Endokrinopatier ved checkpoint-inhibitor behandling

Denne NBV er i forbindelse med 2025 revisionen ændret på følgende områder:

Generelt er gjort forsøg på kondensering og klarificering af budskaber.

Afsnit om diagnosekoder er opdateret.

Hvad omfatter denne NBV

Opsummering af hyppigheden af endokrinopatier ved onkologisk behandling med immun checkpoint-inhibitorer:

• CTLA4 (cytotoxisk T-lymfocyt antigen 4) receptor antistof (ipilimumab),
• PD1 (programmed cell death protein 1) receptor antistoffer (nivolumab, pembrolizumab, dorstarlimab, cemiplimab),
• PD-L1 (PD-1 ligand) receptor antistoffer (avelumab, durvalumab, atezolizumab), og
• LAG-3 (lymphocyte activation Gene 4) receptor antistof (relatlimab; gives I kombination med nivolumab)

Diagnostik og opfølgning af endokrinopatier opstået i relation til immun-onkologisk behandling med checkpoint-inhibitorer vil blive beskrevet i selvstændige afsnit med fokus på Hypofysitis, Thyroidea-påvirkning, Primær binyrebarkinsufficiens og Diabetes.

Hvad omfatter denne NBV ikke

Omfatter kun summarisk behandling af insufficiens og i øvrigt henvises til NBV for hypofyseinsufficiens,NBV for Thyroidit og NBV for binyrebarkinsufficiens.

Med hensyn til biokemisk monitorering under immun checkpoint-inhibitor behandling henvises til onkologisk vejledning på https://free.mymedcards.dk/myguides?q=immuntox.

Diagnosekoder

DT983D6 Følgetilstand med hormonforstyrrelse efter kræftbehandling

DT983D6X Endokrinologiske bivirkninger efter immunterapi (ICI) UNS

DT983D6A Thyroiditis efter immunterapi (ICI)

DT983D6B Hypofysitis efter immunterapi (ICI)

DT983D6D Binyrebarkinsufficiens efter immunterapi (ICI)

DT983D6C Diabetes mellitus efter immunterapi (ICI)

Visitation

Initial biokemisk diagnostik kan foregå på afdeling med hovedfunktionsniveau. Yderligere diagnostik og behandling af hypofysitis og binyrebarkinsufficiens er en medicinsk endokrinologisk regionsfunktion.

Definition

Endokrinopatier (hypofysitis, thyroiditis, primært myxødem, Graves’ hyperthyroidisme, sjældnere type 1 diabetes mellitus, primær binyrebarkinsufficiens, primær hypoparathyroidisme, primær hypogonadisme og autoimmun polyendokrint syndrom (APS)) som følge af immun-onkologisk behandling med checkpoint-inhibitorer. Endokrine bivirkninger til behandling med immunterapi er oftest milde-moderate (CTCAE grad 1-2), sjældnere mere alvorlige-livstruende (CTCAE grad 3-4). CTCAE = common terminology criteria for adverse events.

Checkpoint-inhibitorer anvendes som 1. og 2. line behandling, samt neoadjuverende (før operation) og adjuverende (efter operation). Checkpoint-inhibitorer kan anvendes som monoterapi, men bruges i stigende grad i kombination med anden systemisk antineoplastisk behandling.

Forekomst

Næsten alle endokrinopatier er set. Hyppigst forekommer thyroideapåvirkning (2-15%)[1-4] og hypofysitis (1-8%)[1, 4, 5],  mens type 1 diabetes[7-9], primær binyrebarkinsufficiens (<2%)[3, 6], primær hypoparathyroidisme [10, 11], APS[12, 13] og arginin vasopressin mangel [14, 15] er kasuistisk beskrevet.

Checkpoint blokade med PD1 eller PD-L1 antistoffer er især associeret med thyroideadysfunktion, mens behandling med CTLA4 antistoffer især er associeret med hypofysitis. Ved kombinationsbehandling med CTLA4 og PD1 antistoffer ses en øget forekomst af alle former for endokrinopatier sammenlignet med monoterapi (Tabel 1).

Debut af endokrinopatier

Debut er set så tidligt som 1 uge efter start af behandling (type 1 diabetes) og så sent som 416 uger efter start (Mb. Graves) med en median omkring 11 uger og de fleste indenfor 20 uger. Data på endokrinopatier efter behandlingsophør (delayed immune-related events) er vanskelig pga. protokoldesign (adverse events ofte ikke registreret hvis opstået >30 dage efter behandlings ophør) men binyrebarkinsufficiens er set så sent som 15 måneder efter behandlingsophør med en median på 6 måneder[16]. 

Tabel 1. Endokrinopatier, forekomst og klassisk debuttidspunkt ved anvendelse af forskellige typer af checkpoint-inhibitor behandlinger.

* Hypofyseinsufficiens ± morfologiske forandringer af hypofysen

** Både thyrotoksikose og hypothyroidisme

Onkologisk screening for endokrinopatier

Onkologer screener for endokrinopatier med blodprøver (TSH, kortisol og BS) før start og inden hver behandling samt ved klinisk mistanke. Behandling med checkpoint-inhibitorer gives som infusion med 2-6 ugers mellemrum afhængig af præparat og protokol. Se i øvrigt https://free.mymedcards.dk/myguides?q=immuntox.

Ætiologi

Målrettet hæmning af CTLA-4 receptoren på overfladen af aktiverede T-celler frigør immunsystemet fra den normale skelnen mellem ”self” og ”non-self”. Receptoren PD1 på overfladen af aktiverede T-celler kan blokeres af PD1 antistoffer, hvorved T-cellernes antitumor aktivitet fremmes. Samme effekt kan opnås med midler rettet mod PD-1 liganden[20].

Mulige årsager til hypofysitis sekundært til CTLA-4 inhibitorer: 1) Infusioner med CTLA-4 inhibitorer resulterer i komplement-aflejring på hypofysens hormon-producerende celler; 2) Udvikling af hypofyseantistoffer rettede mod ACTH, TSH og gonadotropin secernerende celler[21]. Det vides ikke om mekanismen er ens for PD-1 antistoffer, PD-L1 inhibitorer og CTLA-4 inhibitorer.

Indikation for højdosis glukokortikoid

Ved immunterapi relaterede endokrinopatier vil man (i modsætning til ved ikke-endokrine bivirkninger) normalt ikke anvende højdosis steroidbehandling, idet data tyder på, at steroider ikke har nogen gavnlig effekt på den initiale sværhedsgrad endsige recovery [22, 23].

Hypofysitis

Definition

Hypofyseinsufficiens opstået som følge af immun checkpoint-inhibitor behandling.

Symptomer

Lokalsymptomer i form af hovedpine og sjældnt synsforstyrrelser (dobbeltsyn og synsfeltsudfald) – hyppigere ved anti-CTLA4 end anti-PD-1/PDL1 – samt almene symptomer betinget af hypofyseinsufficiensen (træthed, kvalme, nedsat appetit, svimmelhed, nedsat libido og rejsningsbesvær). Sjældnere mere specifikke symptomer på akseudfald med akut binyrebarkinsufficiens og meget sjældent arginin-vasopressin mangel med polydipsi og polyuri. Undertiden ses kun almene symptomer, der kan være svære at skelne fra de symptomer, som ses hos patienter i onkologisk behandling. Således opdages hypofysitis ofte mere eller mindre tilfældigt ved rutinemæssig biokemisk screening af onkologiske patienter i checkpoint-inhibitor behandling.

Udredning

Anbefalinger vedr. udredning og behandling er i overensstemmelse med ESE Clinical practice guideline [24].

Vigtigst er at udelukke binyrebarkinsufficiens og der skelnes mellem situationer med:

• Tegn på alvorlig/livstruende tilstand, hvor  behandlingen undertiden må påbegyndes alene på klinisk mistanke, og udredning afvente (se figur 1).
• Milde til moderate symptomer der giver mistanke om binyrebarkinsufficiens (se figur 2).
• Rutinemæssig screening der rejser mistanke om binyrebarkinsufficiens (se figur 2).

Udredning i øvrig:

• I den stabile fase suppleres der med TSH, T3, T4, prolaktin, FSH, LH, østradiol, og testosteron, evt. IGF-1.
• Væsketal og P-glukose.
• MR af hypofysen:
  • Anvendes differential diagnostisk ved svær/invaliderende hovedpine, øjenmuskelpareser, arginin vasopressin mangel eller synsforstyrrelser med henblik på at udelukke metastaser / apoplexi.
  • MR-forandringer forenelige med hypofysitis er oftest forbigående diffus forstørrelse af hypofysen[25] uden chiasma påvirkning.

Det biokemiske billede sløres ofte af:

• Igangværende binyrebarkhormon behandling
  • Ved behandling med suprafysiologiske doser af glukokortikoider er supprimeret kortisol forventeligt. Fundet har oftest ingen klinisk betydning så længe patienten skal fortsætte behandling med glukokortikoid.
  • Hos patienter der som led i forbigående kvalmebehandling har fået prednisolon eller dexamethason bør kortisolmåling gentages minimum 24 timer efter seneste glukokortikoid dosis for at være retvisende.
• Falsk normal synacthen-test kan, om end sjældent, ses ved kort varighed af hypofysitis. Ved tvivl og såfremt patienten er klinisk dårlig, igangsættes solu-cortef® behandling og diagnosen revurderes ved gentagen synacthen-test senere. Se i øvrigt NBV for Binyrebarkinsufficiens.
• Akut og kronisk sygdom (med varierende grader af ”euthyroid sick syndrome/non-thyroidal sygdom”, hypothalamisk betinget hypogonadisme og albumin/TBG/SHBG -afvigelser)
• Andre samtidige autoimmune sygdomme især thyroiditis

Det gør diagnosen hypofysitis vanskelig at stille i fald hypofyse-binyre-aksen ikke er ramt.

Hyppigheden af hormonudfald ved hypofysitis[17, 18, 26-28]:

• Sekundær binyrebarkinsufficiens 95%
• Hypogonadotrop hypogonadisme 13-75 %
• Central hypothyroidisme 20-85%
• Diabetes insipidus < 2%

Ved anti-PD1/PD-L1 induceret hypofysitis ses hyppigst isoleret central binyrebarkinsufficiens (97%) med normal MR[29] i modsætning til ved hypofysitis induceret af behandling med CTLA4-inhibitor, hvor der oftere er udfald på flere akser særligt i den tidlige fase og oftere kan påvises forandringer på MR, forenelige med hypofysitis (24). Arginin-vasopressin mangel ses kun sjældent (<2%), hvilket adskiller sig fra forekomsten ved andre former for hypofysitis.

Behandling

Binyrebark-insufficiens substitueres akut og de øvrige hypofyseakser vurderes i rolig fase med henblik på behov for substitutionsbehandling [jvf. flowchart Fig. 1+2]. Der behandles efter NBV for Binyrebarkinsufficiens og NBV for Hypofyseinsufficiens.

NB: Upåvirkede patienter med biokemiske tegn på binyrebarkinsufficiens kan opstarte behandling med per oral hydrocortison® jvf. flowchart fig. 2.

Der udleveres information om forholdsregler ved binyrebarkinsufficiens samt krise-kort – se NBV for Binyrebarkinsufficiens.

Beslutning om højdosis glukokortikoid behandling varetages af onkologer i henhold til https://free.mymedcards.dk/myguides?q=immuntox. Højdosis glukokortikoidbehandling synes IKKE at påvirke remissionen af hverken hypofyseinsufficiens, symptomer eller hypofyseforstørrelsen, men synes derimod at være associeret med reduceret overlevelse²³. Fra et endokrinologisk synspunkt er der dermed sjældent grundlag for højdosis glukokortikoid behandling. I tilfælde af hypofyseødem eller svær hovedpine giver onkologerne oftest oral Prednisolon 50-100 mg dagligt til fravær af hovedpine og der aftrappes over 4 uger, men se ovennævnte link for opdateringer. Hypofysitis uden ledsagende hypofyseødem/hovedpine behandles derimod oftest uden højdosis steroid og under fortsættelse af immunterapien.

Figur 1. Håndtering af patienter i behandling med check-point inhibitorer med svære/livstruende symptomer forenelige med binyrebarkinsufficiens. Stillingtagen til højdosis glukokortikoid behandling samt pausering af check-point hæmmer efter samråd med onkolog.

Figur 2. Håndtering af patienter i behandling med check-point hæmmere med milde/moderate symptomer forenelige med binyrebarkinsufficiens.

Prognose

ACTH-mangel synes oftest permanent[17, 22]. FSH, LH og testosteron/østrogen-funktionen genvindes ofte (57 %), mens det for TSH er varierende (37-50 %)[17, 18, 22, 28].

Opfølgning

Da patienterne typisk er opstartet i binyrebarkhormon-behandling før første endokrinologiske fremmøde, vurderes det, at dette kan ligge indenfor uger efter diagnosen mhp. patientens forståelse for behandlingen inkl. håndtering af stressdoser og stillingtagen til substitution af øvrige akser (se NBV for Binyrebarkinsufficiens). Derefter løbende kontrol 1-4 gange årligt.

Thyroideadysfunktion

Symptomer

Thyroidea dysfunktion kan optræde som stum thyroiditis, primær hypothyroidisme eller sjældent Graves’ hyperthyroidisme. Symptomerne i den hyperthyroide fase af den stumme thyroidit er sjældent udtalte.

Udredning

Der henvises til NBV for Thyroidit.

• TSH, T4, (T3)
• TPOAb, TRAb
• Thyroideaskintigrafi og/eller ultralyd af thyroidea mhp differential diagnostik overfor Graves’ hyperthyroidisme

Differential diagnostik: Overvej Iod kontrast eller cordarone -induceret thyroiditis. Ved lav T4 og TSH <10 må overvejes hypofysært myxødem/hypofysitis, hvilket er vigtigt, da thyroideasubstitution kan demaskere evt. binyrebarkinsufficiens som led i hypofysit.

Behandling

Se NBV for Thyroidit og hvis relevant evt. NBV for Thyrotoxikose eller NBV for Hypothyroidisme.

Symptomatisk behandling med non-selektiv beta-blokker ved takykardi/tremor (OBS kontraindikationer herunder hjertesvigt). Effekten af højdosis glukokortikoid behandling er tvivlsom, hvad angår remission af thyroiditis og anbefales ikke fra endokrinologisk side. Levothyroxin behandling opstartes ved hypothyroide symptomer eller tilsyneladende varigt myxødem. Startdosis f.eks. Tabl. Eltroxin 50-100 mikrogram x 1 dagligt.

Prognose

Ved thyroidit er risikoen for permanent hypothyreose stor under behandling med PD1 antistoffer^2,4,18. Dette er i kontrast til de ofte forbigående thyroiditter udløst af anden onkologisk behandling (f.eks. interferon-α, proteinkinase hæmmere).
Ved mistænkt primær hypothyroidisme kan en overset forudgående hyperthyroid fase som led i en stum thyroidit ikke udelukkes, og der kan eventuelt gøres et seponeringsforsøg af behandlingen med levothyroxin.

Opfølgning

Thyroideatal initialt f.eks. hver 4. uge. Evt. før ved væsentlige thyrotoxiske symptomer. Forsøgsvis udtrapning af levothyroxin behandling kan overvejes på sigt.

Type 1 Diabetes

Et systematisk review af ca. 200 publicerede cases af diabetes debuteret efter start af behandling med check-point inhibitorer viste en median tid fra start af behandling til debut af diabetes på <12 uger og >80% debuterede indenfor et halvt år. C-peptid <400 pmol/l blev fundet hos 90%, og 70% havde ketoacidose ved debut (1,3).

Tilstanden er således klinisk identisk med type 1 diabetes. Autoantistof profilen adskiller sig imidlertid i en sådan grad, at den af nogen betragtes som en selvstændig autoimmun diabetes form: Checkpoint Inhibitor Associeret Autoimmune Diabetes (CIADM)(7,8).

En detaljeret gennemgang af patienter med CIADM bekræfter debut indenfor maks. 6 mdr. Perioden fra der første gang måles ikke-fastende BS >11 mmol/l til svær hyperglykæmi, BS >25 mmol/l og i >70 % af tilfældene ketoacidose, kan være ned til 10 dage. C-peptid vil i denne periode som hovedregel være <400 pmol/l.

Tilstanden skal behandles som type 1 diabetes, se NBV type 1 diabetes og ved ketoacidose i henhold til NBV Diabetisk ketoacidose og hyperosmolær hyperglykæmi.

Forslag til monitorering og udredning:

• I forbindelse med biokemisk screening måles ikke fastende BS før hver behandling. Ved BS >11 mmol/l, suppleres med BS måling morgen (fastende) og før aftensmåltid i 2 dage. Ved vedvarende faste BS >7 mmol/l eller ikke fastende BS >11 mmol/l måles C-peptid.
• Ved symptomer på markant hyperglykæmi (hyppige vandladninger, tørst og mundtørhed) og BS >15 mmol/l suppleres med: Blodketoner, Na, K og A-gas.

Kriterie for ketoacidose:

 – Blodketoner /3-betahydroxybutyrat >3 mmol/l,

 – BS >15 mmol og

 – pH <7,30

Cancerpatienter behandles ofte med glukokortikoider, som kan udløse hyperglykæmi. Ved denne diabetesform er der som regel ikke forhøjet ketonstoffer, pH er normal og C-peptid vil ofte være højt 1000 – 3000 pmol/l.

Referencer

Tovholder

Marianne Klose

Øvrig arbejdsgruppe: