Tovholder: 
Kirstine Stochholm
stochholm@dadlnet.dk
Publiceret: Oktober 2012
Revideret: December 2015
Næste revision: Oktober 2018

Definition
Multipel endokrin neoplasi (MEN) omfatter en række sygdomme og syndromer med hyper- eller neoplasi i flere endokrine kirtler. I det følgende beskrives syndromerne MEN1, MEN2A, MEN2B og familiær medullær thyroidea carcinom (FMTC), mens MEN4 blot anføres.  Der henvises i øvrigt til ”Multipel Endokrin Neoplasi Klaringsrapport - 2011".

tiltoppen


Forekomst
Alle syndromerne er sjældne og der findes samlet næppe mere end 200 personer i Danmark med et af disse syndromer. Det præcise tal kendes ikke. Overordnet skal MEN mistænkes ved:

To endokrine tumorer hos samme patient

Sjældne tumorer(f. eks. fæokromocytom, endokrine pancreas tumorer)

Specielt vedrørende patienter med primær hyperparathyroidisme (PHPT):

  • Ved affektion af flere parathyroideaglandler og normal nyrefunktion hos yngre patienter
  • Ved recidiv af PHPT efter tidligere operation hos yngre patienter
  • Hos patienter < 40 år
  • Ved familiær forekomst af PHPT
  • Ved hyperplasi af parathyroidea påvist ved operation for PHPT hos yngre patienter
  • Ved affektion af andre endokrine glandler

tiltoppen


ICD-10 koder

D44.8 Ikke specificeret tumor i flere endokrine organer

D44.8A Multipel endokrin adenomatosis

E31 Funktionsforstyrrelse i flere endokrine kirtler

E31.1 Polyglandulær hyperfunktion

E31.8 Polyglandulær funktionsforstyrrelse, anden

E21.0 Primær hyperparathyroidisme

Pituitære adenomer

Pancreatiske tumorer

D35.0 Neoplasma benignum glandulae suprarenalis

Carcinoidtumorer

  • C15-C26 Kræft i mave-tarmkanal
  • C34 Kræft i bronkie og lunge (Neoplasma malignum bronchi et pulmonis)
  • C37 Kræft i brissel (Neoplasma malignum thymi)

Medullært thyroidea carcinom

  • DC739 Neopl mal gl thyreoideae
  • DE070 Forøget sekretion af calcitonin
  • DE070A C-celle hyperplasi af thyreoidea
  • DE070B Calcitonin, forøget sekretion af

tiltoppen


Ætiologi
Alle syndromerne er autosomalt dominant arvelige.

  • MEN1

MEN1 skyldes mutation i genet MEN1 og kan medføre hyperplasi eller adenomer i parathyroidea , pancreatico-duodenale endokrine tumorer og pituitære adenomer samt hypersekretion af hormoner herfra. Derudover ses binyre- og carcinoid tumorer, der typisk er ikke-secernerende. Penetransen er høj, og det antages, at alle har en eller flere sygdomsmanifestationer inden 60-års alderen.

  • MEN2

MEN2 skyldes mutation i genet RET, og opdeles traditionelt i tre syndromer: MEN2A, hvor der findes medullær thyroidea cancer (MTC) i familien og hvor en varierende andel af de disponerede familiemedlemmer udvikler fæokromocytom og/eller primær hyperparathyroidisme; MEN2B, hvor MTC er mere aggressiv, og hvor flere familiemedlemmer kan have en karakteristisk  fænotype nærmere beskrevet under symptomer og fund; FMTC, hvor der findes MTC i familien, men ikke øvrige affektioner.

  • MEN4

MEN4 ligner fænotypisk MEN1. MEN4 skyldes ikke mutation i MEN1, men forårsages i stedet af mutationer i ’cyclin dependent kinase inhibitor generne’ (CDKI) CDKN2B (p15), CDKN2C (p18), CDKN1A(p21), CDKN1B (p27Kip1). Da kun få patienter er karakteriserede er det uklart, om der er fænotypiske undertyper. MEN4 er formentlig sjældnere end MEN1 og penetransen skønnes nedsat. MEN4 skal mistænkes i MEN1-familier hvor der ikke findes en mutation i MEN1. MEN4 vil grundet den endnu sparsomme viden ikke blive selvstændigt beskrevet. Retningslinierne for kontrol og behandling er endnu for alle praktiske formål de samme som for MEN1, se disse afsnit.

tiltoppen


Anamnese, symptomer og kliniske fund

  • Familieanamnese (tumorer, PHPT mv)
  • Tidligere (andre endokrine tumorer, pancreatitis, PHPT etc)
  • Aktuelt (symptomerne er meget vekslende og afhængige af hvilket hormon/hormoner, der secerneres)
Hormon Symptomer Kliniske træk
Prolaktin Galaktoré
Menostasi
Infertilitet
Hypogonadisme
Hypogonadisme
Galaktoré
ACTH

Vægtøgning
Fedtomfordeling
Striae
Ekkymoser
Træthed
Dårlig sårheling
Amenorre/impotens
Acne

Mb. Cushing
GH

Øget vækst af kæbe, hænder og fødder
Øøget spatiering af tænder
Dyb stemme
Myopati
Søvnapnø
Karpaltunnelsyndrom

Akromegali
Gastrin

Diarré
Ulcussymptomer,

 
Insulin

Hypoglykæmi
Vægtøgning

 
Somatostatin

Anorexi
Smerter
Vægttab

 
Glucagon

Glossitis
Vægttab
Psykiske forstyrrelser

Hudforandringer (erytem)
Vasoaktivt intestinalt peptid (VIP)

Vandig diarré
Dehydratio

 
Calcitonin

Diarré
Mavesmerter

Proces på halsen
Katekolaminer

Anfaldsvis hovedpine
Svedture
Hypertension
Palpitationer, håndtremor
Mavesmerter, vægttab

Hypertension (hypertensiv krise)
Abdominal udfyldning
Håndtremor

tiltoppen


MEN1

Primær hyperparathyroidisme (PHPT):
Diagnosen stilles oftest ved blodprøvescreening, hvor der ved gentagne blodprøver findes forhøjet P-Calcium (eller P-Calcium-ion) og forhøjet PTH, evt. inappropriate normalt PTH. Symptomerne er relativt uspecifikke (link til primær hyperparathyroidisme NBV). PHPT er langt oftest sporadisk og med adenom i én glandel, men ved MEN1 findes oftest hyperplasi af alle gld. parathyroideae. MEN skal mistænkes ved PHPT i de tilfælde, der er anført under punktet ”forekomst”.

Neuroendokrine neoplasier:
De pancreatiko-duodenale tumorer er ofte multiple tumorer, der kan være såvel secernerende (da oftest gastrin, sjældnere insulin) som ikke-secernerende. Gastrinomer er ofte lokaliseret svarende til duodenum. Tumorerne må betragtes som maligne, men med et gunstigere forløb end sporadiske tumorer. Ca. 90% af insulinomerne er benigne.
Herudover findes tumorer i ventriklen, thymus eller bronkierne: De er som regel ikke- secernerende, men ca. 5% foranlediger carcinoid syndrom eller Cushings syndrom. I thymus er de oftest aggressive, mens de i ventriklen som regel er mere fredelige.

Pituitære tumorer:
Tumorer i hypofysen findes hos 15-40% af patienter med MEN1. Tumorerne kan være secernerende (oftest prolaktin), men også 0-celle adenomer kan ses. Ved større adenomer kan ses hovedpine, opkastning, synsfeltudfald og hypofyseinsufficiens. Alle patienter med pituitær tumor (både med og uden mistanke om MEN1), bør screenes med måling af P-Calcium (eller P-Calcium-ion) og PTH.

Binyretumorer:
Oftest benigne og ikke-secernerende adenomer. For oversigt over frekvensen af tumorer/neoplasier og hypersekretion, se tabel 3 fra Klaringsrapporten.

tiltoppen


MEN2

MTC:
Udgår fra de parafollikulære C-celler og secernerer calcitonin, der anvendes som tumormarkør. Symptomerne udover udfyldning på halsen er sjældne, men kan bestå i diarré og mavesmerter. Objektivt kan der findes en proces på halsen.

Fæokromocytom:
Ses hos en varierende del af patienter med MEN2A. Symptomerne er oftest anfaldsvist optrædende hovedpine, palpitationer og hypertension med stor individuel variation. Tumoren er potentielt, omend sjældent, malign.

PHPT:
Se under MEN1. PHPT findes ved MEN2A (hvor der kan ses enkeltadenom som ved sporadisk PHPT)  men ikke ved MEN2B.
Øvrige fund: Ved MEN2B kan ses pes cavus, kyfose, scoliose, lordose, hypermobilitet af led, og svaghed af den proximale extremitetsmuskulatur (tidligere benævnt Marfan-lignende fænotype). Endvidere kan ses godartede neuromer, oftest svarende til tunge og læbe.

tiltoppen


Udredning

Diagnostiske kriterier:
Hvis familieanamnesen opfylder de diagnostiske kriterier for MEN1 eller MEN2, har familien denne diagnose, uanset om der kan påvises en mutation. Se tabel 2 (diagnostiske kriterier) i klaringsrapporten.

MEN1
Billeddiagnostik ved MEN1 vil være MR/CT/PET*
Vedrørende biokemisk kontrol af personer disponerede for MEN1 og af personer med manifest MEN1. Se tabel 6 i klaringsrapporten.

MEN2
Ved MEN2 vil billeddiagnostikken være ultralydscanning af hals eller CT/MR/PET* , MIBG-scintigrafi kan udføres ved fæokromocytom.
Vedrørende biokemisk kontrol af personer disponerede for MEN2 og personer med MEN2 før og efter thyroidektomi henvises til tabel 8 i klaringsrapporten.


*Både hvad angår MEN1 og MEN2 henvises til somatostatin receptor baseret PET undersøgelse og konference med højtspecialiseret center. Octreotidscintigrafi bør ikke anvendes pga. lav følsomhed.

MEN1 og MEN2
Genetisk udredning: For genetisk udredning kan patienter henvises til den lokale klinisk genetiske afdeling. Se klaringsrapport side 25-41. Der optages familieanamnese for tre generationer. Findes indikation screenes de(t) relevante gen(er) for patogen variant. Optimalt foretages screeningen for patogen variant hos en afficeret person, der har en afficeret forælder, eller hos en anden obligat anlægsbærer. Når der er påvist en patogen variant, der forklarer sygdommen i familien, anbefales alle relevante slægtninge prædiktiv gentest. Da kontrol og eventuel forebyggende operation anbefales i barnealderen, anbefales prædiktiv gentest så tidligt som muligt, f.eks. i forbindelse med den neonatale metaboliske screening. Der er også mulighed for prænatal gentest, herunder mulighed for preimplantations-diagnostik med efterfølgende oplægning af et embryon, der ikke bærer den patogene variant.

Risikoen for arvelig disposition blandt patienter med én enkelt sjælden endokrin tumor, der ikke har familieanamnese med relateret sygdom, og hvor der ikke påvises en patogen variant ved screening af relevante gener, er særdeles begrænset. Såfremt der er komplicerende faktorer (e.g.multiple tumorer, ung debutalder), kan iværksættelse af et surveillance-program for patient og slægtninge diskuteres i et kvalificeret multidisciplinært team.

tiltoppen


Behandling

MEN1

PHPT:
Der foretages primært subtotal parathyroidektomi, men calcimimetika kan være indicerede. Thymus fjernes samtidigt, grundet risikoen for indlejret parathyroideavæv og carcinoid tumorer.

Pituitære tumorer:
Retter sig mod de relevante hormoner og vil typisk være operativ eller medicinsk.

Pancreatico-duodenale tumorer:
Kirurgiens placering er omdiskuteret. Medicinsk behandling er omfattende. Se klaringsrapport side 11-14.

Binyretumorer:
Operation kan være relevant ved vækst eller hypersekretion.

MEN2

MTC:
Mutationsbærere anbefales profylaktisk total thyroidektomi; tidspunkt herfor vil være afhængigt af mutation.

Fæokromocytom:
Behandling vil være operation (obs. medicinsk forbehandling).

tiltoppen


Screening af børn og unge disponerede for MEN

I familier med MEN anbefales prædiktiv gentest af børn/unge. De børn/unge der bærer den patogene variant, vil ofte være asymptomatiske, men vil have behov for screening da både MEN1
og MEN2 kan debutere meget tidligt.

Følgende anbefalinger for screening af disponerede børn/unge baserer sig på internationale rekommandationer fra 2001-15.

Screening af børn/unge disponeret for MEN1

 

Alder for screeningsstart (år)

Årlige blodprøver Billeddiagnostik
Parathyroidea 8 PTH & P-Calcium-ion Ingen
Hypofyse 5 IGF-1, prolaktin MR hvert 3. år

Pankreastumorer (neuroendokrine)

1. Gastrinom

2. Insulinom

3. Andre NET

1. 20

2. 5

3. <10

1. Gastrin

2. Faste-BS, insulin

3. Chromogranin A, pankreatisk polypeptid, glukagon, VIP.

1. Ingen

2. Ingen

3. UL/MR/CT årligt

Binyrer <10

Ingen, undtagen ved symptomer på tumor eller tumor > 1 cm (ved billeddiagnostik)

MR/CT årligt

Thymus & bronkiale carcinoidtumorer

15 Ingen MR/CT årligt

 Screening af børn/unge disponeret for MEN2

Tumor type MEN syndrom Alder for screening Årlige blodprøver Billeddiagnostik
Fæokromocytom

A: MEN2A

B: MEN2B

A: 5

B: 3

U-katekolaminer

eller plasma

metanephriner

MR hvert 3. år

Hyperparathyreoidisme

MEN2A

MEN2B

10 PTH, P-Calcium-ion Ingen














tiltoppen


Iøvrigt

Kontrol og opfølgning af MEN er en højtspecialiseret funktion, der varetages i multidisciplinære teams:

  • Rigshospitalet
  • Odense Universitetshospital
  • Aarhus Universitetshospital

Udredning og opsporing kan dog foregå på hovedfunktions- eller regionfunktionsniveau.

tiltoppen


MEN-arbejdsgruppemedlemmer:

  • Anja Lisbeth Frederiksen
  • Lone Sunde
  • Per Løgstrup Poulsen
  • Ulla Feldt-Rasmussen
  • Thomas Hertel
  • Jes Sloth Mathiesen
  • Peter Vestergaard
  • Lene Ring Madsen
  • Julie Pildal
  • Kirstine Stochholm (Tovholder)
  • Henning Grønbæk (NET Center Aarhus Universitetshospital)
  • Ulrich Knigge (NET Center Rigshospitalet)