Endokrinopatier ved checkpoint-inhibitor behandling

Hvad omfatter denne NBV

Opsummering af hyppigheden af endokrinopatier ved onkologisk behandling med immun checkpoint-inhibitorer:

• CTLA4 (cytotoxisk T-lymfocyt antigen 4) receptor inhibitorer (Ipilimumab (Yervoy®), Tremillimumab®),
• Anti-PD1 (programmed cell death protein 1) receptor antistoffer (Nivolumab (Opdivo®), Pembrolizumab (Keytruda®) og
• Anti -PD-L1 (PD-1 ligand) receptor antistoffer (Avelumab (Bavencio®), Durvalumab (Imfinzi®), Atezolizumab (Tecentriq®)).

Diagnostik og opfølgning af endokrinopatier opstået i relation til immun-onkologisk behandling med checkpoint-inhibitorer vil blive beskrevet i selvstændige afsnit med fokus på Hypofysitis, Thyroidea-påvirkning, Primær binyrebarkinsufficiens og Diabetes.

Hvad omfatter denne NBV ikke

Omfatter kun summarisk behandling af insufficiens og i øvrigt henvises til NBV for hypofyseinsufficiens,NBV for Thyroidit og NBV for binyrebarkinsufficiens.

Med hensyn til biokemisk monitorering under immun checkpoint-inhibitor behandling henvises til onkologisk vejledning på https://free.mymedcards.dk/myguides?q=immuntox.

Diagnosekoder

• DE230 Nedsat hormonsekretion fra hypofysen
• DE230b Isoleret nedsat sekretion af hypofysehormon UNS
• DE032 Hypothyroidisme forårsaget af lægemiddel eller andet fremmed agens
• DE064 Thyroiditis forårsaget af lægemiddel
• DE271 Primær binyrebarkinsufficiens
• DE273 Binyrebarkinsufficiens forårsaget af lægemiddel
• DE271B Autoimmun adrenalitis
• DK861F Autoimmun pankreatitis
• DE236 Anden sygdom i hypofysen

Visitation

Initial biokemisk diagnostik kan foregå på afdeling med hovedfunktionsniveau. Yderligere diagnostik og behandling af hypofysitis og binyrebarkinsufficiens er en medicinsk endokrinologisk regionsfunktion.

Definition

Endokrinopatier (hypofysitis, thyroiditis, primært myxødem, Graves’ hyperthyroidisme, sjældnere primær binyrebarkinsufficiens, type 1 diabetes mellitus, primær hypoparathyroidisme, primær hypogonadisme og autoimmun polyendokrint syndrom (APS)) som følge af immun-onkologisk behandling med checkpoint-inhibitorer. Endokrine bivirkninger til behandling med immunterapi er oftest milde-moderate (CTCAE grad 1-2), sjældnere mere alvorlige-livstruende (CTCAE grad 3-4). CTCAE = common terminology criteria for adverse events.

Forekomst

Næsten alle endokrinopatier er set, men hyppigst forekommer thyroideapåvirkning (2-15%)[1-4] og hypofysitis (1-8%)[1, 4, 5], sjældnere primær binyrebarkinsufficiens (<2%)[3, 6], mens type 1 diabetes[7-9], primær hypoparathyroidisme[10, 11], APS[12, 13] og central diabetes insipidus[14, 15] er kasuistisk beskrevet (Tabel 1).

Checkpoint blokade med PD1 eller PD-L1 antistoffer er især associeret med thyroideadysfunktion, mens behandling med CTLA4 antistoffer især er associeret med hypofysitis. Ved kombinationsbehandling med CTLA4 antistoffer og PD1 antistoffer /PD-L1 antistoffer ses en øget forekomst af alle former for endokrinopatier sammenlignet med monoterapi (Tabel 1).

Debut af endokrinopatier:

Debut er set så tidligt som 1 uge efter start af behandling (type 1 diabetes) og så sent som 416 uger efter start (Mb. Graves) med en median omkring 11 uger og de fleste indenfor 20 uger. Data på endokrinopatier efter behandlingsophør (delayed immune-related events) er vanskelig pga. protokoldesign (adverse events ofte ikke registreret hvis opstået>30 dage efter behandlings ophør) men binyrebarkinsufficiens er set så sent som 15 måneder efter behandlingsophør med en median på 6 måneder[16].

Tabel 1. Endokrinopatier, forekomst og klassisk debuttidspunkt ved anvendelse af forskellige typer af checkpoint-inhibitor behandlinger.

*Overvejende stum thyroiditis.

Onkologisk screening for endokrinopatier

Onkologer screener for endokrinopatier med blodprøver (TSH og kortisol) før start og inden hver behandling samt ved klinisk mistanke. Behandling med checkpoint-inhibitorer gives som infusion med 2-6 ugers mellemrum afhængig af præparat og protokol. Se i øvrigt https://free.mymedcards.dk/myguides?q=immuntox.

Ætiologi

Målrettet hæmning af CTLA-4 receptoren på overfladen af aktiverede T-celler frigør immunsystemet fra den normale skelnen mellem ”self” og ”non-self”. Receptoren PD1 på overfladen af aktiverede T-celler kan blokeres af PD1 antistoffer, hvorved T-cellernes antitumor aktivitet fremmes. Samme effekt kan opnås med midler rettet mod PD-1 liganden[20].

Mulige årsager til hypofysitis sekundært til Ipilimumab: 1) Gentagne injektioner med Ipilimumab resulterer i komplement-aflejring på hypofysens hormon-producerende celler; 2) Udvikling af hypofyseantistoffer mod ACTH, TSH og gonadotropin secernerende celler[21]. Det vides ikke om mekanismen er ens for PD-1 antistoffer, PD-L1 inhibitorer og CTLA-4 inhibitorer.

Indikation for højdosis glukokortikoid

Ved immunterapi relaterede endokrinopatier vil man (i modsætning til ved ikke-endokrine bivirkninger) normalt ikke anvende højdosis steroidbehandling, idet data tyder på, at steroider ikke har nogen effekt på den initiale sværhedsgrad endsige recovery[22, 23].

Hypofysitis

Definition

Hypofyseinsufficiens opstået som følge af immun checkpoint-inhibitor behandling.

Symptomer

Lokalsymptomer i form af hovedpine og sjældnere synsforstyrrelser (dobbeltsyn og synsfeltsudfald) – hyppigere ved anti-CTLA4 end anti-PD-1/PDL1 – samt almene symptomer betinget af hypofyseinsufficiensen (træthed, kvalme, nedsat appetit, svimmelhed, nedsat libido og rejsningsbesvær). Sjældnere mere specifikke symptomer på akseudfald med akut binyrebarkinsufficiens og meget sjældent diabetes insipidus med polydipsi og polyuri. Undertiden ses kun almene symptomer, der kan være svære at skelne fra de symptomer, som ses hos patienter i onkologisk behandling. Således opdages hypofysitis ofte mere eller mindre tilfældigt ved rutinemæssig biokemisk screening af onkologiske patienter i checkpoint-inhibitor behandling.

Udredning

Vigtigst er at udelukke binyrebarkinsufficiens og der skelnes mellem situationer med:

• Tegn på alvorlig/livstruende tilstand: Se figur 1.
• Kun milde til moderate symptomer: Se figur 2

Udredning i øvrigt:

• Hypofyseprøver: ACTH, kortisol, TSH, T3, T4, prolaktin, FSH, LH, østradiol, testosteron, evt. IGF-1.
• Synacthen®-test:
  • Kortisol under 30 minutters cut-off værdi bekræfter binyrebarkinsufficiens.
  • Falsk normal synacthen-test kan ses ved kort varighed af hypofysitis og i disse tilfælde må en hurtig måling og analyse af spot-kortisol prioriteres (se flow chart).
  • Ved tvivl og såfremt patienten er klinisk dårlig, igangsættes solu-cortef® behandling og diagnosen revurderes ved gentagen synacthen-test senere. Se i øvrigt NBV for Binyrebarkinsufficiens.
• Væsketal og P-glukose.
• MR af hypofysen:
  •  Anvendes differential diagnostisk ved svær/invaliderende hovedpine, øjenmuskelpareser, diabetes insipidus eller synsforstyrrelser med henblik på at udelukke metastaser / apoplexi.
  • MR forandringer forenelige med hypofysitis er oftest forbigående diffus forstørrelse af hypofysen[24, 25] uden chiasma påvirkning (max 3 måneder).

Det biokemiske billede sløres ofte af:

• igangværende binyrebarkhormon behandling (ex. som led i ’kvalmepakke’)
• kronisk sygdom (med varierende grader af ”euthyroid sick syndrome/non-thyroidal sygdom”, hypothalamisk betinget hypogonadisme og albumin/TBG/SHBG -afvigelser)
• andre samtidige autoimmune sygdomme især thyroiditis, hvilket gør diagnosen hypofysitis vanskelig at stille i fald hypofyse-binyre-aksen ikke er ramt.

Hyppigheden af hormonudfald ved hypofysitis[17, 18, 26-28]:

• Sekundær binyrebarkinsufficiens 57%-100%
• Hypogonadotrop hypogonadisme 82 %
• Central hypothyroidisme 78%
• Hyperprolaktinæmi 10%
• Hypoprolaktinæmi 50%
• Diabetes insipidus < 5%

Ved anti-PD1/PD-L1 induceret hypofysitis ses hyppigst isoleret sekundær binyrebarkinsufficiens med normal MR[29] i modsætning til ved hypofysitis induceret af behandling hvor CTLA4-inhibitor indgår.

Behandling

Binyrebark-insufficiens substitueres akut og de øvrige hypofyseakser vurderes i rolig fase med henblik på substitutionsbehandling [jvf. flowchart 2]. Der behandles efter NBV for Binyrebarkinsufficiens og NBV for Hypofyseinsufficiens.

NB: Upåvirkede patienter med biokemiske tegn på binyrebarkinsufficiens kan opstarte behandling med per oral hydrocortison® jvf. flowchart 1. Der udleveres information om forholdsregler ved binyrebarkinsufficiens samt krise-kort – se NBV for Binyrebarkinsufficiens.

Beslutning om højdosis glukokortikoid behandling som led i varetagelse af CTCAE varetages af onkologer i henhold til https://free.mymedcards.dk/myguides?q=immuntox. Højdosis glukokortikoidbehandling synes IKKE at påvirke remissionen af hverken hypofyseinsufficiens, symptomer eller hypofyseforstørrelsen, men synes derimod at være associeret med reduceret overlevelse²³. Fra et endokrinologisk synspunkt er der dermed sjældent grundlag for højdosis glukokortikoid behandling. https://immuntox.dk/app/www/ . I tilfælde af hypofyseødem eller svær hovedpine giver onkologerne oftest oral Prednisolon 50-100 mg dagligt til fravær af hovedpine og der aftrappes over 4 uger, men se ovennævnte link for opdateringer. Hypofysitis uden ledsagende hypofyseødem/hovedpine behandles derimod oftest uden højdosis steroid og under fortsættelse af immunterapien.

Figur 1. Håndtering af patienter i behandling med check-point inhibitorer med svære/livstruende symptomer forenelige med binyrebarkinsufficiens. Stillingtagen til højdosis glukokortikoid behandling samt pausering af check-point hæmmer efter samråd med onkolog.

Figur 2. Håndtering af patienter i behandling med check-point hæmmere med milde/moderate symptomer forenelige med binyrebarkinsufficiens.

Prognose

ACTH-mangel synes oftest permanent[17, 22]. FSH, LH og testosteron/østrogen-funktionen genvindes ofte (57 %), mens det for TSH er varierende (37-50 %)[17, 18, 22, 28].

Opfølgning

Forslag til opfølgning: Behandlingskontrol efter 7 dage. Kontrol af hypofyseprøver samt sikre patientens forståelse for behandlingen inkl. håndtering af stressdoser (se NBV for Binyrebarkinsufficiens) efter ca. 6 uger, 4 måneder og 1 år afhængig af initiale biokemi. Behov for Synacthen-test vurderes ud fra biokemi og symptomer.

Thyroideadysfunktion

Symptomer

Thyroidea dysfunktion kan optræde som stum thyroiditis, primær hypothyroidisme eller sjældent Graves’ hyperthyroidisme. Symptomerne i den hyperthyroide fase af den stumme thyroidit er sjældent udtalte.

Udredning

Der henvises til NBV for Thyroidit.

• TSH, T4, (T3)
• TPOAb, TRAb
• Thyroideaskintigrafi og/eller ultralyd af thyroidea mhp differential diagnostik overfor Graves’ hyperthyroidisme

Differential diagnostik: Overvej Iod kontrast eller cordarone -induceret thyroiditis. Ved lav T4 og TSH <10 må overvejes hypofysært myxødem/hypofysitis, hvilket er vigtigt, da thyroideasubstitution kan demaskere evt. binyrebarkinsufficiens som led i hypofysit.

Behandling

Se NBV for Thyroidit og hvis relevant evt. NBV for Thyrotoxikose eller NBV for Hypothyroidisme.

Symptomatisk behandling med non-selektiv beta-blokker ved takykardi/tremor (OBS kontraindikationer herunder hjertesvigt). Effekten af højdosis glukokortikoid behandling er tvivlsom, hvad angår remission af thyroiditis og anbefales ikke fra endokrinologisk side. Levothyroksin behandling opstartes ved hypothyroide symptomer eller tilsyneladende varigt myxødem. Startdosis f.eks. Tabl. Eltroxin 50-100 mikrogram x 1 dagligt.

Prognose

Ved thyroidit er risikoen for permanent hypothyreose stor under behandling med PD1 antistoffer^2,4,18. Dette er i kontrast til de ofte forbigående thyroiditter udløst af anden onkologisk behandling (f.eks. interferon-α, proteinkinase hæmmere).
Ved mistænkt primær hypothyroidisme kan en overset forudgående hyperthyroid fase som led i en stum thyroidit ikke udelukkes, og der kan eventuelt gøres et seponeringsforsøg af behandlingen med levothyroksin.

Opfølgning

Thyroideatal initialt f.eks. hver 4. uge. Evt. før ved væsentlige thyreotoxiske symptomer. Forsøgsvis udtrapning af  levothyroxin behandling kan overvejes på sigt.

Primær binyrebarkinsufficiens

Primær binyrebarkinsufficiens er en meget sjælden bivirkning. Den kendetegnes ved høj ACTH (> x2 forhøjet), insufficient kortisol-respons på synacthen-test og samtidig mineralokortikoid insufficiens. Den akutte behandling er som for hypofysært udløst binyrebarkinsufficiens, men risiko for kredsløbskollaps er større grundet mineralokortikoid insufficiens. Differentialdiagnostisk skal overvejes bilaterale adrenale metastaser eller adrenal hæmoragi. Der henvises til NBV for Binyrebarkinsufficiens samt afsnit om hypofysitis ovenfor.

Type 1 Diabetes

Type 1 diabetes er en sjælden, men alvorlig bivirkning til behandling med immun check-point inhibitorer, er sjældent reversibel⁴og er oftest beskrevet hos patienter behandlet med PD-1 inhibitorer[30, 31]. Debuten er ofte hyperakut med ketoacidose. Kun halvdelen har positive GAD65 antistoffer og C-peptid synes mere anvendelig til at understøtte diagnosen. HLA-DR4 vævstypen forekommer hyppigere hos disse patienter. Anvendelsen af højdosis prednisolon behandling synes ikke tilstrækkeligt belyst, hvad angår remission af type 1 diabetes og frarådes fra endokrinologisk side.

Diabetes induceret af højdosis prednisolon er hyppigere hos cancerpatienter og mhp.  differential diagnostik foreslås måling af C-peptid ved patienter med nydiagnosticeret diabetes.

Referencer

Tovholder

Marianne Klose

Øvrig arbejdsgruppe:
Christian Trolle
Åse Krogh Rasmussen
Rúna Louise M. Nolsøe
Claus Larsen Feltoft
Hanne Mumm
Gry Høst Dørflinger
Anne Benedicte Juul
Stinus Gadegaard Hansen
Jakob Dal

Oprettet: 2019
Seneste revision: 2022
Næste revision: 2025

Interessekonflikter:

Ingen