostik.

Den akutte behandling sker de første 12-24 timer af indlæggelsen.

Tabel 4: Opsummering af behandlingsforslag til hypoparathyroid hypercalcæmi (uddybende beskrivelse efter tabellen) (1, 2, 3)

Tabel 5: Opsummering af behandlingsforslag i særlige tilfælde

Antiresorptiv behandling: Når dehydrering er ophævet og ved fortsat hypercalcæmi kan gives (dog ikke ved GFR under 35 ml/min) i.v. zoledronat 4 mg over minimum 20 minutter. Virkningen indtræder efter 2-5 døgn. Hos patienter med kendt nyreinsufficiens eller vedvarende nyreinsufficiens efter rehydrering (sv.t. eGFR < 35 ml/min) gives s.c. 60-120 mg denosumab som primær behandling. Der er ingen nedre grænse for nyrefunktion hvor denosumab kan anvendes (6).

Man skal være opmærksom på, at antiresorptiv medicin hæmmer knogle-turnover markant, så ved sygdomme med højt knogle-turnover (fx primær hyperparathyreoidisme og hyperthyreoidisme) kan der efter behandling med antiresorptive lægemidler ses ”hungry bones” med hypocalcæmi i efterforløbet.

Lavt d-vitamin kan øge risikoen for hypocalcæmi efter antiresorptiv behandling. D-vitamin mangel nedsætter absorptionen af calcium fra tarmen, og opretholdelsen af normalt serum-calcium bliver derfor afhængigt af PTH-medieret resorption fra knoglerne. Bremses denne knogleresorption af antiresorptiv behandling (herunder bisfosfonater og denosumab) øges risikoen for hypocalcæmi. Kendt lavt d-vitamin bør derfor føre til supplerende peroral vitamin-D3 substitutionsbehandling. Da svartiden for vitamin-D kan være lang, skal man ikke afvente svaret før akut behandling med antiresorptiv behandling, hvis dette er indiceret, men kontrollere calciumniveauerne tættere efterfølgende.

I randomiserede studier er zoledronat vist at være bedre end pamidronat til at sænke calcium, mens pamidronat er bedre end placebo (7,8). Ligeledes er andre ældre bisfosfonater som etidronat og clodronat vist at være bedre til at reducere hypercalcæmi end placebo (9,10). I klinisk praksis benyttes udelukkende zoledronat.

Behandlingsrefraktær hypercalcæmi: Til patienter med vedvarende hypercalcæmi efter rehydrering og zoledronatbehandling, kan overvejes denosumab 60-120 mg. Hvis der efter 2-7 dage ikke ses faldende calcium, kan behandling med denosumab 60-120 mg gentages.

Calcitonin: Sænker plasma-calcium ved at øge calcium influks i knoglerne og øge udskillelsen i urinen. I den initiale fase, hos patienter med livstruende/svær hypercalcæmi gives i.v. calcitonin 600 IE i 500 ml NaCl over 6 timer. Effekten af behandlingen indtræder efter 6-24 timer, men grundet udvikling af tachyphylaxi er effekten relativt kortvarig, og behandlingen med calcitonin bør ikke fortsætte over 2 døgn (1). Calcitonin er vist at sænke calcium også ved maligne tilstande (4). Trods en umiddelbart større reduktion i calcium ved behandling med calcitonin og bisfosfonat sammenlignet med bisfosfonat alene er calciumniveauerne i studier vist at være sammenlignelige efter 72 timer (5), hvorfor calcitonin må reserveres de med sværest hypercalcæmi.

Dialyse: Ved livstruende hypercalcæmi eller hypercalcæmi med svær nyrepåvirkning eller hjerteinsufficiens, hvor væsketerapi ikke er en mulighed, kan dialysebehandling overvejes.

Medicinrevision: Behandling med medicin som kan forårsage/forværre hypercalcæmi pauseres, herunder thiaziddiuretika, lithium og tilskud med kalk og D-vitamin (inklusivt præparater som indeholder aktiveret D-vitamin). Digoxin bør pauseres pga. risiko for kardielle arytmier. Afhængig af nyrefunktionspåvirkning kan det være indiceret at pausere/reducere dosis af anden medicin.

Telemetri: På baggrund af evt. EKG-forandringer overvejes telemetri. Der kan være indikation for intensiv observation.

Væsketerapi: Behandlingen består primært af rehydrering med hensyntagen til vægt, nyrefunktion og kardiel status.

Særlige tilfælde:

Familiær hypokalkurisk hypercalcæmi (FHH): Ofte asymptomatiske patienter / patienter med mild hypercalcæmi, som ikke kræver akut behandling.

D- eller A-vitaminforgiftning, granulomatøs sygdom og lymfom: Der kan overvejes i.v. Solucortef 50 mg x 4 dagligt eller tablet prednisolon 50 mg i første døgn og derefter prednisolon 25 mg x 1. Glukokortikoid behandling kan reducere den diagnostiske værdi af biopsier ved udredning af lymfomer og granulomatøs sygdom, og reducere værdien af PET-CT, hvilket skal tages i betragtning, hvis der foregår udredning. Ved D-vitamin-afhængig hypercalcæmi eller mistanke herom (D-vitamin-forgiftning, lymfom, granulomatøs sygdom) anbefales herudover calciumfattig kost. Glukokortikoid er den accepterede bedste behandling af hypercalcæmi ved ovennævnte tilstande (11).  Herudover vil glukokortikoid også have effekt på malign hypercalcæmi, idet prednisolon 75 mg er vist at reducere plasma calcium mere end blot væskebehandling (12).

Paraffinomer: Ved hypoparathyroid hypercalcæmi som følge af paraffinomer efter kosmetisk paraffinolie eller synthol injektioner intramuskulært er førstevalgs behandlingen tablet Prednisolon 25-50 mg dagligt (ca. 0.3 mg/kg). Virkningen sætter langsomt ind, oftest efter ca. 1 uge og evt. optrapning bør foregå langsomt. Aftrapning til mindst mulige dosis, der kan opretholde normalt calciumniveau (og PTH-niveau), bør ligeledes foregå langsomt og oftest kun hver 4. uge. Supplerende behandling med calcineurin hæmmer, tacrolimus, tilbydes på centre med særlig erfaring. Patienter med paraffinomer har altid lav d-vitamin, men de skal IKKEtilbydes D vitamin supplement og bør undgå D-vitamin, soleksposition samt kalkholdige fødeemner.

Der henvises i øvrigt til oversigt over effekt af farmakologisk behandling ved hypercalcæmi på pro.medicin.dk.

Primær hyperparathyreoidisme: Skyldes den svære hypercalcæmi primær hyperparathyreoidisme bør man overveje subakut operation fremfor antiresorptiv behandling. Se NBV (PTHP NBV).

Recurrent malign hypercalcæmi: Hvis hypercalcæmien recidiverer efter tidligere behandling med zoledronsyre eller denosumab kan den nævnte behandling gentages. I nogle tilfælde kan administration med uger til måneders interval være nødvendigt. Behandlingsansvaret vil ofte være placeret i onkologisk regi.

Visitation

Afhænger af forløb og diagnose. Eventuel kontakt til højtspecialiserede enheder ved behandlingsrefraktære tilfælde eller ved diagnostiske vanskeligheder.

Referencer

1. Shane, E, Walker, M.D. Hypercalcemia: A Review. JAMA. 2022 25;328(16):1624-1636.
2. Fuleihan, G. E-H et al. Treatment of Hypercalcemia of Malignancy in Adults: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2023 15;108(3):507-528.
3. Shane, E et al. Treatment of Hypercalcemia. Up to Date. Maj 2024.
4. Chevallier B et al. Calcitonine humaine dans les hypercalcémies néoplasiques. Résultats d’un essai prospectif randomisé [Human calcitonin in neoplastic hypercalcemia. Results of a prospective randomized trial]. Presse Med. 1988 Dec 17;17(45):2375-7.
5. Khan AA et al. Bisphosphonate Versus Bisphosphonate and Calcitonin for the Treatment of Moderate to Severe Hypercalcemia of Malignancy. Ann Pharmacother. 2021 Mar;55(3):277-285. Epub 2020 Sep 4.
6. Hu M I et al. Denosumab for treatment of hypercalcemia of malignancy. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(9):3144-52.
7. Major P et al. Zoledronic acid is superior to pamidronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy: a pooled analysis of two randomized, controlled clinical trials. J Clin Oncol. 2001 Jan 15;19(2):558-67.
8. Saunders Y; Steering Group. Systematic review of bisphosphonates for hypercalcaemia of malignancy. Palliat Med. 2004 Jul;18(5):418-31.
9. Hasling C et al. Etidronate disodium for treating hypercalcaemia of malignancy: a double blind, placebo-controlled study. Eur J Clin Invest. 1986 Oct;16(5):433-7.
10. Rotstein S et al. Intravenous clodronate for the treatment of hypercalcaemia in breast cancer patients with bone metastases–a prospective randomised placebo-controlled multicentre study. Eur J Cancer. 1992;28A(4-5):890-3.
11. Sharma OP. Hypercalcemia in granulomatous disorders: a clinical review. Curr Opin Pulm Med. 2000 Sep;6(5):442-7.
12. Kristensen B et al. Prednisolone in the treatment of severe malignant hypercalcaemia in metastatic breast cancer: a randomized study. J Intern Med. 1992 Sep;232(3):237-45.

Tovholder

Stinus Gadegaard Hansen

Øvrige forfattere

Lars Folkestad

Jakob Kau Starup Linde

Torben Harsløf

Ebbe Eldrup

Nicklas Rasmussen

Kristian Buch-Larsen

Rasmus Espersen

Anne Sophie Sølling

Henriette Svensson

Interessekonflikter

Link