Svær overvægt: ikke-kirurgisk behandling

Hvad omfatter denne NBV

Ikke-kirurgisk behandling af svær overvægt (body mass index [BMI] ≥ 30 kg/m²) hos voksne (≥18 år), herunder livsstilsmodifikationer (kost, fysisk aktivitet og adfærdsændring) samt farmakologisk behandling godkendt i Danmark. Sekundære årsager til svær overvægt omtales kort.

Diagnosekoder (ICD)

DE66 Overvægt og fedme (samt underdiagnoser)

Hvad omfatter denne NBV ikke

Svær overvægt hos børn. Beskrivelser og anbefalinger af specifikke diæter, specifik fysisk aktivitet og specifikke adfærdsændringer.

Definition og forekomst

Overvægt og svær overvægt er tilstande, hvor fedtmassen er øget i en sådan grad, at det er forbundet med en øget risiko for negative helbredsmæssige konsekvenser. I praksis benyttes BMI til klassificering, selvom BMI i sig selv ikke er et præcist eller tilstrækkeligt mål for graden af kroppens sundhedsskadelige fedtvæv (1). Blandt kaukasiere benyttes definitioner som i Tabel 1.

*Data fra ’Danskernes sundhed – Den Nationale Sundhedsprofil 2021’. Selvrapporteret data cirka 170.000 voksne danskere) https://www.sst.dk/da/Udgivelser/2022/Danskernes-sundhed.

Supplerende kan taljeomfang benyttes til at bedømme mængden af abdominalt fedtvæv (2, 3). Ved taljeomfang >88 cm (kvinder) hhv. >102 cm (mænd) er risikoen for komorbiditet betydeligt øget. Både taljeomfang og BMI er uafhængigt associeret med øget risiko for kardiovaskulær sygdom (4).

Ætiologi

Evolutionært er kroppen underlagt genetiske og komplekse hormonelle forhold, som til enhver tid sikrer et minimum af energidepoter (primært fedt), tilstrækkeligt til at overleve en periode med knaphed på føde, og tilstrækkeligt til at sikre reproduktion. Denne evolutionære biologi understøttes af en fundamental fysiologi, som altid vil anse vægttab som skadeligt (livsfarligt) og derfor vil forsøge at modvirke et sådant. Udvikling af overvægt og svær overvægt sker på baggrund af et komplekst samspil mellem adfærd (bl.a. fødeindtag, fysisk aktivitet/inaktivitet), sociale/psykologiske faktorer, miljøfaktorer og genetisk prædisposition, hvor der over tid er et energiindtag, der overstiger energiforbruget. Regulering af energibalance (energiindtaget/forbruget), appetit og etablering af energi-(fedt) depoter er vist at have betydelige genetiske og epigenetiske komponenter samt inter-individ variation. Der er fundet >1000 genvariationer, der er associeret med svær overvægt. Disse forklarer dog kun en andel af overvægten på individ niveau og en mindre del af forekomsten på befolkningsniveau. Den mest almindelige disponerende faktorer til svær overvægt er angivet i Tabel 2.

Monogenetiske former for svær overvægt

Rutinemæssig genetisk udredning af voksne anbefales ikke (5, 6).

Melanocortin-4 receptor mutation

Mutation i MC4R genet er den hyppigste monogenetiske form for svær overvægt. Tilstanden er associeret med bl.a. hyperfagi og hyperinsulinisme. Prævalens ca. 10-50/100.000 (6).

Prader-Willi syndrom

Prader-Willi syndrom skyldes forandring på kromosom 15. Sygdommen manifesterer sig i tidlig barndom og omfatter bl.a. hypothalamisk dysfunktion og hyperfagi. Prævalens 1-9/100.000 (6).

Leptinmangel/ mutation i leptinreceptoren

Leptin produceres primært i adipocytterne. Leptin stimuleres af sult og vægttab og hæmmes af fødeindtagelse og overvægt. Leptin regulerer sekretion af neuropeptider med virkning på sult og mæthed. Såvel leptinmangel som mutationer i leptinreceptoren vil medføre overvægt. Prævalens <1/100.000 (6).

Bardet-Biedl syndrom

Bardet-Biedl syndrom er en sjælden recessiv sygdom karakteriseret ved svær overvægt fra barndommen og en lang række andre abnormiteter (microorchidisme, mental retardering, retinal dystrofi, polydaktyli samt renale malformationer). Prævalens <1/100.000 (6).

Prohormon convertase 1 mangel

En medfødt defekt i prohormon convertase 1 genet (PCSK1-genet), medfører svær multihormon sygdom, herunder svær overvægt fra tidlig barndom. Prævalens < 1/100.000 (6).

Binge eating disorder (BED)

På dansk benævnt tvangsoverspisning. Den danske hyppighed kendes ikke, men amerikanske studier angiver en prævalens på 2-3% i den generelle befolkning og højere prævalens blandt personer med overvægt (7, 8). En bulimisk overspisning er kendetegnet ved tab af kontrol over spisningen resulterende i, at der i et afgrænset tidsrum (max 2 timer) spises en markant større mængde mad end hvad de fleste kan spise i samme tidsrum. Diagnosen kræver mindst to tilfælde pr. uge i > 6 måneder og skal være forbundet med ≥ 3 af følgende.

1. Hurtigere end normal spisning
2. Spisning indtil utilpashed og overmæthed
3. Spisning uden forudgående sultfornemmelse
4. At spise alene, fordi man skammer sig over hvor meget man spiser
5. Oplevelse af væmmelse, tristhed og skyld efter overspisningerne

Personer med BED har behov for et andet tilbud end gængs livsstilsintervention ved svær overvægt, da et sådant eventuelt kan forværre symptomer (9).

Udredning

Udredning af patienten med svær overvægt bør hovedsageligt varetages i primærsektoren. Udredning for sjældne endokrinologisk årsager til overvægt (f.eks. Cushing) bør kun foretages efter råd fra endokrinolog.

Eventuelle tilgrundliggende og medvirkende årsager til overvægten bør overvejes og søges korrigeret og behandlet (se Tabel 2). Derudover bør fokus være på afklaring af overvægtsrelaterede følgesygdomme og behandling heraf.

Tilgrundliggende og/eller modificérbare faktorer (Tabel 2)

Tidligere

Fokus på udvikling af overvægt ud fra fikspunkter (barndom, ungdom, voksenliv, i forbindelse med rygestop, graviditet, start på uddannelse/arbejde, ægteskab mm). Tidligere vægttab (metode og størrelse). Psykiatrisk sygdom.

Familiær disposition.

Overvægt, iskæmisk hjertesygdom, diabetes i nærmeste familie.

Aktuelt

Kost- og spisevaner, spisemønstre, spiseforstyrrelser, fysisk aktivitet, søvnforstyrrelser (mistanke om søvnapnø), infertilitet, brystsmerter, dyspnø, ødemer, dyspepsi, bevægeapparatssmerter, svampeinfektioner, inkontinens mm.

Medicinanamnese

Socialt

Arbejdsforhold, uddannelse og socioøkonomisk baggrund. Nedsat arbejdsevne. Psykosociale faktorer (trivsel, isolation, stress, tidl. misbrug eller vold)

Komorbiditet associeret til svær overvægt

Hjertekarsygdom (iskæmisk hjertesygdom, cerebrovaskulær sygdom), hypertension, dyslipidæmi, type 2 diabetes (link NBV type 2 diabetes), galdesten, refluks sygdom, søvnapnø, artritis urica, knæ- og hofteledsartrose, non-alkoholisk steatohepatitis(NASH), polycystisk ovarie syndrom og infertilitet. Svær overvægt er desuden associeret med øget risiko for cirka 15 forskellige cancerformer bl.a. gastrointestinale cancere og postmenopausal c. mammae.

Behov for endokrinologisk urdredning. Det anbefales at udrede for stofskiftesygdom, mens udredning af sjældne monogene, neuroendokrine eller endokrinologiske årsager kun bør foretages ved stærk klinisk mistanke og i samråd med endokrinolog. Se Tabel 2, samt NBV’er for hypothyroidisme (link NBV hypothyroidisme) og Hyperkortisolisme (link NBV Cushings syndrom). Bemærk at svær overvægt kan komplicere tolkningen af endokrinologisk biokemi og tests.

Forslag til objektiv undersøgelse og udredningsprogram

Vægt, højde, BMI, taljeomfang (især vigtigt ved BMI 25-30kg/m²) og blodtryk.

Blodprøver

HbA1_c, lipider, TSH, levertal

Andre undersøgelser

Søvnapnøudredning (screening med Epworth Sleep Score)

UL af lever ved mistanke om non-alkoholisk fedtlever(overvej FIB-4 (10, 11))

Røntgenundersøgelse ved klinisk mistanke om artrose i vægtbærende led

Vurdering af kardiovaskulære risikofaktorer og evt. behandlingstiltag (www.cardio.dk/forebyggelse)

Behandling

Behandling varetages i primærsektoren og opdeles i livsstilsintervention (kost, fysisk aktivitet og adfærd) og farmakologisk behandling. For kirurgisk behandling af svær overvægt se (link NBV kirurgisk behandling af svær overvægt). Klinisk betydende vægttab defineres som vægttab >5-10% af udgangsvægten og fastholdelse af et vægttab >5% (12). Dog antyder posthoc analyser af data fra vægttabsstudier at bedring af overvægtsrelateret komorbiditet er proportionalt med størrelsen af vægttabet og at vægttab i størrelsesordenen 10-15% er nødvendigt for at opnå markante forbedringer (13, 14).

Livsstilsintervention

Format, omfang og varighed

Livsstilsintervention varetages hovedsagelig i primærsektoren, men størstedelen af de tilbud der aktuelt forefindes kommunalt har ikke et sådan omfang, at evidensen på området efterleves. Der er evidens for, at elementerne kost, fysisk aktivitet og støtte til adfærdsændring tilbydes i grupper, mens familierelaterede og individfølsomme emner foregår individbaseret. Der er evidens for, at livsstilsintervention med varighed på > 12 måneder med minimum 26 timers kontakt (primært ansigt-til-ansigt, men evt. understøttet af telefonisk eller digital kontakt) har effekt i forhold til sundhed (9). Livsstilsintervention kan suppleres med medicinsk behandling efter 3 måneder (se farmakologisk behandling). Efter 12 måneders livsstilsintervention evalueres effekten.

Livsstilsintervention kan medføre vægttab, forbedre vægttabsvedligeholdelse og reducere risikoen for udvikling af følgesygdomme til svær overvægt. Tilbud om livsstilsintervention bør som udgangspunkt indeholde forslag til ændringer i kost, fysisk aktivitet og adfærd samt involvere pårørende. Indsats i forhold til optimering af søvnlængde og –kvalitet, stillesiddende tid, rygning og stress kan understøtte vægttab/vægttabsvedligeholdelse (9, 15).

Kost

Vejledning i kostændringer bør gives af autoriserede kliniske diætister eller personer med tilsvarende kompetencer. Der er evidens for at diætvejledning med råd om sund, varieret, energireduceret, fiberrig kost med lavt indhold af fedt og sukker, kan medvirke til vægttab. Hel eller delvis brug af måltidserstatninger (”pulverkure”, Very Low Calorie Diet), svarende til et indtag på ca. 800 Kcal/dag som igangsætning af vægttab, efterfulgt af gen-introduktion af energireduceret ”almindelig” kost med henblik på vægtstabilisering, har vist sig effektivt (14, 16). Der eksisterer tillige en lang række kommercielle og ikke-kommercielle kost-retninger (fx low-carb-high-protein, low-fat, palæo, time-restricted eating); her er der ikke evidens for at anbefale en retning frem for en anden. Ud over kostens energiindhold anbefales fokus på indtaget af kalorierige drikkevarer, (sukkerholdige læskedrikke, energidrikke og alkohol). Desuden anbefales fokus på portionsstørrelse, måltidsmønsteret, herunder måltidsfrekvens, mellemmåltider, hyggevaner (slik, kage og alkohol) og eventuelt emotionelt betinget spisning.

Individuel diætbehandling omfatter ernæringsscreening (beregning af BMI og optag af kostanamnese), beregning af kaloriebehov og udarbejdelse af ernæringsplan, monitorering og løbende revidering af ernæringsplan ud fra vægttab. Eksempel på udredning af kaloriebehov: Som tommelfingerregel kan man regne med et dagligt energibehov på 25 kcal/kg. For at opnå vægttab kræves et energiunderskud på 600 kcal/dag. Dvs. en person på 90 kg og 170 cm (BMI: 31.1 kg/m²) vil have et dagligt energibehov på 2250 kcal (90 kg x 25 kcal/kg). Med et kalorieindtag på 1650 kcal/dag kan forventes et vægttab på 0.5 kg/uge (17).

Fysisk aktivitet

Regelmæssig fysisk aktivitet øger kondition, hvilestofskifte og fremmer vægtvedligeholdelse. Fysisk aktivitet har desuden en lang række positive effekter på sygdomme og tilstande associeret med svær overvægt, som hypertension, dyslipidæmi, prædiabetes, type 2 diabetes, kardiovaskulær sygdom, flere cancerformer og depression.

Den generelle anbefaling fra WHO er minimum 150-300 min. fysisk træning af moderat intensitet eller minimum 75-150 min. fysisk træning af høj intensitet eller en kombination af de to pr. uge. Dertil anbefales styrketrænende aktiviteter af alle større muskelgrupper minimum to gange pr. uge udført ved moderat eller høj intensitet (18).

Vejledning i fysisk aktivitet skal tage højde for funktionsniveau og eventuelle begrænsninger, men ovenstående anbefalinger er gældende for alle ≥18 år uanset BMI eller komorbiditet (18).

Adfærdsændring

Vejledning i adfærdsændringer bør gives af fagpersoner med sundhedspædagogiske kompetencer inden for f.eks. vidensformidling, dialog og erfaringsudveksling i grupper (gruppehåndtering og gruppedynamik). Støtte til adfærdsændring er et redskab til at ændre uhensigtsmæssige vaner i forhold til mad, måltider og fysisk aktivitet. Eksempler på adfærdsændringsteknik er motiverende samtale, målsætning, udøvelse af egenkontrol og stimuluskontrol. Disse adfærdsændringsteknikker er indbyrdes ligeværdige til at opnå vægttab og vægttabsvedligeholdelse.

Farmakologisk behandling

Farmakologisk vægttabsbehandling bør altid påbegyndes under fortsat livsstilsintervention (19).

Ved opstart af farmakologisk behandling, bør man som behandler være opmærksom på tidligere eller potentielle spiseforstyrrelser hos patienten.

Forudsætning/indikation for medicinsk behandling:

1.BMI >30 kg/m² eller

2.BMI >27 kg/m² og komorbiditet associeret til svær overvægt

De præparater, der er tilgængelige i Danmark, er anført i Tabel 3.

Valg af præparat

Ved kendt hjertekarsygdom (tidligere AMI, stroke eller symptomgivende perifer arteriel sygdom) kan semaglutid overvejes, grundet evidens for reduktion i alvorlige kardiovaskulære hændelser på 20% over en godt 3-årig periode (NNT 67) (23). Semaglutid er i et head-to-head fase 3 studie vist at medføre et 8,5 kg (5,7 – 11,2 kg) større vægttab end liraglutid uden en klinisk betydende forskel i forekomsten af bivirkninger (24). Herudover findes ikke studier der direkte sammenligner de vægtreducerende lægemidler, men som det fremgår af Tabel 3 har netværks-metaanalyser antydet forskelle mellem præparaterne mht. størrelsen af det gennemsnitlige vægttab. Det anbefales som udgangspunkt at afprøve det mest effektive lægemiddel først, dog under hensyntagen til andre væsentlige forhold så som administrationsvej (peroral versus injektion), effekter ud over vægttab (f.eks. blodsukker- og kolesterolsænkende), bivirkningsprofil, pris og aktuelle krav til tilskud. Der er ikke evidens for at kombination af flere præparater øger vægttabet, hvorfor dette frarådes, da risikoen for bivirkninger må forventes at være forøget.

Evaluering af effekt og behandlingsvarighed

Efter 4-6 måneders behandling evalueres vægttabet (se eventuelt individuelle anbefalinger på pro.medicin.dk). Hvis vægttab <5% af udgangsvægten, betragtes effekten som utilstrækkelig og behandlingsophør anbefales. Hvis vægttab ≥5% kan behandlingen med fordel fortsættes sideløbende med fortsat livsstilsintervention. Behandlingsmålet vil derefter være fastholdelse af ≥5-10% vægttab. Behandlingseffekt og eventuelle bivirkninger bør herefter revurderes hver 6. måned. Under optitrering af behandling er der som udgangspunkt ikke indikation for rutinemæssig biokemisk kontrol fraset ved symptomer på sygdom der vanligvis ville kræve udredning, f.eks. mistanke om sygdom i galdevejene. Længerevarende behandling (>2 år) er fundet sikkert og effektivt for flere præparater (25-27). Efter behandlingsophør er risikoen for vægtøgning høj (28-30), hvorfor der bør være skærpet opmærksomhed på vægtvedligeholdelse med livsstilsintervention og evt. genoptagelse af farmakologisk behandling. På nuværende tidspunkt foreligger der ikke evidens for vægttabsvedligeholdelse med reduceret dosis eller intermitterende behandlingsregimer.

Tilskud

Der er ikke generelt tilskud til vægtreducerende lægemidler i Danmark. Enkelttilskud kan ansøges og kræver at forudgående livsstilsintervention kan dokumenteres samt stillingtagen til forventet behandlingseffekt og -varighed.

Prognose

Vægttab er forbundet med en reduktion i kardiovaskulære risikofaktorer, herunder blodtryk og dyslipidæmi, samt en nedsat risiko for udvikling af type 2 diabetes (12), særligt hos personer med prædiabetes eller familiær disposition. Data fra patienter med svær overvægt og type 2 diabetes antyder, at der er en sammenhæng mellem størrelsen af det opnåede vægttab og effekten på ”hårde endepunkter”, således at vægttab på >10 % i 10 år er forbundet med en signifikant nedsat risiko for kardiovaskulær død, AMI, indlæggelse for angina pectoris og apopleksi (13). Tillige findes evidens for reduceret dødelighed ved farmakologisk behandling med semaglutid hos patienter med etableret hjertekarsygdom uden type 2 diabetes (22). Desværre er risikoen for recidiv af svær overvægt høj uanset interventionstype.

Visitation

Identifikation af personer med svær overvægt er en fælles opgave for almen praksis, kommune og sygehus. Som udgangspunkt udredes og behandles svær overvægt i primærsektoren.

Referencer

1. Bjørn Richelsen CD, Claus Bogh Juhl, Jens Meldgaard Bruun, Nils Bruun Jørgensen & Sigrid Bjerge Gribsholt Er BMI et godt mål til at definere svær overvægt som en sygdom? Ugeskrift for læger. 2022 August 22, 2022.
2. Janssen I, Katzmarzyk PT, Ross R. Waist circumference and not body mass index explains obesity-related health risk. Am J Clin Nutr. 2004;79(3):379-84.
3. Pouliot MC, Després JP, Lemieux S, Moorjani S, Bouchard C, Tremblay A, et al. Waist circumference and abdominal sagittal diameter: best simple anthropometric indexes of abdominal visceral adipose tissue accumulation and related cardiovascular risk in men and women. Am J Cardiol. 1994;73(7):460-8.
4. Zhu S, Wang Z, Heshka S, Heo M, Faith MS, Heymsfield SB. Waist circumference and obesity-associated risk factors among whites in the third National Health and Nutrition Examination Survey: clinical action thresholds. Am J Clin Nutr. 2002;76(4):743-9.
5. Pasquali R, Casanueva F, Haluzik M, van Hulsteijn L, Ledoux S, Monteiro MP, et al. European Society of Endocrinology Clinical Practice Guideline: Endocrine work-up in obesity. Eur J Endocrinol. 2020;182(1):G1-g32.
6. www.orpha.net 2023 [
7. Brownley KA, Berkman ND, Peat CM, Lohr KN, Cullen KE, Bann CM, et al. Binge-Eating Disorder in Adults: A Systematic Review and Meta-analysis. Ann Intern Med. 2016;165(6):409-20.
8. Guerdjikova AI, Mori N, Casuto LS, McElroy SL. Update on Binge Eating Disorder. Med Clin North Am. 2019;103(4):669-80.
9. Sundhedsstyrelsen D. Livsstilsintervention ved svær overvægt 2019 [Available from: https://www.sst.dk/-/media/Nyheder/2019/Svær-overvægt/Anbefalinger-Livsstilsintervention-ved-svaer-overvaegt-ver-211019-Hoeringsudkast.ashx?la=da&hash=1EC02749A8FEA593189CA7D4228AED312E756D59.
10. Hansen CD, Lindvig KP, Grønbæk H, Gluud LL, Thiele M, Krag A. Management of non-alcoholic fatty liver disease. Ugeskr Laeger. 2022;184(42).
11. FIB4 sundhed.dk2023 [updated April 24 2023. Available from: https://www.sundhed.dk/sundhedsfaglig/laegehaandbogen/undersoegelser-og-proever/klinisk-biokemi/blodproever/fib4/.

12. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, Hamman RF, Lachin JM, Walker EA, et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med. 2002;346(6):393-403.
13. Gregg EW, Jakicic JM, Blackburn G, Bloomquist P, Bray GA, Clark JM, et al. Association of the magnitude of weight loss and changes in physical fitness with long-term cardiovascular disease outcomes in overweight or obese people with type 2 diabetes: a post-hoc analysis of the Look AHEAD randomised clinical trial. The lancet Diabetes & endocrinology. 2016;4(11):913-21.
14. Lean ME, Leslie WS, Barnes AC, Brosnahan N, Thom G, McCombie L, et al. Primary care-led weight management for remission of type 2 diabetes (DiRECT): an open-label, cluster-randomised trial. Lancet. 2018;391(10120):541-51.
15. Lind M MK, Mølgaard C, Astrup A, Larsen T. Evidens for livsstilsinterventioner. 2018.
16. Castellana M, Conte E, Cignarelli A, Perrini S, Giustina A, Giovanella L, et al. Efficacy and safety of very low calorie ketogenic diet (VLCKD) in patients with overweight and obesity: A systematic review and meta-analysis. Rev Endocr Metab Disord. 2020;21(1):5-16.
17. Tsigos C, Hainer V, Basdevant A, Finer N, Fried M, Mathus-Vliegen E, et al. Management of obesity in adults: European clinical practice guidelines. Obes Facts. 2008;1(2):106-16.
18. WHO. Recommendations on Physical activity 2023 [Available from: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/physical-activity.
19. Wadden TA, Berkowitz RI, Womble LG, Sarwer DB, Phelan S, Cato RK, et al. Randomized trial of lifestyle modification and pharmacotherapy for obesity. N Engl J Med. 2005;353(20):2111-20.
20. Khera R, Murad MH, Chandar AK, Dulai PS, Wang Z, Prokop LJ, et al. Association of Pharmacological Treatments for Obesity With Weight Loss and Adverse Events: A Systematic Review and Meta-analysis. Jama. 2016;315(22):2424-34.
21. Parretti HM, Jebb SA, Johns DJ, Lewis AL, Christian-Brown AM, Aveyard P. Clinical effectiveness of very-low-energy diets in the management of weight loss: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Obes Rev. 2016;17(3):225-34.
22. Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, Wharton S, Connery L, Alves B, et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. N Engl J Med. 2022;387(3):205-16.
23. Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM, Deanfield J, Emerson SS, Esbjerg S, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. N Engl J Med. 2023.
24. Rubino DM, Greenway FL, Khalid U, O’Neil PM, Rosenstock J, Sørrig R, et al. Effect of Weekly Subcutaneous Semaglutide vs Daily Liraglutide on Body Weight in Adults With Overweight or Obesity Without Diabetes: The STEP 8 Randomized Clinical Trial. Jama. 2022;327(2):138-50.
25. Garvey WT, Batterham RL, Bhatta M, Buscemi S, Christensen LN, Frias JP, et al. Two-year effects of semaglutide in adults with overweight or obesity: the STEP 5 trial. Nat Med. 2022;28(10):2083-91.
26. Torgerson JS, Hauptman J, Boldrin MN, Sjöström L. XENical in the prevention of diabetes in obese subjects (XENDOS) study: a randomized study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes for the prevention of type 2 diabetes in obese patients. Diabetes Care. 2004;27(1):155-61.
27. le Roux CW, Astrup A, Fujioka K, Greenway F, Lau DCW, Van Gaal L, et al. 3 years of liraglutide versus placebo for type 2 diabetes risk reduction and weight management in individuals with prediabetes: a randomised, double-blind trial. The Lancet. 2017;389(10077):1399-409.
28. Wilding JPH, Batterham RL, Davies M, Van Gaal LF, Kandler K, Konakli K, et al. Weight regain and cardiometabolic effects after withdrawal of semaglutide: The STEP 1 trial extension. Diabetes Obes Metab. 2022;24(8):1553-64.
29. Rubino D, Abrahamsson N, Davies M, Hesse D, Greenway FL, Jensen C, et al. Effect of Continued Weekly Subcutaneous Semaglutide vs Placebo on Weight Loss Maintenance in Adults With Overweight or Obesity: The STEP 4 Randomized Clinical Trial. Jama. 2021;325(14):1414-25.
30. Aronne LJ, Sattar N, Horn DB, Bays HE, Wharton S, Lin WY, et al. Continued Treatment With Tirzepatide for Maintenance of Weight Reduction in Adults With Obesity: The SURMOUNT-4 Randomized Clinical Trial. Jama. 2024;331(1):38-48.