Tovholder: 
Ebbe Eldrup
Første version: Oktober 2016
Revideret: 2019
Næste revision: 2022

Hvad omfatter denne NBV

  • Primær hyperaldosteronisme (PHA) DE26.0, der omfatter følgende subtyper
    • Aldosteron producerende adenomer DE26.0
    • Aldosteron producerende adrenocorticale carcinomer DC74.0 & DE26.9
    • Bilateral adrenal hyperplasi DE26.0B
    • Unilateral adrenal hyperplasi DE26.8
    • Familiær hyperaldosteronisme type I, II og III DE26.8

Hvad omfatter denne NBV ikke

Ektopisk aldosteron producerende tumorer DE26.8  

tiltoppen


 Forekomst

Prævalensen af Primær Hyperaldosteronisme (PHA) blandt patienter med hypertension varierer betydeligt i forskellige studier, bl. a. afhængigt af selektion. Estimater på prævalens givet hypertension varierer fra median 6% (range 4,6-12,7%, n=5) i prospektive studier i primærsektoren over median 6,4% (range 1,0-18,0%, n=16) i prospektive studier fra henvisningscentre til median 18,9% (range 15,2-29,8%, n=4) blandt patienter med resistent hypertension i prospektive studier fra henvisningscentre (1). Andre angiver prævalens hos patienter med hypertension på 5-10% (og måske højere (2)).

Sammenlignet med patienter med essentiel hypertension har patienter med PHA øget risiko for apopleksi (odds ratio 2,58 (CI 1,93-3,45)), iskæmisk hjertesygdom (1,77 (1,10-2,83)), atrieflimren (3,52 (2,06-5,99)) og hjertesvigt (2,05 (1,11-3,78)) (3) om end data bygger på altovervejende på mere end 10 år gamle studier (4).

tiltoppen


Klinisk præsentation

PHA mistænkes typisk hos patienter med hypertension og hypokaliæmi. Hvis en patient ikke har hypertension, er der ingen grund til at mistænke PHA. Mens hypertension er prævalent hos stort set alle på diagnosetidspunktet ses hypokaliæmi kun i de sværere tilfælde og hypokaliæmi har lav sensitivitet (tilstede hos 9-37% af PHA patienter). Fravær af hypokaliæmi har således lav negativ prædiktiv værdi for PHA (2).

Biokemiske fund og symptomatologi er generelt sværere hos patienter med adenomer end hos patienter med hyperplasi.

Som følge af hypokaliæmi kan der udvikles metabolisk alkalose.

PHA er oftest symptomfattig; det forhøjede BT kan manifestere sig ved hovedpine og ved hypokalæmi kan ses træthed og muskelgener. Patienterne har ikke ødemer, hvilket skyldes en kompensatorisk øget diurese, og patienterne kan klage over polyuri. 

tiltoppen


Hvem foreslås undersøgt for PHA? (2)

Vurdering af hvilke patienter, der anbefales udredt, må individualiseres med fokus på patienter der vil kunne profitere af operation eller specifik behandling.

  • Veldokumenteret (ubehandlet) hypertension, BT > 150/100 – døgn BT måling eller målt hjemme på 3 forskellige dage (PHA prævalens: BT 140-159/90-99: 2%; BT 160-179/100-109: 8%; BT >180/110: 13%)
  • BT > 140/90 trods behandling med 3 antihypertensiva inklusive evt. diuretikum (PHA prævalens 17-23%)
  • Behov for behandling med 4 eller flere antihypertensiva
  • Hypertension og spontan hypokaliæmi
  • Hypertension og binyre incidentalom (PHA prævalens 1,1-10%, median 2%)
  • Hypertension og familie anamnese med tidligt indsættende hypertension eller cerebrovaskulær katastrofe i ung alder (< 40 år)
  • Alle hypertensive førstegradsslægtninge til patienter med PHA

 tiltoppen


Biokemisk præsentation

Ved mistanke om PHA udføres som screeningsundersøgelse måling af p-aldosteron koncentration og p-renin koncentration eller p-renin aktivitet. Resultatet af undersøgelserne angives som aldosteron/renin-ratio (ARR) hvor en høj værdi understøtter mistanken om autonom aldosteron produktion.

Forberedelse

Hos flertallet af patienter skal den antihypertensive behandling ændres før måling af aldosteron/renin ration (ARR), se nedenstående afsnit vedr. interaktioner.

Inden måling af ARR skal hypokaliæmi korrigeres og der tilstræbes normal/rigeligt indtag af natrium mhp. at øge undersøgelsens sensitivitet (2).

Det er omdiskuteret om ARR bedst måles efter liggende hvile (≥ 1 time) eller umiddelbart efter almindelig oppegående aktivitet.

Vi vil anbefale at målinger med IDS ISYS assay (se senere) foretages i morgentimerne (kl 07-10) og efter almindelig oppegående aktivitet (minimum 30 minutter) samt 5-10 minutters siddende hvile. Det anbefales også af andre (2) i forhold til prøver taget efter 30 min liggende hvile for at opnå høje koncentrationer af aldosteron og dermed reducere risikoen for falsk negative resultater (5-8). Denne fremgangsmåde synes ikke at påvirke specificiteten nævneværdigt (6).

Analyse metoder:I Region Hovedstaden, Region Sjælland og Region Syd måles p-aldosteron koncentration og p-renin koncentration på Klinisk Kemisk Afdeling, Rigshospitalet-Glostrup Hospital. Der anvendes ImmunoDiagnosticSystems (IDS) integrated system (ISYS) kemiluminometriske assay med referenceintervallet (for måling taget siddende efter min. 30 min stående stilling) 102-1197 pmol/L for p-aldosteron og 5,3-99,1 mIU/L for p-renin koncentration. Efter min. 30 min liggende hvile er referenceintervallet for p-aldosteron er 102-859 pmol/L, mens det er 4,2-60 mIU/L for p-renin. Referenceintervallet er baseret på (22), som også er firmaets (IDS’) opgivne og fremgår af Analysefortegnelsen.dk.

I Region Midt måles p-aldosteron og p-renin koncentrationer også med IDS ISYS assay på Klinisk Biokemisk Afdeling, Aarhus Universitets Hospital. Samme referenceområde som på Glostrup.

I Region Nord (RN) måles p-aldosteron koncentration og p-renin aktivitet med RIA på Klinisk Biokemisk Afdeling, Aalborg Universitetshospital. Referenceintervallet hos oppegående for p-aldosteron er 170-816 pmol/L og for p-renin aktivitet 0,25-1,70 µg/L pr time (µg genereret angiotensin I/L pr time af den renin, der er i den analyserede plasma). I RN anbefales 2 timers oppegående aktivitet og derefter 10 min siddende hvile før prøvetagning. For sengeliggende angives grænserne for p-aldosteron og p-renin aktivitet til ca. det halve). Referenceintervallet for p-aldosteron er baseret på leverandørens oplysninger (Beckman-Coulter), mens p-renin aktivitet referenceintervallet er etableret i RN.

Interaktion med lægemidler:

Data vedrørende lægemidlers indvirkning på renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) inklusiv ARR er overvejende indhentet på raske forsøgspersoner og patienter med hypertension uden autonom aldosteronproduktion. Derimod er det kun sparsomt belyst hvilken indflydelse forskellige lægemidler har på ARR ved PHA (6;9-12). Det anbefales derfor at måling af ARR så vidt muligt foretages uden indtagelse af lægemidler, der kan influere RAAS (Tabel 1 (2)).

Såfremt det ikke er muligt helt at omlægge den antihypertensive behandling, skal pausering af diuretika prioriteres (2). Bestemmelse af ARR giver ikke mening under pågående behandling med kalium besparende diuretika (11). Forhøjet ratio under pågående behandling med ACE-inhibitorer eller angiotensin II-receptorantagonister understøtter mistanken om PHA. 

 

Lægemidler og forhold, der påvirker aldosteron/renin ratio (ARR)

Ændring i ARR

Anbefalet pause     inden måling

Kalium besparende diuretika

 Reduceres (FN)

 4 uger

Loop og thiazid diuretika

 Reduceres (FN)

 4 uger

ACE-inhibitorer

 Reduceres (FN)

 2 uger

Angiotensin II-receptorantagonister

 Reduceres (FN)

 2 uger

Dihydropyridin calciumantagonister

(Amlodipin, Felopdipin, Isradipin, nifedipin (Adalat®))

 Reduceres (FN)

 2 uger

α-receptor agonister (clonidin; α-methyldopa)

 Øges (FP)

 2 uger

β-blokkere

 Øges (FP)

 2 uger

NSAID

 Øges (FP)

 2 uger

Peroral indtaget østrogen

Glycyrrhizinsyre (lakridsrodsprodukter)

Hypokaliæmi

Natrium loading

Nedsat nyrefunktion

Alder (>65 år)

Usikkert, appendix

Usikkert, appendix

Reduceres (FN)

Øges (FP)

Øges (FP)

Øges (FP)

6. uger

4 uger

     

Antihypertensiva der kan anvendes

   

α-receptor antagonister (Doxazosin)

   

Non-dihydropyridin calciumantagonister ((Verapamil, Diltiazem))

Centralt virkende antihypertensivum (Moxonidin)

   

FP: falsk positiv; FN: falsk negativ  (tabel modificeret efter (2,18)

Tolkning af ratio:

Der er ikke konsensus omkring hvilket cut-off for aldosteron/renin-ratio, der skal anvendes, idet afgrænsning af normal aldosteron/renin-ratio er helt afhængig af analysemetode (15). Hertil kommer at der ikke internationalt er konsensus omkring hvilke enheder koncentrationen af p-aldosteron og p-renin hhv. p-renin aktivitet skal angives i.

Det må anbefales at man så vidt muligt anvender assay specifikke cut-offs.

Baseret på nylig litteratur, hvor tilsvarende assay er benyttet og valideret (16, 17, 19, anbefales i Danmark (IDS ISYS assay (Region Nord har selv etableret referenceinterval for aldosteron/renin ration og måler p-renin aktivitet)), aktuelt følgende ARR cut-off værdi:

 

 

p-renin konc.  (mIU/L)

p-renin aktivitet (µg/L*time)

p-aldosteron (pmol/L)

31*

1600#

*benyttes af Region Hovedstaden, Region Sjælland, Region Syd og Region Midt. #benyttes af Region Nord.

Med high-sensitive analysemetoder for p-renin og reninaktivitet kan der bestemmes meget lave reninniveauer. Det medfører at aldosteron/renin-ratio kan være forhøjet ved lave koncentrationer af aldosteron (fx 100 pmol/l), der ikke umiddelbart er forenelig med PHA. Der er ikke konsensus omkring et minimumsniveau for p-aldosteron (2;23), men i et stort australsk materiale på 125 patienter med operativt verificeret aldosteron producerende adenom fandt man at kun 4% havde ikke-hvilende p-aldosteron <278 pmol/l (15).

Anbefalinger ved måling af aldosteron/renin-ratio til screening for PHA:

  • Hypokaliæmi skal korrigeres forud for måling
  • Kaliumbesparende diuretika skal pauseres mindst 4 uger før måling
  • Lægemidler der påvirker aldosteron/renin-ratio bør pauseres
  • Aldosteron/renin-ratio måles om morgenen i siddende stilling forudgået af almindelig aktivitet
  • Plasma renin koncentration og plasma renin aktivitetsmåling er ligeværdige analysemetoder
  • Cutoff for aldosteron/renin-ratio er assay specifik
  • Forhøjet aldosteron/renin-ratio med p-aldosteron < 240 pmol/l l eller p-renin > 20 mIU/l (19) (begge målt med IDS ISYS assay) taler imod PHA og andre diagnoser skal overvejes.

Figur 1. Årsager til forskellige ARR udfald:

 hyperaldo fig1

tiltoppen


Diagnose

Såfremt der foreligger forhøjet ARR eller vanskelig tolkelig ARR anbefales patienten henvist til videre udredning i et højt specialiseret center, jf. specialeplanen.

a) Bekræftende test

PHA diagnosticeres hos patienter med forhøjet ARR (>31 (IDS ISYS assay) eller > 1600 (RIA metode og renin-aktivitetsmåling)), supprimeret renin og uhensigtmæssigt forhøjet aldosteron (se figur 2). Hos patienter med intermediære aldosteronværdier (240-1197 pmol/l (IDS ISYS assay)) er der behov for en bekræftende test (se nedenfor). På trods af at nyeste guideline fra Endocrine Society (2) ikke sætter en sikker nedre grænse for aldosteron synes PHA i daglig klinisk virke at være usandsynlig ved plasma aldosteron < 240 pmol/l (IDS ISYS assay). PHA er usandsynligt ved renin > 20 mIU/L (IDS ISYS assay).

Bekræftende test:                                                                                                                                                           Hos patienter med ARR >31 pmol/l / mIU/l, aldosteron 240- 1197 pmol/l og renin < 20 mIU/L (begge v/IDS ISYS assay) er der behov for en bekræftende test før diagnosen PHA kan stilles. Der er ingen gylden standard, og det afspejles i at der for de 3 hyppigst anvendte test (iv saltbelastningstest, florinef test og captopril test) findes forskellige fremgangsmåder samt aldosteron cut-offs for hver enkelt test (2).

Da det primære formål med en bekræftende test for PHA er at udelukke falsk positive ARR værdier, er der behov for en test med høj negativ prædiktiv værdi. Dette forhold samt tendenser i guidelines (2, 20) sammenholdt med en proceduremæssig let gennemførlig test gør, at liggende iv saltbelastningstest anbefales som førstevalg (se nedenfor). Et studie (21) angiver at siddende iv saltbelastningstest er mere robust. Dette bør dog afklares yderligere efter arbejdsgruppens opfattelse.

Florinef suppresions test angives også at have høj negativ prædiktiv værdi (20), men den er mere besværlig at udføre. Testen beskrives i appendix.

I tilfælde af kontraindikationer (betydende nyre- eller hjertesvigt, ukontrolleret hypertension) til iv saltbelastningstest eller florinef suppressions test anbefales evt. captopril suppressionstest (2, 20), der beskrives i appendix

Faktaboks (IDS ISYS assay):

IV saltbelastningstest (2, 24): Efter 1 time i liggende stilling indgives (med start mellem kl 08 og 9.30) 2 L 0.9 % NaCl iv over 4 timer (dråbetæller) med patienten forblivende i liggende stilling. KAD anlæggelse kan overvejes . Der måles puls og blodtryk hver time. Efter endt infusion måles plasma aldosteron. Plasma aldosteron < 140 pmol/l udelukker PHA (226).
Værdier over 280 pmol/L gør diagnosen PHA sandsynlig mens intermediære værdier, 140-280 pmol/L, ikke kan tolkes i forhold til PHA diagnosen (2). Nogle anbefaler supplerende måling af plasma cortisol ved infusions start samt efter endt infusion for at sikre imod interfererende ACTH virkning (2). 

Subtypeklassifikation: Når diagnosen PHA er stillet er der behov for subtypeklassifikation. Subtypeklassifikationen har til formål skelne de unilaterale (og hermed de potentielt kirurgisk behandlelige tilstande) fra de bilaterale tilstande (som skal medicinsk behandles). Traditionelt set er subtypeklassifikationen foregået ved hjælp af binyrevenekaterisation (BNVK) (se senere). En ny og velgennemført randomiseret kontrolleret undersøgelse (23) finder dog ingen behandlingsmæssig forskel på BNVK- og CT-mæssig klassifikation. Hos potentielle operationskandidater anbefales forsat BNVK; men ved diskordans mellem BNVK og CT scanning anbefales medicinsk behandling.

Figur 2: Flow chart for udredning af PHA (siddende måling (IDS ISYS assay værdier))

figur2 PHA

b) Billeddiagnostik

Der anbefales binyre CT skanning. CT-scanning af binyrerne er den bedst evaluerede radiologiske undersøgelsesteknik ved adrenale tumorer. MR skanning frembyder ingen fordele.

CT skanning kan påvise uni- eller bilateralt adenom eller hyperplasi.

Det typiske aldosteron producerende adenom er ca 2 cm stort og med HU værdi under 10.

Ved adenomer > 4 cm eller specifikke maligne karakteristika må malignitet mistænkes og tumor anbefales fjernet. (link til NBV incidentalom). Aldosteron producerende binyre adenomer er ekstremt sjældent maligne.

Store (> 2-4 cm) benignt udseende adenomer kan ved PHA repræsentere aldosteron og kortisol co-producerende tumor og undersøgelserne kan suppleres med dexametason test og tumor evt. fjernes under ”steroid paraply” (2).

Patienter under 35 år med velverificeret PHA og CT-mæssig unilateralt adenom kan opereres uden BNVK (1), men vi anbefaler at alle, der påtænkes opereret, tilbydes BVNK.

c) Binyre vene katerisation

Ved etableret PHA er undersøgelse for om der foreligger unilateral eller bilateral sygdom afgørende før definitiv beslutning om behandling. Påvisning af lateralisering af aldosteron overproduktion foretages ved binyre vene katerisation (BVNK).

BVNK bør kun udføres når diagnosen PHA er stillet og såfremt patienten er interesseret i respektiv er kandidat til et evt. kirurgisk behandlingstilbud.

BVNK foretages af en interventionsradiolog. Kateter indføres i vena femoralis (lokal anæstesi) og avanceres preferentielt først til hø binyrevene – ca 90o indløb i vena cava – og derefter opsøges ve binyre vene. Der tages prøver til p-aldosteron og p-cortisol koncentration fra begge binyre vener (dobbeltbestemmelse) samt fra vena iliaca og tillige evt. fra perifer cubital vene. Undersøgelsen foretages i Danmark uden ACTH stimulation.

Tolkning af BVNK (24, 25):

Hvorvidt der foreligger lateraliseret aldosteron overproduktion fra én binyre afgøres ved dels at afgøre om binyrevene prøven er god nok (selektiv) og dels at der er overproduktion fra den ene side (lateralisering) samtidig med suppression af den anden side. Hertil benyttes

Selektivitets-index, dvs foreligger en brugbar binyre vene prøve:

p-cortisol i binyre vene ≥2 i forhold til perifer vene.

 Hvis dette ikke er tilfældet bør BVNK gentages.

Lateraliserings-index:

(Aldosteron/kortisol) dominant side / (aldosteron/kortisol) ikke dominant side ≥ 4

Én guideline anvender lateraliserings-index ≥2 ved ustimuleret BVNK (24), men vi har i lighed med den nye franske guideline valgt værdien ≥4 for at øge antallet af helbredte ved adrenalektomi og for at reducere antallet af potentielle operationskandidater (25).

Kontralateral–suppressions-index:

(aldosteron/kortisol) ikke dominant side/ (aldosteron/kortisol) perifer < 1

Suppresions-index vil ikke altid være opfyldt.

Der må ved konference foretages en samlet vurdering af BNVK resultaterne og der må i det individuelle tilfælde vurderes om der er tilstrækkelig eller utilstrækkelig evidens for eensidig aldosteron overproduktion. De anførte indices er derfor kun vejledende.

Der må endelig i det individuelle tilfælde konfereres i det højt specialiserede center, hvorvidt patienten skal tilbydes adrenalektomi.

Komplikationer ved BNVK er blødning, infektion, binyre vene ruptur (ca 0,6% hyppighed), binyrevene trombose, vene dissektion og ultimativt total binyreinsufficiens (24). BVNK anbefales kun at foregå på få interventionsradiologiske centre.

d) Genetisk testning (2)

Alle hypertensive førstegrads slægtninge til patienter med PHA bør tilbydes udredning for PHA.

Patienter diagnosticeret med PHA før 20 års alderen eller med hæmoragisk cerebralt insult før 40 års alderen samt patienter med familiær ophobning af PHA bør genetisk udredes for én af de tre arvelige (autosomalt dominante) former, hhv. familiær hyperaldosteronisme type I (glukokortikoid supprimerbar hyperaldosteronisme), type II, type III og type IV. Hver enkelt form udgør under 1 % af det samlede antal patienter diagnosticeret med PHA.

Unge PHA patienter (<20 år) anbefales tillige udredt for somatiske mutationer i KCNJ5, ATP1A1, ATP2B3 og CACNA1D genet. De er yderst sjældne.

tiltoppen


Behandling

Ved unilateral sygdom anbefales adrenalektomi, som ser ud til at forbedre prognosen (26), er medicinbesparende og giver større patienttilfredshed (23). Ellers behandles medicinsk.
  

a) Operativ behandling

Når de diagnostiske undersøgelser er færdige og indtil operation kan blodtrykket kontrolleres med mineralocorticoid receptor antagonist, primært spiron alternativt det noget dyrere eplerenon hvis spiron ikke tåles. Derudover kan suppleres med andre antihypertensiva og evt kalium tilskud.

Sidste dosis mineralocorticoid receptor antagonist gives aftenen før operation og kaliumtilskud reduceres/seponeres fra umiddelbart efter operation.

En uge postoperativt måles p-kalium og kreatinin og det overvejes at lave synachten® test. Data peger på at > 25% postoperativt udvikler binyrebarkinsufficiens uafhængigt af den præ-operative kortisolproduktion. I eet studie udviklede 13% alvorlig og behandlingskrævende binyrebarkinsufficiens (kortisol stigning ved synacthen® test til under 372 nmol/L), som hos 85% af dem normaliseredes på under 1,4 år men var længerevarende (op til 2,6 år) hos 15%. Moderat og ikke behandlingskrævende binyrebark insufficiens (kortisol stigning ved synacthen® test til mellem 372 og 469 nmol/L), normaliseredes på under 9,6 måneder hos de 14%, som udviklede det (27).

" Dr. Browning waarschuwt echter dat verder onderzoek vereist is voordat patiënten kunnen profiteren van de verbeterde voordelen van sildenafil 100.

Aldosteron og renin måles senest 1-4 uger postoperativt, men kan allerede måles efter få dage.

Med mindre hyppighed, 5%, ses behandlingskrævende postoperativ hypo-aldosteronisme (28) som i 11-46 måneder postoperativt krævede mineralocorticoid behandling. Risikofaktorer synes at være alder og nedsat nyrefunktion mens præoperativ mineralocorticoid antagonist behandling ikke betød noget.

Der ses også kreatininstigning betinget af bortfald af den aldosteron-betingede renale hyperfiltration (som har givet falsk nedsat kreatinin præ-operativt) (29).

Ved forhøjet ARR da ny bekræftende test efter ca 3 måneder mhp på remission eller vedholdende sygdom, som tegn på at PHA var bilateral og den unilaterale sygdom ikke var korrekt diagnosticeret.

Postoperativt vil størstedelen af patienterne kunne ophøre med kaliumtilskud ligesom den antihypertensive behandling oftest kan reduceres eller seponeres.

Udfaldet efter adrenalektomi vurderes på både kliniske og biokemiske parametre (30):

Komplet klinisk succes: Normalt blodtryk uden anti-hypertensiva

Partiel klinisk succes: Samme blodtryk som før operation men med mindre anti-hypertensiva eller lavere blodtryk med samme mængde anti-hypertensiva.

Ingen klinisk succes: Uændret eller stigende blodtryk med samme mængde anti-hypertensiva.

Komplet biokemisk succes: Korrektion af hypokaliæmi og normalisering af ARR.

Partiel biokemisk succes: Korrektion af hypokaliæmi og forbedring af ARR (evt ny bekræftende test)

Ingen biokemisk succes: Vedholdende hypokaliæmi og/eller uændret ARR (evt ny beskræftende test)

Udfaldet vurderes først 3 måneder postoperativt og endeligt efter 12 måneder.

Komplet klinisk succes ses hos 17-62% og komplet biokemisk succes hos 94% (30)

Efter 1 år kan succesfuldt opererede patienter følges hos praktiserende læge med årlige målinger af BT og K (30).

b) Medicinsk behandling og opfølgning

Patienter, hvor unilateral hypersekretion ikke har kunnet verificeres, samt patienter, der af andre årsager ikke anbefales adrenalektomi, behandles medicinsk.

Disse patienter fortsætter aldosteron receptorblokade, med spironolakton eller eplerenone. Der foreligger eet dobbelt blindt randomiseret og 2 ublindede randomiserede studier, som sammenligner spironolakton med eplerenone til antihypertensiv behandling ved PHA (31-33). Den antihypertensive effekt af det billigere spironolakton er højere end eplerenone. Spironolakton, som er dobbelt så potent per vægtenhed som eplerenon, doseres én gang dagligt til et måltid. Eplerenon doseres 2 gange dagligt og påvirkes ikke af fødeindtag (34).

Typiske startdoser:

Spironolakton 25 mg x 1 og Eplerenon 25 mg x 2.  Med optitrering efter blodtryk og kalium (max-doser anvendt i studier er 400 mg/dag for Spiron og 300 mg/dag for Eplerenon – klinisk anbefales næppe mere end 100 mg/dag og 200 mg/dag af henholdsvis Spiron og Eplerenon)

Bivirkningerne til spironolakton i form af gynækomasti, mastalgi, træthed, nedsat libido er klart mere udtalte end for eplerenone. Ved bivirkninger til spironolakton skiftes til eplerenon (som anvendes off-label på indikationen PHA). Derudover anvendes andre antihypertensiva, f.eks. calciumantagonister og evt. kalium tilskud.

Da ikke-supprimeret renin forbedrer prognosen ved medicinsk-behandlet PHA (26) anbefales at behandlingen justeres i forhold til renin, kalium og blodtryk.

Yderligere billediagnostik eller hormonel opfølgning er oftest ikke indiceret.

Velbehandlede patienter kan følges hos praktiserende læge med årlige målinger af BT og K og kan genhenvises ved stigende blodtryk eller udvikling af bivirkninger til den medicinske behandling.

 

tiltoppen


Appendix

  1. Vedr Analyse metoder

Traditionelt har renin været udtrykt som renin aktivitet. Renin aktivitet bestemmes ud fra generering af angiotensin I ved inkubation af plasma med angiotensinogen. I analysen anvendes således et antistof rettet mod angiotensin I. I de senere år er mange kommercielt tilgængelige målemetoder taget i anvendelse, også i DK, der direkte måler p-renin koncentration. De er mindre arbejdskrævende og kan anvendes på automatiserede maskiner med bedre mulighed for standardisering. Ved sammenlignende undersøgelser af renin-aktivitet vs. p-renin som screeningsværktøj synes de to analysemetoder at producere sammenlignelige resultater (7, 9, 33-35).

Plasma aldosteron måles fortrinsvis med immunbaserede metoder på automatiserede maskiner. Der er betydelig variation fra assay til assay, hvor p-aldosteron fra samme prøve kan variere med en faktor 2 (39). Massespektrometri har været foreslået som en alternativ og mere pålidelig analysemetode, men anvendes aktuelt ikke rutinemæssigt (10). 

  1. Vedr lægemiddel interaktioner

Det har været fremført at p-renin måling, i modsætning til reninaktivitet, er påvirkelig af østrogenstatus således at højt østrogenniveau (lutheal fase i menstruationscyklus og peroral antikonception) medfører nedsat p-renin med risiko for falsk positive resultater. (1, 19, 36, 37)..  Det er dog ikke alle undersøgelser der har kunnet påvise en klinisk betydende indvirkning af østrogen på p-aldosteron/p-renin-ratio (6).

Det er mht perorale antikonceptiva påvist at nogle gestagener synes at blokere mineralocorticoid recptoren og medføre forøgede p-aldosteron koncentrationer (19)

β-receptor blokerende lægemidler har en direkte supprimerende effekt på renin syntesen, der ikke modsvares af et tilsvarende fald i p-aldosteron hvorfor aldosteron/renin-ratio stiger.  Nogle undersøgelser har vist at behandling med β-blokkere har klinisk relevans med markant risiko for falsk positiv ratio (12, 40) mens andre undersøgelser tyder på en beskeden effekt, der ikke har diagnostisk betydning (6, 9, 41).

Produkter der indeholder glycyrrhizinsyre (lakridsrod) bør pauseres i mindst 4 uger (2). Glycyrrhizinsyre nedsætter både p-aldosteron og p-renin.

Florinef suppressions test (2, 24):  Udføres under indlæggelse. Starter kl 08:00. Der gives tbl florinef® 0,1 mg hver 6. Time i 4 dage. Der måles s-K  hver 6. time og administreres kalium tilskud med mixt. kaliumklorid således s-K er tæt på 4,0 mmol/L. Derudover administreres natriumklorid tbl 30 mmol (1,75 g) x 3 dagligt under testen. Dag 4 tages p-kortisol kl 07:00 og kl 10:00 hvor testen afsluttes med at måle siddende p-aldosteron og p-renin.

P-aldosteron > 170 pmol/L bekræfter PHA diagnosen såfremt p-renin er under detektionsgrænsen og p-kortisol kl 10 er lavere end kl 07.

Captopril suppresions test (2): Kan udføres ambulant. Patienten sidder i 1 time. Derefter indtages tbl captopril 50 mg til tiden 0 og patienten bliver siddende. Til tiden 0, 60 min og 120 min udtages blodprøve til p-aldosteron og p-renin.

Guidelines (2)  anbefaler cutt-off således at p-aldosteron personer uden PHA supprimeres mere end 30%. Referencen til denne værdi kan ikke findes. Nyere studier i kinesiske personer (42, 43) peger på at absolut p-aldosteron værdi er mere anvendelig, men der foreligger ikke tilsvarende undersøgelser i kaukasiske personer. Indtil videre anbefales derfor at p-aldosteron skal falde mere end 30%, men fundene må tolkes med forsigtighed.

Patienter med aldosteron producerende adenom supprimerer typisk mindre end patienter med hyperplasi

 

tiltoppen


Forfattere

Tovholder:
Ebbe Eldrup, overlæge dr.med. Endokrinologisk afsnit, Medicinsk Afdeling O, Herlev Hospital (ebbe.eldrup@regionh.dk)

Øvrige medlemmer af arbejdsgruppen:
Mikkel Andreassen, overlæge ph.d., Endokrinologisk Afdeling, Rigshospitalet
Lise-Sofie Bislev, reservelæge phd studerende, Endokrinologisk Afdeling, Aarhus Universitets Sygehus
Eva Black, overlæge, Medicinsk Afdeling, Slagelse Sygehus
Claus Larsen Feltoft, overlæge, Endokrinologisk afsnit, Medicinsk Afdeling O, Herlev Hospital
Torben Leo Nielsen, overlæge, Endokrinologisk afdeling, OUH Odense Universitetssygehus Svendborg
Per Løgstrup Poulsen, overlæge dr.med. Endokrinologisk Afdeling, Aarhus Universitets Sygehus
Ulla Feldt Rasmussen, professor, overlæge dr.med., Endokrinologisk Afdeling, Rigshospitalet
Randi Ugleholdt, 1. Reservelæge ph.d., Endokrinologisk afsnit, Frederiksberg Hospital

tiltoppen  

Referencer

1. Käyser SC, Dekkers T, Groenewoud HJ, van der Wilt GJ, Carel Bakx J, van der Wel MC, Hermus AR, Lenders JW, Deinum J 2016. Study Heterogeneity and Estimation of Prevalence of Primary Aldosteronism: A Systematic Review and Meta-Regression Analysis. J Clin Endocrinol Metab 101(7):2826-35

2. Funder JW, Carey RM, Mantero F, Murad MH, Reincke M, Shibata H, Stowasser M, Young WF, Jr. 2016 The Management of Primary Aldosteronism: Case Detection, Diagnosis, and Treatment: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 101:1889-1916

3. Espiner EA, Ross DG, Yandle TG, Richards AM, Hunt PJ 2003 Predicting surgically remedial primary aldosteronism: role of adrenal scanning, posture testing, and adrenal vein sampling. J Clin Endocrinol Metab 88:3637-3644

4. Pilz S, Kienreich K, Gaksch M, Grubler M, Verheyen N, Bersuch LA, Schmid J, Drechsler C, Ritz E, Moosbrugger A, Stepan V, Pieber TR, Meinitzer A, Marz W, Tomaschitz A 2014 Aldosterone to active Renin ratio as screening test for primary aldosteronism: reproducibility and influence of orthostasis and salt loading. Horm Metab Res 46:427-432

5. Glinicki P, Jeske W, Bednarek-Papierska L, Kruszynska A, Gietka-Czernel M, Roslonowska E, Slowinska-Srzednicka J, Kasperlik-Zaluska A, Zgliczynski W 2014 The ratios of aldosterone / plasma renin activity (ARR) versus aldosterone / direct renin concentration (ADRR). J Renin Angiotensin Aldosterone Syst……

6. Kem DC, Weinberger MH, Gomez-Sanchez C, Kramer NJ, Lerman R, Furuyama S, Nugent CA 1973 Circadian rhythm of plasma aldosterone concentration in patients with primary aldosteronism. J Clin Invest 52:2272-2277

7. Unger N, Lopez S, I, Pitt C, Walz MK, Philipp T, Mann K, Petersenn S 2004 Comparison of active renin concentration and plasma renin activity for the diagnosis of primary hyperaldosteronism in patients with an adrenal mass. Eur J Endocrinol 150:517-523

8. Trenkel S, Seifarth C, Schobel H, Hahn EG, Hensen J 2002 Ratio of serum aldosterone to plasma renin concentration in essential hypertension and primary aldosteronism. Exp Clin Endocrinol Diabetes 110:80-85

9. Ferrari P, Shaw SG, Nicod J, Saner E, Nussberger J 2004 Active renin versus plasma renin activity to define aldosterone-to-renin ratio for primary aldosteronism. J Hypertens 22:377-381

10. Dorrian CA, Toole BJ, Alvarez-Madrazo S, Kelly A, Connell JM, Wallace AM 2010 A screening procedure for primary aldosteronism based on the Diasorin Liaison automated chemiluminescent immunoassay for direct renin. Ann Clin Biochem 47:195-199

11. Ahmed AH, Gordon RD, Taylor PJ, Ward G, Pimenta E, Stowasser M 2011 Effect of contraceptives on aldosterone/renin ratio may vary according to the components of contraceptive, renin assay method, and possibly route of administration. J Clin Endocrinol Metab 96:1797-1804

12. Ahmed AH, Gordon RD, Taylor PJ, Ward G, Pimenta E, Stowasser M 2011 Are women more at risk of false-positive primary aldosteronism screening and unnecessary suppression testing than men? J Clin Endocrinol Metab 96:E340-E346

13. Schirpenbach C, Seiler L, Maser-Gluth C, Beuschlein F, Reincke M, Bidlingmaier M 2006 Automated chemiluminescence-immunoassay for aldosterone during dynamic testing: comparison to radioimmunoassays with and without extraction steps. Clin Chem 52:1749-1755

14. Stowasser M, Ahmed AH, Pimenta E, Taylor PJ, Gordon RD 2012 Factors affecting the aldosterone/renin ratio. Horm Metab Res 44:170-176

15. Gallay BJ, Ahmad S, Xu L, Toivola B, Davidson RC 2001 Screening for primary aldosteronism without discontinuing hypertensive medications: plasma aldosterone-renin ratio. Am J Kidney Dis 37:699-705

16. Seifarth C, Trenkel S, Schobel H, Hahn EG, Hensen J 2002 Influence of antihypertensive medication on aldosterone and renin concentration in the differential diagnosis of essential hypertension and primary aldosteronism. Clin Endocrinol (Oxf) 57:457-465

17. Mulatero P, Rabbia F, Milan A, Paglieri C, Morello F, Chiandussi L, Veglio F 2002 Drug effects on aldosterone/plasma renin activity ratio in primary aldosteronism. Hypertension 40:897-902

18. Funder JW, Carey RM, Fardella C, Gomez-Sanchez CE, Mantero F, Stowasser M, Young WF, Jr., Montori VM 2008 Case detection, diagnosis, and treatment of patients with primary aldosteronism: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 93:3266-3281

19. Ahmed AH, Gordon RD, Taylor P, Ward G, Pimenta E, Stowasser M 2010 Effect of atenolol on aldosterone/renin ratio calculated by both plasma Renin activity and direct Renin concentration in healthy male volunteers. J Clin Endocrinol Metab 95:3201-3206

20. Chao CT, Wu VC, Kuo CC, Lin YH, Chang CC, Chueh SJ, Wu KD, Pimenta E, Stowasser M 2013 Diagnosis and management of primary aldosteronism: an updated review. Ann Med 45:375-383

21. Manolopoulou, J, Fischer, E, Dietz, A, Diederich, S, Holmes, D, Junnila, R, Grimminger, P, Reincke, M, Morganti, A, Bidlingmaier, M 2015. Clinical validation for the aldosterone-to-renin ratio and aldosterone suppression testing using simultaneous fully automated chemiluminescence immunoassays. J Hypertens 33 (12): 2500–11

22. Douillard C, Houillier, Nussberger J, Girerd X 2016. SFE/SFHTA/AFCE Consensus on Primary Aldosteronism, part 2: First diagnostic steps. Ann Endocrinol 77:192-201

23. Fuller PJ 2013 Adrenal Diagnostics: An Endocrinologist's Perspective focused on Hyperaldosteronism. Clin Biochem Rev 34:111-116

24. Reznik Y, Amar L, Tabarin A 2016. SFE/SFHTA/AFCE Consensus on Primary Aldosteronism, part 3: Confirmatory testing. Ann Endocrinol 77:202-7

25. Ahmed AH, Cowley D, Wolley M, Gordon RD, Xu S, Taylor PJ, et al. 2014. Seated saline suppression testing for the diagnosis of primary aldosteronism: a preliminary study. J Clin Endocrinol Metab 99: 2745-53

26. Mulatero P, Milan A, Fallo F, Regolisti G, Pizzolo F, Fardella C, et al. 2006. Comparison of confirmatory tests for diagnosis of primary aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab 91:2618-23

27. Dekkers T, Prejbisz A, Kool LJ, Groenewoud HJ, Velema M, Spiering W, Kołodziejczyk-Kruk S, Arntz M, Kądziela J, Langenhuijsen JF, Kerstens MN, van den Meiracker AH, van den Born BJ, Sweep FC, Hermus AR, Januszewicz A, Ligthart-Naber AF, Makai P, van der Wilt GJ, Lenders JW, Deinum J, SPARTACUS Investigators 2016. Adrenal vein sampling versus CT scan to determine treatment in primary aldosteronism: an outcome-based randomised diagnostic trial. Lancet Diabetes Endocrinol 4:739-46

28. Rossi GP, Auchus RJ, Brown M, Lenders JWM, Naruse M, Plouin PF, Satoh F, Young WF Jr. 2014. An expert consensus statement on use of adrenal vein sampling for the subtyping of primary aldosteronism. Hypertension; 63:151-160

29. Bardet S, Chamontin B, Douillard C, Pagny JY, Hernigou A, Joffre F, Plouin PF, Steichen O 2016. SFE/SFHTA/AFCE Consensus on Primary Aldosteronism, part 4: Subtype diagnosis. Ann Endocrinol 77:208-13

30. Stowasser M 2015. Update in primary aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab. 100(1):1-10

31. Muth A1, Ragnarsson O, Johannsson G, Wängberg B 2015. Systematic review of surgery and outcomes in patients with primary aldosteronism. Br J Surg. 102(4):307-17

32. Karagiannis A, Tziomalos K, Papageorgiou A, Kakafika AI, Pagourelias ED, Anagnostis P, Athyros VG, Mikhailidis DP 2008. Spironolactone versus eplerenone for the treatment of idiopathic hyperaldosteronism. Expert Opin Pharmacother 9: 509–15

33. Parthasarathy HK, Menard J, White WB, Young WF Jr, Williams GH, Williams B, Ruilope LM, McInnes GT, Connell JM, MacDonald TM 2011. A double-blind, randomized study comparing the antihypertensive effect of eplerenone and spironolactone in patients with hypertension and evidence of primary aldosteronism. J Hypertens 29: 980–90

34. Karashima S, Yoneda T, Kometani M, Ohe M, Mori S, Sawamura T, Furukawa K, Seta T, Yamagishi M, Takeda Y 2016. Comparison of eplerenone and spironolactone for the treatment of primary aldosteronism Hypertension Research 39: 133–7

  tiltoppen