MEN

Denne NBV er i forbindelse med revision i 2024 ændret væsentligt på følgende områder:

MEN1:

• Data for penetrans for de enkelte sygdomsmanifestationer er ændret i forhold til nyeste litteratur
• Anbefalinger om hvem der bør genetisk screenes er anført mere detaljeret end tidligere
• Anbefaling omkring omfanget af biokemisk screening er væsentligt reduceret
• Omfang af screening hos børn er ligeledes reduceret

MEN2:

• Tilføjelse af to tabeller som demonstrerer hhv. geno-fænotypiske forhold for de hyppigste RET varianter samt overblik over anbefalet screening
• Tydeliggørelse af anbefalet screening før og efter total thyroidektomi
• Introduktion af MTC risikogrupper jf. ATA guideline

Hvad omfatter denne NBV

Udredning og opfølgning af børn og voksne patienter med multipel endokrin neoplasi type 1 (MEN1),  type 2A (MEN2A) og type 2B (MEN2B) og type 4 (MEN4).

Hvad omfatter denne NBV ikke                                                                                         Medicinsk behandling af primær hyperparathyroidisme (PHPT), hypofyseadenomer, secernerende binyretumorer, duodenale/pancreatiske/pulmonale neuroendokrine neoplasier (NEN), medullær thyroideacancer (MTC) og  fæokromocytom. Beskrivelse af kirurgiske procedurer.

Diagnosekoder (ICD-10)                                                                                                          D44.8A Multiple endokrin adenomatose.

Definition                                                                                                                                        MEN omfatter fire forskellige syndromer, der er karakteriseret ved udvikling af endokrine tumorer.. For diagnose, se ”udredning”. Både raske bærere og sygdomsafficerede individer vil i det følgende omtales sompatienter.

MEN1

Forekomst                                                                                                                            Prævalensen af MEN1 i DK er estimeret til 14 per million (1) . Der er rapporteret <100 patienter med MEN4 verden over (2).

Ætiologi                                                                                                                                        MEN1 og MEN4 er autosomal dominante sygdomme, som skyldes patogene varianter i MENIN (MEN1) eller CDKN1B (MEN4) genet. Patogene varianter i CDKN1B menes at medføre tumordannelse svarende til det, man kan se ved MEN1 men med en mildere fænotype med senere sygdoms debut (2). Der er ikke påvist sammenhæng mellem geno- og fænotype ved MEN1 eller MEN4. MEN1 forekommer oftest nedarvet, men de novo genvarianter er beskrevet i ca. 10% af tilfældene (3). Medmindre andet specifikt er anført, dækker betegnelsen ”MEN1” i denne NBV både MEN1 og MEN4.

Kliniske manifestationer                                                                                                   

Hovedparten af disponerede personer har én eller flere MEN1-relatede sygdomsmanifestationer inden 45-års alderen. De 3 hyppigste afficerede endokrine organer er parathyroidea, duodenum/pancreas og hypofyse. Patienter med MEN1 har formentligt let reduceret forventet levetid primært pga. overdødelighed af duodenale-pancreatiske neoplasier (DP-NEN) og maligne thymomer (4)(5).

PHPT                                                                                                                                      Penetransen af PHPT er tæt på 100%. Det er ofte den første MEN1 manifestation og > 50% har udviklet PHPT inden det 40. år (5). Symptomer og biokemiske fund adskiller sig ikke fra sporadisk PHPT (se DES NBV). Sporadisk forekommende PHPT skyldes stort set altid udvikling af adenom i én glandel, ved MEN1 (og formentlig MEN4) ses oftest hyperplasi i alle gll. parathyroideae.

DP-NEN                                                                                                                                 Penetransen af DP-NEN er ca. 90% (6).er ses ofte multiple små tumores, som typisk er non-secernerende. De secernerende producerer oftest gastrin. Det er ikke muligt ved biopsi af hverken secernerende eller non-secernerende DP-NEN sikkert at afgøre, om tumorerne er maligne. Risikoen for malign præsentation (metastasering) er lav ved non-fungerende tumorer < 2 cm og ved insulinomer. Gastrinomer findes langt oftest i duodenum og kan give anledning til symptomer relateret til gastrinoverproduktion med diarre, peptiske ulcera og mavesmerter. Gastrinomer betragtes overvejende som maligne (7). Ved MEN1 kan der også udvikles NEN i ventriklen sekundært til forhøjet gastrin. Disse tumorer er oftest benigne.

Hypofysære tumorer                                                                                                                Penetransen af adenomer i hypofysen ved MEN1 er ca. 50% (8)  I forhold til sporadiske hypofyseadenomer er der en højere andel af prolaktinomer.  Symptomer og biokemiske fund adskiller sig ellers ikke fra sporadiske hypofyseadenomer (se NBV).

Thymomer                                                                                                                               Thymomer forekommer hyppigere ved MEN1 end i baggrundsbefolkningen men er også ved MEN1 sjældne og ses stort set kun hos mænd. Thymomer er oftest meget aggressive og har en dårlig prognose (4). Trykgener er det typiske symptom. Hormonsecernerende thymomer (hyppigst ACTH secernerende) er yderst sjældne (9).  

Bronko-pulmonale neuroendokrine neoplasier (BP-NEN)

BP-NEN ses hos omkring 25% af MEN1 patienter (10,11). Patienterne er oftest asymptomatiske men central placering af tumor kan give respiratoriske problemer. Prognosen ved BP-NEN ved MEN1 synes at være bedre end hos patienter med sporadiske tumorer, men disseminering med fatalt udkom er kasuistisk beskrevet (12).

Binyretumorer                                                                                                                          Penetransen for tumorer i binyrerne ved MEN1 er ca. 25 % (13), og det drejer sig langt overvejende om benigne non-secernerende binyrebarkadenomer. Symptomer og biokemisk udredning adskiller sig ikke fra sporadisk forekommende binyrebarkadenomer (se NBV). Adrenokortikalt carcinom og pheochromocytom er beskrevet ved MEN1 men optræder sjældent (13).

Brystcancer                                                                                                                                        Der er rapporteret en øget risiko for udvikling af brystcancer hos kvinder med MEN1(14).  

Udredning og diagnose                                                                                                      Diagnostiske kriterier:

• Påvisning af en patogen MEN1 eller MEN4 variant
• Neuroendokrin hyperplasi eller neoplasi i to eller flere af følgende organer: parathyroidea, adenohypofyse eller duodenum/pancreas

Genetisk screening anbefales i følgende tilfælde (15):

• Førstegradsslægtninge til patienter med kendt patogen MEN1 eller MEN4 variant
• Patienter med to eller flere klassiske MEN1-relaterede endokrine tumorer (parathyroidea adenom, DP-NEN eller hypofyseadenom)
• Udvalgte patienter med PHPT (Link: se PHPT NBV)
• Debut af hypofyse makroadenom før 20-30-årsalderen
• Multiple DP-NEN uafhængigt af alder
• Gastrinom med debut før 40-50-årsalderen

Genetisk screening kan overvejes ved:

• Mindst to MEN1 manifestationer men hvor de diagnostiske kriterier ikke er opfyldt
• Familiær ophobning af MEN1-associerede manifestationer

Ovenstående forslag er baseret på lav evidens.  Hos patienter med sen debut af to MEN1-manifestationer eller i tilfælde, hvor den genetiske udredning ikke får klinisk konsekvens for patient og slægtninge, kan det overvejes at afstå fra genetisk testning.

Ved klinisk mistanke om MEN1 screenes for patogene varianter i genpanel omfattende som minimum MEN1 og CDKN1B. Afhængigt at den kliniske præsentation kan andre gener være relevante (f.eks. AIP ved hypofyseadenom, RET, CDC73 og CaSR ved PHPT og VHL ved pancreas-NEN). Ved stærk mistanke om MEN1 men normal gentest eller ved fund af varianter af usikker betydning klassificeret som VUS (klassifikation C3), kan sagen drøftes med den lokale klinisk genetiske afdeling.

Screening for sygdomsudvikling                          

Voksne:        

Billeddiagnostik

Nedenstående screeningsforslag er rettet mod voksne patienter med påvist patogen variant og er baseret på sparsom evidens.

• MR af hypofyse hvert 2.-3. år
• MR af binyre og pancreas hvert 2. år
• Lav dosis CT af thorax eller MR thorax hvert 3. år

Herudover

• Lokalisationsdiagnostik når beslutning om parathyreodektomi (PTX) er taget (link til PHPT NBV). muligheden for hyperplasi kan Cholin PET/CT overvejes anvendt som præoperativ lokalisationsdiagnostik.

Hypofyseadenomer og binyretumorer hos MEN1 patienter håndteres radiologisk på samme måde som sporadisk forekommende tumorer.

Ved påvisning af DP-NEN hvor der ikke findes indikation for kirurgi, må der individuelt tages stilling til hyppighed af skanninger ud fra størrelse, vækstmønster m.v. Ved behov for mere specifik undersøgelse for NEN anvendes Somatostatin-receptor-imaging med PET-teknik oftest 68Ga-DOTATOC PET/CT. Kan f.eks. anvendes hvis anden billeddiagnostik giver mistanke om disseminering eller i forbindelse med staging før kirurgi. Endoskopisk ultralyd (EUL) repræsenterer en anden modalitet, der kan finde anvendelse ved vurdering af forhold i duodenum/pancreas.

Aktuelt er MEN1 ikke inkluderet i gruppen af genetiske sygdomme, hvor mammografiscreening anbefales fremrykket.

Biokemisk

Forslag til biokemisk screening hos en asymptomatisk patient er anført nedenfor. Anbefalingerne er baseret på lav evidens:

• Calcium (total eller ioniseret) og PTH
• Gastrin, faste blodsukker og Hba1c
• TSH, T4, FSH, LH /testosteron/østradiol, Prolaktin og IgF1

Ved klinisk mistanke om anden hormonel hypersekretion anbefales måling af relevante hormoner fx ACTH, metanefriner, insulin, VIP og glukagon. Ved påvisning af binyre – eller hypofyseadenom anbefales udredning iht. DES NBV (link).

Screening ved klinisk MEN1 uden påvist genetisk mutation                                                             

Hos mindre end 10% af patienterne, der opfylder de kliniske diagnostiske kriterier for MEN1, kan der ikke påvises en patogen variant i MEN1 eller CDKN1B. Dette kan f.eks. skyldes tilfældig forekomst af to MEN1-associerede tumorer hos samme patient (fænokopi), mosaiktilstand hos patienten, eller utilstrækkelig genetisk analysemetode. Det er uvist, hvorledes disse patienter skal følges. Baseret på publicerede data synes de at have en væsentligt mildere fænotype end patienter med mutation, hvilket også bør afspejles i opfølgningsprogrammet. De udvikler yderst sjældent en 3. sygdomsmanifestation  (11).

Børn

Der er sparsomme data, som understøtter, hvornår det er hensigtsmæssigst at initiere biokemisk og radiologisk screening for tumorer hos børn med patogen MEN1 variant. Opstart af kontrolprogrammet inkl. biokemi, scanningsinterval og omfang må derfor diskuteres med patienten/familien og med den enkelte patients familieanamnese in mente. MEN1 manifestationer optræder ekstremt sjældent hos små børn, men der er kasuistisk rapporteret insulinom og væksthormon-secernerende hypofyse makroadenom i 5-årsalderen.

Et forslag til kontrolprogram hos et asymptomatisk barn med påvist patogen MEN1 mutation kunne indbefatte årlig klinisk kontrol med vækstkurver fra 5-8-årsalderen, biokemi med hypofyse (IGF1 og Prolaktin) og kalkprøver (Ioniseret calcium) fra 10-årsalderen og tillæggelse af faste blodsukker og faste Gastrin måling fra 12-årslderen.  Kun ved biokemiske eller kliniske tegn på hypofyse involvering foretages MR af hypofysen i barndommen.

Det estimeres, at ca. 5% har udviklet klinisk relevante, non-fungerende DP-NEN ved 18-årsalderen, hvorfor rutine MR af pancreas f.eks. kan starte i 13-14-årsalderen. Thorakale MEN1 manifestationer er yderst sjældne i barndommen, og hos et asymptomatisk barn er der ikke behov for rutine skanning, der indbefatter thorax (11).

Behandling

PHPT

Voksne

Timing af PTX bør diskuteres med patienten. Hos yngre kvinder skal den normocalcæmiske periode helst omfatte eventuelle graviditeter. Calcimimetika virker også ved MEN1¹⁷ og kan være indiceret i observationsperioden eller ved recidiv af PHPT. Der foretages oftest subtotal PTX. Hvis muligt foretrækkes det, at den halve/hele markerede og efterladte parathyroidea er let tilgængelig for re-PTX (Goudet 2024 Ann Endocrinol), og operationen bør udføres af erfaren parathyroidea-kirurg (link til NBV PHPT). Simultan thymectomy kan overvejes pga. risiko for indlejret parathyroideavæv og udvikling af thymom.

Børn

Timing af PTX er omdiskuteret, og der er ikke konsensus på området. Hos prospektivt screenede pædiatriske MEN1 patienter har > 50% tidlige tegn på PHPT. De fleste er dog asymptomatiske (80-91%) (Pieterman 2022 Clin Endocrinol). Førende internationale eksperter anbefaler observation, så længe patienterne er asymptomatiske og uden ”end organ” skade (f.eks. hypercalcuri, nefrolithiasis eller lav BMD). Der er ingen konsensus ift. omfanget af initial PTX, hvor både subtotal PTX og unilateral clearance (fjernelse af alle gl. parathyroideae og thymus på én side) er en mulighed.

DP-NEN

De secernerende tumorer behandles om muligt kirurgisk, mens kirurgiens placering ved ikke-secernerende tumorer er omdiskuteret. Ved tumorer > 2 cm eller ved tumorer, der vokser hurtigt, må resektion overvejes. Ved ikke-resektabel sygdom (dissemineret sygdom) behandles efter vanlige principper for sporadiske DP-NEN. I den symptomatiske behandling af gastrinomer kan anvendes proton-pumpe hæmmer ofte i høj dosering.

Hypofysære tumorer

Behandlingen adskiller sig ikke fra sporadisk forekommende hypofysetumorer (link til NBV Hypofysetumor).

Binyretumorer                                                                                                                    

Behandlingen adskiller sig ikke fra sporadisk forekommende binyretumorer (link-NBV).

BP-NEN

Behandlingen vil i de fleste tilfælde omfatte resektion af lokaliseret sygdom. På baggrund af tumorernes langsomme vækst anvendes i andre lande watch-full waiting. Ved ikke-resektabel sygdom behandles efter vanlige principper for sporadiske BP-NEN.

Familieopsporing                                                                                                                            

Ved påvisning af en patogen variant anbefales familieopsporing over mindst tre generationer. Relevante slægtninge (forældre, søskende og børn) kan tilbydes henvisning til klinisk genetik afdeling med henblik på en prædiktiv gentest, præ-konceptionel information og tilbud om at indgå i kontrolforløb. Ved klinisk MEN1 (hvor der ikke kan påvises en patogen mutation) anbefales som udgangspunkt ikke klinisk evaluering af slægtninge, men den endelige afgørelse må bero på en individuel vurdering.

Prænatal diagnostik                                                                                                                  

MEN1-patienter, som planlægger graviditet, kan tilbydes henvisning til klinisk genetisk afdeling mhp. rådgivning om familiedannelse herunder information om muligheden for prænatal diagnostik i form af chorion villus biopsi (moderkageprøve i 10.-11. graviditetsuge) eller præ-implantationsdiagnostik (”æg-sortering”).

Visitation

Udredning inklusive rekvisition af genetiske undersøgelser kan foregå på hovedfunktions- eller regionfunktionsniveau. Index-patienten kan efter skøn henvises til lokal klinisk genetisk afdeling for genetisk rådgivning (se “Familieopsporing” og “Prænatal diagnostik”).

Opfølgning

Kontrol og opfølgning af MEN1 patienter (voksne og børn) er en højtspecialiseret funktion, der varetages i multidisciplinære teams på Rigshospitalet, Odense Universitetshospital og Aarhus Universitetshospital samt Aalborg Universitetshospital (børn).

Referenceliste MEN1

1. Jäger AC, Friis-Hansen L, Hansen T v. O, Eskildsen PC, Sølling K, Knigge U, et al. Characteristics of the Danish families with multiple endocrine neoplasia type 1. Mol Cell Endocrinol. 2006;249(1–2).
2. Chevalier B, Coppin L, Romanet P, Cuny T, Maïza JC, Abeillon J, et al. Beyond MEN1, When to Think About MEN4? Retrospective Study on 5600 Patients in the French Population and Literature Review. J Clin Endocrinol Metab. 2024;
3. Bassett JHD, Forbes SA, Pannett AAJ, Lloyd SE, Christie PT, Wooding C, et al. Characterization of mutations in patients with multiple endocrine neoplasia type 1. Am J Hum Genet. 1998;62(2).
4. Goudet P, Murat A, Binquet C, Cardot-Bauters C, Costa A, Ruszniewski P, et al. Risk factors and causes of death in men1 disease. a gte (groupe d’etude des tumeurs endocrines) cohort study among 758 patients. World J Surg. 2010;34(2).
5. de Laat JM, van der Luijt RB, Pieterman CRC, Oostveen MP, Hermus AR, Dekkers OM, et al. MEN1 redefined, a clinical comparison of mutation-positive and mutation-negative patients. BMC Med. 2016;14(1).
6. Albers MB, Manoharan J, Bollmann C, Chlosta MP, Holzer K, Bartsch DK. Results of Duodenopancreatic Reoperations in Multiple Endocrine Neoplasia Type 1. World J Surg. 2019;43(2).
7. Yates CJ, Newey PJ, Thakker R V. Challenges and controversies in management of pancreatic neuroendocrine tumours in patients with MEN1. Vol. 3, The Lancet Diabetes and Endocrinology. 2015.
8. Giusti F, Cianferotti L, Boaretto F, Cetani F, Cioppi F, Colao A, et al. Multiple endocrine neoplasia syndrome type 1: institution, management, and data analysis of a nationwide multicenter patient database. Endocrine. 2017;58(2).
9. Asemota IR, Ajiboye O, Nwaichi C, Mbachi C, Mba B. Cushing’s Syndrome Due to a Functional Thymic Neuroendocrine Tumor in Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 Syndrome. Cureus. 2021;
10. Van Den Broek MFM, De Laat JM, Van Leeuwaarde RS, Van De Ven AC, De Herder WW, Dekkers OM, et al. The Management of Neuroendocrine Tumors of the Lung in MEN1: Results from the Dutch MEN1 Study Group. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2021;106(2).
11. Pieterman CRC, Valk GD. Update on the clinical management of multiple endocrine neoplasia type 1. Vol. 97, Clinical Endocrinology. 2022.
12. van den Broek MFM, Levy S, Buikhuisen WA, Dijke K, Hartemink KJ, van Leeuwaarde RS, et al. Well-Differentiated Bronchopulmonary Neuroendocrine Tumors: More Than One Entity. Journal of Thoracic Oncology. 2021;16(11).
13. Clemente-Gutierrez U, Pieterman CRC, Lui MS, Yamashita TS, Tame-Elorduy A, Huang BL, et al. Beyond the three P’s: adrenal involvement in MEN1. Endocr Relat Cancer. 2024;31(2).
14. Dreijerink KMA, Goudet P, Burgess JR, Valk GD. Breast-Cancer Predisposition in Multiple Endocrine Neoplasia Type 1. New England Journal of Medicine. 2014;371(6).
15. Goudet P, Cadiot G, Barlier A, Baudin E, Borson-Chazot F, Brunaud L, et al. French guidelines from the GTE, AFCE and ENDOCAN-RENATEN (Groupe d’étude des Tumeurs Endocrines/Association Francophone de Chirurgie Endocrinienne/Reseau national de prise en charge des tumeurs endocrines) for the screening, diagnosis and management of Multiple Endocrine Neoplasia Type 1. Ann Endocrinol (Paris). 2024;85(1).

MEN2

Definition

MEN2 underinddeles i MEN2A og MEN2B, der ift. ætiologi og manifestationer ligner hinanden meget. For diagnose, se ”udredning”.

Forekomst

Prævalens af MEN2A og MEN2B er estimeret til hhv. 24 per 1.000.000¹ og 1 per 1.000.000²

Ætiologi

MEN2A (95%) og MEN2B (5%) er autosomal dominante sygdomme, som skyldes patogene varianter i RET genet^3-7. De novo varianter er sjældne ved MEN2A, men hyppige ved MEN2B^8-10.

MEN2A skyldes forskellige RET varianter, hvoraf de hyppigste i Danmark er C611Y (59%), L790F (14%), C618Y (5%), C620R (5%), C618F (4%) og C634R (4%)¹¹.

MEN2B skyldes primært RET varianterne M918T (95%) og A883F (<%5)^12-14.

Kliniske manifestationer (én eller flere) (Tabel 1)

MEN2A

• MTC
• Fæokromocytom
• PHPT
• Kutan lichen amyloidose
• Mb. Hirschsprung

MEN2B

• MTC
• Fæokromocytom
• Ganglioneuromatose i luftveje og gastrointestinalkanal (97%)
  • Svær obstipation (65%) – hyppigt første symptom¹⁵
  • Tunge (62%)
  • Læber (53%)
• Muskuloskeletale abnormiteter
  • Marfanoid kropsbygning (73%)
  • Pes cavus (38%)
  • Hypotoni (27%)
  • Pectus excavatum (26%)
  • Skoliose (9%)
• Oftalmologiske abnormiteter
  • Corneal nervehypertrofi (45%)
  • Manglende tårer ved gråd (40%)
  • Neuromer ved øjenlåg eller conjuctiva (19%)⁹

MTC

Udgår fra de parafollikulære C-celler og secernerer calcitonin, der anvendes som tumormarkør. Udvikles hos næsten alle MEN2 patienter^16,17. Fraset udfyldning på halsen er symptomer på MTC sjældne. Stor tumorbyrde kan forårsage diarré¹⁸. 

Fæokromocytom

Ses hos ca. 15% af MEN2A og ca. 40% af MEN2B patienterne i Danmark. Penetransen er størst hos bærere af varianter i codon 634, A883F og M918T (Tabel 1). På diagnosetidspunktet er >50% symptomatiske^19-22.

PHPT

Ses hos 8% af MEN2A patienterne i Danmark. Penetransen er størst hos bærere af varianter i codon 634 (Tabel 1). Tilstanden er ofte mild og asymptomatisk. Der kan både være tale om adenom og hyperplasi (50%/50%)¹¹.

Kutan lichen amyloidose

Et sjældent og kløende udslæt mellem skulderbladene, som skyldes amyloidaflejring i huden^23,24. Ses næsten udelukkende hos bærere af varianter i codon 634²⁵ (Tabel 1).

Mb. Hirschsprung

En sjælden manifestation, der næsten udelukkende ses hos bærere af varianter i codon 609, 611, 618 og 620²⁶ (Tabel 1).

Udredning og diagnose

Diagnosen stilles ved påvisning af en patogen variant i RET (ClinVar, clinvar.com).

Indikation for genetisk undersøgelse:

• Førstegradsslægtninge til patienter med patogen RET variant
• Alle med MTC
• Alle med fæokromocytom (Link: se Fæokromocytom NBV)
• Udvalgte patienter med PHPT (Link: se PHPT NBV)
• Alle med Mb. Hirschsprung
• Alle med kutan lichen amyloidose

Ved fund af klasse 3 (VUS) og 4 varianter kan sagen drøftes på fælles konference med den lokale klinisk genetiske afdeling.

Screening for sygdomsudvikling (Tabel 2)

Voksne

MTC

Forud for total thyroidektomi anbefales som udgangspunkt årlig fastende basal calcitonin (variant M918T dog individuelt) og eventuelt årlig ultralyd af hals.

Efter total thyroidektomi anbefales fastende basal calcitonin 3 måneder postoperativt. Såfremt umålelig eller inden for normal reference herefter måling hver 6. måned i et år efterfulgt af årlige målinger. Hvis der påvises MTC kan man overveje at supplere calcitonin med carcinoembryonalt antigen (CEA).

Fæokromocytom

Årlige plasma metanefriner. Videre udredning og behandling følger NBV Fæokromocytom.

PHPT

Årlig calciumion og eventuelt PTH. Videre udredning følger NBV PHPT. Pga. muligheden for hyperplasi kan cholin PET/CT overvejes anvendt som præoperativ lokalisationsdiagnostik.

Børn

Screening for sygdomsudvikling som hos voksne med startalder og frekvens afhængig af risikogruppe (Tabel 2).

Behandling

MTC

Kirurgi er eneste kurative behandling og følger DATHYRCA guidelines (www.dahanca.dk). Timing af profylaktisk total thyroidektomi afhænger af den givne RET variant (Tabel 2). Afventende strategi versus tidlig thyroidektomi bør diskuteres indgående med patient og pårørende. I vurderingen indgår hensyntagen til fremskynding af livslang stofskiftesubstitution og risiko for blødning, infektion samt permanent recurrensparese og hypoparathyroidisme¹⁸.

Ved fremskreden sygdom kan medicinsk behandling overvejes, og i givet fald bestå af tyrosinkinaseinhibitorerne Vandetanib, Cabozantinib eller Selpercatinib²⁷. Denne behandling er centraliseret på OUH.

Fæokromocytom

Tilstedeværelse af fæokromocytom bør afklares inden operation for anden MEN2 manifestation (MTC, PHPT) eller graviditet. Grundet risiko for (over tid) bilateral sygdom må det tværfagligt vurderes om barkbesparende kirurgi skal tilbydes. Se Fæokromocytom NBV.

PHPT

Kirurgi er eneste kurative behandling. Parathyroidektomi (PTX) foregår under intraoperativ PTH-måling, og kun synligt forstørrede parathyroideae fjernes. Det gælder uanset om PTX foretages samtidig med eller efter thyroidektomi.

Hvis alle parathyroideae er forstørrede, foretages subtotal PTX eller total PTX med reimplantation andetsteds.

Hvis der tidligere er fjernet tre parathyroideae og der peroperativt kun findes én forstørret parathyroidea, efterlades en del af denne in situ eller reimplanteres andetsteds.

Medicinsk behandling kan overvejes ved PHPT efter en eller flere PTX’er eller hvis patienten ikke er kandidat til PTX¹⁸. Medicinsk behandling følger NBV PHPT.

Familieopsporing

Varetages typisk i klinisk genetisk afdeling. Der anbefales familieopsporing over mindst tre generationer. Denne er særlig vigtig for bærere af RET C611Y varianten grundet den danske foundermutation^28,29. Påvises en patogen RET variant, anbefales relevante slægtninge (forældre, søskende og børn) genetisk rådgivning med henblik på en prædiktiv gentest, præ-konceptionel information og tilbud om at indgå i kontrolforløb og eventuelt forebyggende operation såfremt relevant.

Prænatal diagnostik

MEN2 patienter som planlægger graviditet kan tilbydes henvisning til klinisk genetisk afdeling mhp. rådgivning om familiedannelse, herunder information om mulighed for prænatal diagnostik i form af chorion villus biopsi (moderkageprøve i 10.-11. graviditetsuge) eller præ-implantationsdiagnostik (”æg-sortering”)³⁰.

Visitation

Udredning inklusive rekvisition af genetiske undersøgelser kan foregå på hovedfunktions- eller regionfunktionsniveau. Index-patienten kan efter skøn henvises til lokal klinisk genetisk afdeling for genetisk rådgivning (se “Familieopsporing” og “Prænatal diagnostik”).

Opfølgning

Kontrol og opfølgning af MEN2 patienter er en højtspecialiseret funktion, der varetages i multidisciplinære teams på Rigshospitalet, Odense Universitetshospital og Aarhus Universitetshospital samt Aalborg Universitetshospital (børn).

Tabel 1. RET varianter ift. risikogruppe, fænotype og MEN2 manifestationer¹⁸.

Forkortelser: RET, REarranged during Transfection; MTC, medullær thyroideacancer; MEN2, multipel endokrin neoplasi type 2; PHEO, fæokromocytom; PHPT, primær hyperparathyroidisme, CLA, kutan lichen amyloidose.

^aRisiko for aggressiv MTC.

^bIncidens af PHEO og PHPT: + ≈ 10%; ++ ≈ 20%–30%; +++ ≈ 50%.

Tabel 2. RET varianter ift. risikogruppe, biokemisk screening og timing af profylaktisk thyroidektomi¹⁸.

Forkortelser: RET, REarranged during Transfection; MTC, medullær thyroideacancer; Ctn, calcitonin, Mtn; metanephriner, Ca²⁺, calciumion.

^aRisiko for aggressiv MTC ¹⁸.

^bAnbefaling for frekvens beror på en samlet vurdering under hensynstagen til RET variant, biokemisk dynamik samt præference ifht. profylaktisk thyroidektomi.

^cVedvarende Ctn over øvre reference eller ønske fra patient/forældre.

Referenceliste MEN2

1. Mathiesen JS, Kroustrup JP, Vestergaard P, et al. Incidence and prevalence of multiple endocrine neoplasia 2A in Denmark 1901-2014: a nationwide study. Clinical epidemiology. 2018;10:1479-1487. doi:10.2147/clep.S174606
2. Mathiesen JS, Kroustrup JP, Vestergaard P, et al. Incidence and prevalence of multiple endocrine neoplasia 2B in Denmark: a nationwide study. Endocrine-related cancer. Jul 2017;24(7):L39-l42. doi:10.1530/erc-17-0122
3. Donis-Keller H, Dou S, Chi D, et al. Mutations in the RET proto-oncogene are associated with MEN 2A and FMTC. Human molecular genetics. 7/1993 1993;2(7):851-856. In File.
4. Mulligan LM, Kwok JB, Healey CS, et al. Germ-line mutations of the RET proto-oncogene in multiple endocrine neoplasia type 2A. Nature. 6/3/1993 1993;363(6428):458-460. In File. doi:10.1038/363458a0 [doi]
5. Carlson KM, Dou S, Chi D, et al. Single missense mutation in the tyrosine kinase catalytic domain of the RET protooncogene is associated with multiple endocrine neoplasia type 2B. Proc Natl Acad Sci U S A. 2/15/1994 1994;91(4):1579-1583. In File.
6. Eng C, Smith DP, Mulligan LM, et al. Point mutation within the tyrosine kinase domain of the RET proto-oncogene in multiple endocrine neoplasia type 2B and related sporadic tumours. Human molecular genetics. 2/1994 1994;3(2):237-241. In File.
7. Hofstra RM, Landsvater RM, Ceccherini I, et al. A mutation in the RET proto-oncogene associated with multiple endocrine neoplasia type 2B and sporadic medullary thyroid carcinoma. Nature. 1/27/1994 1994;367(6461):375-376. In File. doi:10.1038/367375a0 [doi]
8. Schuffenecker I, Ginet N, Goldgar D, et al. Prevalence and parental origin of de novo RET mutations in multiple endocrine neoplasia type 2A and familial medullary thyroid carcinoma. Le Groupe d’Etude des Tumeurs a Calcitonine. American journal of human genetics. 1/1997 1997;60(1):233-237. In File.
9. Castinetti F, Waguespack SG, Machens A, et al. Natural history, treatment, and long-term follow up of patients with multiple endocrine neoplasia type 2B: an international, multicentre, retrospective study. The lancet Diabetes & endocrinology. Mar 2019;7(3):213-220. doi:10.1016/s2213-8587(18)30336-x
10. Mathiesen JS, Habra MA, Bassett JHD, et al. Risk Profile of the RET A883F Germline Mutation: An International Collaborative Study. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. Jun 01 2017;102(6):2069-2074. doi:10.1210/jc.2016-3640
11. Holm M, Vestergaard P, Poulsen MM, et al. Primary Hyperparathyroidism in Multiple Endocrine Neoplasia Type 2A in Denmark: A Nationwide Population-Based Retrospective Study in Denmark 1930-2021. Cancers (Basel). Apr 2 2023;15(7)doi:10.3390/cancers15072125
12. Toogood AA, Eng C, Smith DP, Ponder BA, Shalet SM. No mutation at codon 918 of the RET gene in a family with multiple endocrine neoplasia type 2B. Clinical endocrinology. Dec 1995;43(6):759-62.
13. Eng C, Clayton D, Schuffenecker I, et al. The relationship between specific RET proto-oncogene mutations and disease phenotype in multiple endocrine neoplasia type 2. International RET mutation consortium analysis. JAMA. 11/20/1996 1996;276(19):1575-1579. In File.
14. Smith DP, Houghton C, Ponder BA. Germline mutation of RET codon 883 in two cases of de novo MEN 2B. Oncogene. 9/4/1997 1997;15(10):1213-1217. In File. doi:10.1038/sj.onc.1201481 [doi]
15. Brauckhoff M, Machens A, Hess S, et al. Premonitory symptoms preceding metastatic medullary thyroid cancer in MEN 2B: An exploratory analysis. Surgery. Dec 2008;144(6):1044-50; discussion 1050-3. doi:10.1016/j.surg.2008.08.028
16. Modigliani E, Vasen HM, Raue K, et al. Pheochromocytoma in multiple endocrine neoplasia type 2: European study. The Euromen Study Group. J Intern Med. 10/1995 1995;238(4):363-367. In File.
17. Iihara M, Yamashita T, Okamoto T, et al. A nationwide clinical survey of patients with multiple endocrine neoplasia type 2 and familial medullary thyroid carcinoma in Japan. Japanese journal of clinical oncology. Jun 1997;27(3):128-34.
18. Wells SA, Jr., Asa SL, Dralle H, et al. Revised American Thyroid association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid. Jun 2015;25(6):567-610. doi:10.1089/thy.2014.0335
19. Casanova S, Rosenberg-Bourgin M, Farkas D, et al. Phaeochromocytoma in multiple endocrine neoplasia type 2 A: survey of 100 cases. Clinical endocrinology. May 1993;38(5):531-7.
20. Quayle FJ, Fialkowski EA, Benveniste R, Moley JF. Pheochromocytoma penetrance varies by RET mutation in MEN 2A. Surgery. Dec 2007;142(6):800-5; discussion 805.e1. doi:10.1016/j.surg.2007.09.013
21. Rodriguez JM, Balsalobre M, Ponce JL, et al. Pheochromocytoma in MEN 2A syndrome. Study of 54 patients. World journal of surgery. Nov 2008;32(11):2520-6. doi:10.1007/s00268-008-9734-2
22. Frank-Raue K, Rybicki LA, Erlic Z, et al. Risk profiles and penetrance estimations in multiple endocrine neoplasia type 2A caused by germline RET mutations located in exon 10. Human mutation. Jan 2011;32(1):51-8. doi:10.1002/humu.21385
23. Donovan DT, Levy ML, Furst EJ, et al. Familial cutaneous lichen amyloidosis in association with multiple endocrine neoplasia type 2A: a new variant. Henry Ford Hospital medical journal. 1989;37(3-4):147-50.
24. Robinson MF, Furst EJ, Nunziata V, et al. Characterization of the clinical features of five families with hereditary primary cutaneous lichen amyloidosis and multiple endocrine neoplasia type 2. Henry Ford Hospital medical journal. 1992;40(3-4):249-52.
25. Scapineli JO, Ceolin L, Punales MK, Dora JM, Maia AL. MEN 2A-related cutaneous lichen amyloidosis: report of three kindred and systematic literature review of clinical, biochemical and molecular characteristics. Familial cancer. Oct 2016;15(4)doi:10.1007/s10689-016-9892-6
26. Coyle D, Friedmacher F, Puri P. The association between Hirschsprung’s disease and multiple endocrine neoplasia type 2a: a systematic review. Pediatric surgery international. Aug 2014;30(8):751-6. doi:10.1007/s00383-014-3538-2
27. Mathiesen JS, Effraimidis G, Rossing M, et al. Multiple endocrine neoplasia type 2: A review. Semin Cancer Biol. Feb 2022;79:163-179. doi:10.1016/j.semcancer.2021.03.035
28. Mathiesen JS, Kroustrup JP, Vestergaard P, et al. Founder Effect of the RET(C611Y) Mutation in Multiple Endocrine Neoplasia 2A in Denmark: A Nationwide Study. Thyroid. Dec 2017;27(12):1505-1510. doi:10.1089/thy.2017.0404
29. Mathiesen JS, Kroustrup JP, Vestergaard P, et al. Distribution of RET Mutations in Multiple Endocrine Neoplasia 2 in Denmark 1994-2014: A Nationwide Study. Thyroid. Feb 2017;27(2):215-223. doi:10.1089/thy.2016.0411
30. Würgler Hansen A, Sønderberg Roos LK, Løssl K, Godballe C, Mathiesen JS. Preimplantation Genetic Testing of Multiple Endocrine Neoplasia Type 2A. Frontiers in endocrinology. 2020;11:572151. doi:10.3389/fendo.2020.572151

Tovholder

Mikkel Andreassen, Afdeling for nyre og hormonsygdomme,  Rigshospitalet

Øvrige forfattere

Morten Møller Poulsen Hormon og Knoglesygdomme, Aarhus Universitetshospital

Anja Lisbeth Frederiksen, Klinisk Genetisk Afdeling, Odense Universitetshospital

Jes Sloth Mathiesen, Øre-Næse-Halskirurgisk Afdeling, Odense Universitetshospital

Line Hartvig Cleemann, Afdeling for Vækst og Reproduktion, Rigshospitalet

Maria Bejerholm Boelman, Klinisk Genetisk Afdeling, Rigshospitalet

Marie Juul Ørnstrup, Hormon og Knoglesygdomme, Aarhus Universitetshospital

Ulrich Knigge, Afdeling for nyre og hormonsygdomme,  Rigshospitalet

Gitte Dam, Afdeling for lever- og mavetarmsygdomme, Aarhus Universitets Hospital

Pernille Hermann, Endokrinologisk afdeling, OUH

Marc David, Endokrinologisk afdeling, OUH

Publiceret: 2021
Revideret: 2024
Næste revision: 2027

Interessekonflikter

Link