Tovholder: 
Jørgen Hangaard

Udarbejdet 2016

1. revision november 2018

Næste revision november 2021

Hvad omfatter denne NBV:

  • Primær binyrebarkinsufficiens
  • Sekundær binyrebarkinsufficiens
  • Tertiær binyrebarkinsufficiens

I den kliniske hverdag er der så mange fælles problemstillinger vedrørende primær, sekundær og tertiær binyrebarkinsufficiens, hvorfor disse områder inddrages i samme NBV. Specifikt omtales nedenstående facetter:

  • Primær binyrebarkinsufficiens, inklusiv Autoimmun Polyendokrin Syndrom (APS), Adrenogenital Syndrom (AGS) og Adrenoleukodystrofi (ALD).
  • Sekundær binyrebarkinsufficiens, grundet hypofysesygdomme
  • tertiær binyrebarkinsufficiens, grundet hypothalamiske sygdomme eller som følge af systemisk behandling med glukokortikoide lægemidler.
  • Graviditet: særlige forhold under graviditet.
  • Lægemiddel interaktion
  • Assay problemer

tiltoppen  


Hvad omfatter denne NBV ikke

  • Binyrebarkinsufficiens hos børn.
  • Hypofyseinsufficiens: kun glukokortikoid insufficiens; øvrige akser undlades

tiltoppen  


Diagnosekoder (ICD):

  • Primær: DE271, DE271A.
  • Sekundær: DE230, DE230B, DE233, DE236.
  • Anden og UNS: DE274, DE274A / B / C.
  • Addison krise DE272
  • Lægemiddelinduceret: DE273.
  • Autoimmun Polyendokrin Syndrom: DE310, DE310A.
  • Adrenoleukodystrofi: DE713A.
  • Adrenogenital Syndrom: DE250, DE250A/B/C/D, DE258, DE258A, DE259

tiltoppen  


Forkortelser

ACTH: Adreno-kortikotropt hormon
AGS: Adrenogenital syndrom
ALD: Adrenoleukodystrofi
APS: Autoimmunt polyendokrint syndrom
BMD: Bone mineral density
CBG: Cortisol-bindende globulin
CRH: Corticotropin-releasing hormon
DHEA: Dehydroepiandrosterone
DHEAS: Dehydroepiandrosteron-sulfat
DXA: Dual-energy X-ray absorptiometry
HPA: Hypothalamus-hypofyse-binyreaksen
SMR: Standardiseret mortalitetsrate
TSH: Thyroidea stimulerende hormon
VLCFA: Very long chain fatty acids (meget langkædede fedtsyrer).

tiltoppen  


Definition

Tilstand hvor binyrernes produktion af binyrebark hormonerne kortisol og aldosteron ikke dækker kroppens behov for disse.
Tilstanden opdeles i:

  • Primær binyrebarkinsufficiens
    • Relativ eller fuldstændig destruktion af de hormonproducerende celler i binyrebarken - eller behandling med medikamenter som blokerer kortisolsyntesen.
  • Sekundær binyrebarkinsufficiens
    • Nedsat produktion eller virkning af ACTH fra hypofysen.
  • Tertiær binyrebarkinsuffciens
    • Nedsat produktion eller virkning af CRH fra hypothalamus.
  • Glukokortikoid-induceret efter behandling med glukokortikoid-holdige lægemidler, eller postoperativt efter binyre-Cushing´s syndrom .

tiltoppen  


Forekomst

  • Primær binyrebarkinsufficiens:
    • Incidensen blandt kaukasiere anslås til 4,4 – 6,0 pr million personår.1,2,3,4
    • Prævalensen anslås til 93 -208 tilfælde pr million indbyggere.1, 2, 3,4
  • Sekundær binyrebarkinsufficiens:
    • Incidens ukendt, men prævalens skønnet til 120 - 280 pr. million.3
  • Tertiær binyrebarkinsufficiens:
    • Hypothalamisk: Ukendt forekomst.
    • Glukokortikoid induceret: I 2013 fik 174.000 danskere recept på systemisk glukokortikoid, og ca. 3 % af den danske befolkning er i behandling med/har recept på et glukokortikoid-holdigt lægemiddel. Den sande prævalens kendes ikke, men over halvdelen af patienterne kan være binyrebarkinsufficiente initialt efter seponering af glukokortikoid-behandling, og nogle patienter forbliver supprimerede flere år efter ophør af glukokortikoid behandling.5, 6
      Klinisk betydende binyrebarkinsufficiens kan opstå under pågående behandling, især ved langvarig, lavdosis glukokortikoid behandling, pga. mismatch mellem glukokortikoid produktion/indtag og behov.5, 6 Klinisk betydende binyrebarkinsufficiens ses også sekundært til behandling med alle lokalt administrerede glukokortikoider, men forekomsten er ukendt.6, 7

tiltoppen  


Ætiologi

Hyppigst forekommende årsager: se Tabel 1

Specielle former: se Appendiks

Tabel 1.

Autoimmun

Isoleret autoimmun adrenalitis (ca. 39 %)

APS Type I (ca. 14 %), II (ca. 44 %) og IV (ca. 3 %)

Infektiøs

Tuberkulose

HIV

Svampeinfektioner

Syphilis

Trypanosomiasis

Blødning

DIC ved sepsis (ex meningokokker)

Primært antiphospholipid syndrome

Metastaser Især fra C. pulmonis, C ventriculi, C mammae og C. coli
Infiltrative

Primært adrenalt lymfom

Amyloidose

Haemochromatose

Kirurgi

Bilateral adrenalektomi  ved

- intraktabel Cushing 

- bilaterale phaeocromocytomer

- andre bilaterale tumorer

Medicin

Antikoagulantia (blødning)

Aminogluthethimid

Trilostan

Ketoconazole, Fluconazol, Etomidate

Phenobarbital

Phenytoin, Rifampicin, Metyrapon, Mitotane

Immun-onkologisk behandling med check-point inhibitorer (Nivolumab®, Ipilimumab®, Pembrilizumab® m.fl.) kan medføre både adrenalitis og hypofysitis.

Genetiske

Adrenoleukodystrofi /adrenomyeloneuropati

Adrenogenital syndrom (AGS)

Sekundær binyrebarkinsufficiens:

Skyldes ACTH mangel som følge af sygdom i hypofysen: se Tabel 2

Tertiær binyrebarkinsufficiens:

  • Hypothalamiske tumorer
  • Langvarig hæmning af HPA aksen, efter indtag af glukokortikoidholdigt medicin: se Tabel 3.

Tabel 2.

Hypofyse tumorer

Adenomer

Cyster

Ependymomer

Meningeomer

Carcinomer (sjældent)

Metastaser

Kirurgi

Hypofyse kirurgi

Nasopharynx cancerkirurgi

Infektioner og

infiltrative sygdomme

Lymphocytær hypophysitis

Haemocromatose

Tuberkulose

Meningitis

Sarcoidose

Actinomycose

Histiocytosis X

Wegeners granulomatose

Traumer Basis cranii frakturer (hypofyse stilklæsion)
Pituitær apopleksi  
Sheehans syndrom  
Strålebehandling Hypofysær bestråling 
Genetiske  
Medicin

Mifepriston

Antipsykotika

Immun-onkologisk behandling med check-point inhibitorer (Nivolumab®, Ipilimumab®, Pembrilizumab® m.fl.) kan medføre både adrenalitis og hypofysitis.

Tabel 3.

Hypothalamus tumorer

Craniopharyngeomer

Ependymomer

Meningeomer

Carcinomer (sjældent)

Metastaser

Kirurgi

Hypothalamisk kirurgi

Strålebehandling

Hypothalamisk bestråling

Medicin

Glukokortikoid behandling: systemisk eller lokalt

Interaktion med lægemidler, der inhiberer CYP P4503A4 forlænger glukokortikoiders halveringstid og fører derved til øget binyresuppression, ex. antivirale protease hæmmere og itraconazol.

tiltoppen  


Symptomer og kliniske fund – kronisk binyrebarkinsufficiens

Mange af symptomerne på primær binyrebarkinsufficiens1,2,3,4 er uspecifikke og medvirkende til forsinkelse af diagnose og behandling. Symptomer og fund afhænger af hastigheden og graden af tab af binyrebarkfunktionen. Svigtet sker oftest langsomt (over måneder og år) og er ofte uerkendt indtil anden akut sygdom eller stress udløser en Addison krise. Ca. 50% af patienter med primær binyrebarkinsufficiens har symptomer relaterede til en anden autoimmunlidelse (f.eks. autoimmun thyroiditis, type 1 DM, perniciøs anæmi, præmatur menopause o. a.).

Sekundær og tertiær binyrebarkinsufficiens adskiller sig fra primær binyrebarkinsufficiens ved normal mineralokortikoid funktion, hvorfor der oftest ses færre elektrolytforstyrrelser og mindre grad af dehydrering (Tabel 4). Gastrointestinale symptomer er sjældnere end ved primær binyrebarkinsufficiens. Mangel på kortisol svækker den renale udskillelse af frit vand og kan herved sløre symptomer på evt. diabetes insipidus.  

Tabel 4.Oversigt over symptomer og fund ved primær/sekundær binyrebarkinsufficiens, ordnet efter forekomsten: + + + høj, + + moderat, + lav, +/- sjældent, - ingen. Modificeret efter Williams textbook of Endocrinology, 12th ed. 

Binyrebarkinsufficiens

Primær

Sekundær og tertiær

Symptomer

Træthed/manglende energi/asteni

Nedsat appetit/anorexi

Kvalme/opkastninger

Mavesmerter

Obstipation/diarré

Salthunger

Ortostatisk svimmelhed

Muskel- og ledsmerter

Nedsat libido

Amenoré

Depression

Personlighedsforstyrrelser

 

+ + +

+ + +

+ + +

+ +

+ + / +

+

+

+

+

+

+

+

 

+ + +

+ +

+ +

+

+

-

-

+

+

+ +

+

+

Kliniske fund

Vægttab

Hyperpigmentering (hud, slimhinder)

Hypotension

Dehydrering

Vitiligo

Tab af axil- og pubesbehåring (kvinder)

 

+ + +

+ + +

+ + +

+ +

+

+

 

+ +

-

+

-

-

+

Biokemiske fund

Hyponatræmi

Hyperkaliæmi

Forhøjet ACTH

Forhøjet se-kreatinin/karbamid

Forhøjet TSH (mild)

Anæmi

Neutropeni, relativ lymfocytose

Eosinofili

Hyperkalkæmi (mild)

Hypoglycæmi

 

+ + +

+ +

+++

+ +

+ +

+ +

+ +

+

+ / -

+ (især hos børn)

 

+ +

-

-

-

-

+ +

+ +

+

+ / -

+ + (ved GH mangel)

tiltoppen  


Diagnostik generelt8, 9, 26 

Basal kortisol målinger:

Basal morgen P-kortisol < 100 nmol/l tyder på binyrebarkinsufficiens, mens et tilfældigt målt p-kortisol på > 420 nmol/l er forenelig med normal binyrebarkfunktion, hos patienter som ikke får østrogener, er gravid eller behandles med steroider som kan interferer med analysen. Evidensen for anvendelse af basal kortisol målinger er lav. Diagnosen skal oftest bekræftes med en stimulationstest.

Stimulations-test:

Der findes 4 stimulationstests, hvoraf insulin tolerance testen (ITT), CRH testen, og Metyrapon testen undersøger hypothalamus-hypofyse-binyre aksens respons centralt, mens Synacthen® testen tester aksens funktion direkte på binyreniveau.

  • Synacthen® test (ACTH-test): Den hyppigst anvendte test, og førstevalg. Testen anvender syntetisk ACTH, der stimulerer binyrernes kortisol respons. Ved nyopstået hypofyseinsufficiens (sekundær binyrebarkinsufficiens), ex. efter hypofysekirurgi eller pituitær apopleksi, kan testen vise et normal kortisol respons, idet den akut opståede ACTH mangel endnu ikke har medført atrofi af binyrebarken. Ved kort symptomvarighed eller inden for 1-2 måneder efter hypofyseoperation udelukker en normal Synacthen® test ikke sekundær binyrebarkinsufficiens. I så fald må ITT udføres. Lavdosis Synacthen® test, hvor der anvendes 1 µg frem for 250 µg Synacthen®, anbefales ikke i daglig klinisk praksis.
  • Insulin tolerance testen (ITT) er guld standarden, der udnytter, at en sænkning af blodsukkeret med insulin resulterer i et stressrespons med stigning i kortisol. Anvendes sjældent som førstevalg, grundet større patientubehag og risici end Synacthen® testen. ITT kan være hensigtsmæssig såfremt mulig væksthormonmangel også skal undersøges, samt inden for de første 1 - 2 mdr. efter hypofysekirurgi.

Synacthen® test-procedure:

Kontraindikation og forsigtighedsregler:

  • Kendt overfølsomhed i forbindelse med tidligere Synacthen® test.
  • Astma, andre IgE-medierede hyperimmune tilstande med øget risiko for hypersensitivitets reaktioner udgør ikke kontraindikation, men vanligt anafylaksi-beredskab skal være tilgængeligt.
  • Synacthen® testen kan foretages under både graviditet og på ammende kvinder.

Forberedelse:

  • Hydrokortison skal være pauseret mindst 12 timer, helst 24 timer før testen, prednisolon helst 48 timer før. Ved manglende pausering af hydrokortison/prednisolon risikeres falsk forhøjede P-kortisol målinger i nogle assays med stor krydsreaktivitet.
  • Østrogen-holdige præparater skal pauseres 2 - 3 måneder før testen, jf. nedenstående.

Udførelse:

Blodprøve til bestemmelse af P-kortisol (og P-ACTH) udtages til tiden 0 min, hvorefter der gives 250µg Synacthen® i.v., over ca. 1 min, og der skylles med ca. 5 ml isoton NaCl. Blodprøve til bestemmelse af P-kortisol udtages igen efter 30 min.

Tolkning af test:

  • 30 min P-kortisol > den lokale cut-off grænse udelukker binyrebarkinsufficiens.
  • Hidtil har en cut-off omkring 500 nmol/l været anvendt, men med indførelsen af nye, mere præcise immunoassays og massespektrometri bør cut-off værdien være 420 nmol/l ( se nedenfor).
  • Værdier omkring cut-off grænsen ± 10 % udgør en gråzone og her vil stillingtagen til evt. substitutionsbehandling afhænge af klinik. Gentagelse af undersøgelsen vil ofte være af værdi.
  • I Danmark anvendes aktuelt 4 forskellige rutineanalysemetoder ud over LC-MS/MS (massespektrometri)
  • Ved alle immunkemiske rutinemetoder kan krydsreaktivitet med andre steroider og metabolitter forekomme, hvilket kan give anledning til falsk forhøjede værdier og påvirke cut-off værdien. Når det kliniske billede ikke stemmer med den fundne kortisol koncentration, anbefales det at konferere med den klinisk biokemiske afdeling, og verificere analysesvaret med en LC-MS/MS metode (aktuelt Vejle og Slagelse).
  • Medio 2018 undersøgte Dansk Institut for ekstern kvalitetssikring for laboratorier i Sundhedssektoren (DEKS) om det er muligt at indføre en fælles cut-off for 30 min P-kortisol i Danmark. Rapport over resultaterne kan rekvireres hos DEKS. Alle laboratorier i DK som foretager analyse af P-kortisol deltog. Analyseniveauerne blev bedømt ud fra referenceværdier fremkommet ved bestemmelse på 3 laboratorier med LC-MS/MS (2 danske og 1 engelsk) over for certificeret referencemateriale samt 9 serumprøver indsamlet af DEKS. I serumprøver uden krydsreaktivitet måler rutineinstrumenterne Abbot, Roche, Siemens Immulite i samme niveau som LC-MS/MS. Undersøgelsen tyder således på at der kan anvendes samme cut-off værdi i hele landet, når blot hvert laboratorium korrigerer bias i forhold til certificeret referencemateriale. På baggrund af denne undersøgelse samt et retrospektivt studie, foreslås en Cut-off værdi på 420 nmol/L svarende til 2,5 percentilen.
  • 0-minutter værdien anvendes ikke diagnostisk, ej heller delta stigningen i P-kortisol fra 0 min. til 30 min.
  • Østrogen øger kortisol bindende globulin, (CBG), hvorfor østrogenbehandling, p-piller og graviditet medfører forhøjede kortisol-værdier, hvorfor P-kortisol over cut-off grænsen efter 30 min ikke kan tolkes som udtryk for en normal binyrebarkfunktion. Ved et insufficient respons mistænkes binyrebarkinsufficiens og substitutionsterapi startes. Synacthen® testen gentages efter 2 - 3 måneders østrogen-pause . Estimater af ”frit kortisol” (kortisol/CBG ratio) har vist sig uanvendelig til etablering af cut-off hos kvinder i østrogen behandling.
  • Anvendelse af spyt-kortisol er ikke valideret, og er ikke en accepteret test ved vurdering af binyrebarkfunktionen.
  • Et retrospektivt studie har vurderet Synacthen-testens anvendelse til prædiktion af ”recovery” af hypofyse-binyrefunktionen efter bl.a. systemisk steroidbehandling. For patienter med en 30-minutters P-kortisol værdi > 350 nmol/l, genvandt 99 % en normal HPA-akse ila. 4 år. Man foreslår gentagelse af Synacthen-test hver 6. måned indtil normalisering. For patienter med en 30 minutters P-kortisol < 350 nmol/l foreslås gentagelse af Synacthen test én gang årligt.

OBS: Hvis Synacthen® test ikke kan udføres eller den kliniske mistanke påkræver akut intervention, bør der om muligt sikres blodprøver til måling af P-kortisol og P-ACTH inden hydrokortison behandling påbegyndes.

tiltoppen  


Diagnostik - primær binyrebarkinsufficiens:

  • Insufficient kortisol respons under stimulationstest kombineret med p-ACTH > 2 x øvre normal grænse.
  • Glukokortikoid insufficiens diagnosticeres med Synacthen® test
  • Mineralokortikoid insufficiens diagnosticeres ved P-renin og elektrolytter.

tiltoppen  


 Diagnostik - sekundær binyrebarkinsufficiens:

  • Insufficient kortisol respons under en stimulationstest kombineret med lavt eller ikke relevant forhøjet P-ACTH.
  • Synacthen® test kan vise normal kortisol respons initialt efter debut af sekundær binyrebarkinsufficiens (se ovenfor).

tiltoppen  


Udredning – primær binyrebarkinsufficiens (se også flow-chart)

ALTID

  • Synacthen® test
  • P-renin og P-aldosteron (målt i hvile), væsketal, blodglukose, Ca-ion, TSH, blodtryk.
  • Binyrebarkantistof (kan være negative ved autoimmun adrenalitis og udelukker ikke autoimmun ætiologi).

OVERVEJ

  • CT-scanning af binyrer udføres ved negative binyrebarkantistoffer, for at afklare ætiologi (metastaser (lunge, bryst, ventrikel, colon og lymfom), tuberkulose, hæmorhagi, o.a.).
  • Very Long Chain Fatty Acids (VLCFA) og/eller ABCD 1 genanalyse hos unge mænd uden positive binyrebark antistoffer (se afsnittet X-ALD).
  • 17-OH progesteron hvis partiel 21-hydroxylase defekt /late-onset AGS mistænkes.
  • Deoxycorticosteron (DOC) hvis 11-hydroxylase defekt mistænkes (oftest hypertension, lav/normal kalium, lav/normal renin pga. DOC’s minekortikoid effekt)
  • Iatrogen årsag (ketoconazol, rifampicin, fenytoin, barbiturater, etomidat, metyrapon, mitotane).
  • HIV / AIDS.
  • Fokus på anden autoimmunitet hvis autoimmun binyrebarkinsufficiens er fastslået.
  • Immunonkologisk behandling med Check-point-inhibitors (Nivolumab®, Ipilimumab® og Pembrilizumab® m.fl.) om end det oftest medfører sekundær binyrebarkinsufficiens.

RARITETER

  • Kongenit adrenal hypoplasi (DAX og SF-1 mutationer).
  • Familiær glukokortikoid mangel (ACTH receptor mutationer inkl. Allgrove / Triple A Syndrome: Adrenal insufficiency, Achalasi, og Alacrimi).
  • Familiær glukokortikoid resistens (glukokortikoid receptor defekter).
  • StAR mutation (lipoid kongenit adrenal hyperplasi: defekt mitokondriel kolesterol transfer). Gonader også afficerede.

ÆNDRET CORTISOL BINDENDE GLOBULIN (CBG)

  • Øget: P-piller og oralt indtaget estradiol, graviditet. Transdermal østrogen ser ikke ud til at øge P-kortisol.
  • Reduceret: Nefrotisk syndrom, lever cirrhose, malnutrition.

Flow-chart: Udredning af binyrebarkinsufficiens.

Udredning af binyrebarkinsufficiens

tiltoppen  


Udredning - sekundær binyrebarkinsufficiens (se også flow-chart)

  • Se NBV for ”Hypofyseinsufficiens”
  • MR-scanning af hypothalamus-hypofyse regionen
  • Anamnese:
    • Hypofysekirurgi
    • Kraniel/nasofaryngeal strålebehandling
    • Glukokortikoid behandling
    • Immunonkologisk behandling med Check-point-inhibitors (Nivolumab®, Ipilimumab® og Pembrilizumab® m.fl.)

tiltoppen  


Glukokortikoid-induceret binyrebarkinsufficiens (se også flow-chart)

Mange symptomer på binyrebarkinsufficiens er uspecifikke og kan være meget svære at skelne fra symptomer på aktivitet i grundsygdom. For nuværende støtter evidensen IKKE, at der rutinemæssigt laves Synacthentest før seponering af glukokortikoider. Undersøgelse af binyrebarkfunktionen hos patienter som planlægges udtrappet af systemisk glukokortikoid-behandling kan, afhængig af den kliniske mistanke og kliniske situation, arrangeres på to måder:

  1. Patienten nedtrappes til en dosis sv.t. 5 mg prednisolon dagligt. Synacthen® test udføres efter ca. 48 timers pause med prednisolon. Har patienten sufficient binyrebarkfunktion kan prednisolon umiddelbart udtrappes alene efter hensyn til grundsygdom.
    2: Patienten skiftes fra fx prednisolon til hydrokortison og behandles med hydrokortison efter forskrifterne for erstatningsbehandling i 2 mdr., hvorefter der udføres Synacthen® test efter minimum 12 timers pause med hydrokortison. Argumentet for denne metode er, at nogle patienter vil have genvundet normal binyrebarkfunktion efter 2 mdr. på hydrokortison. Ulempen er, at man ved denne metode ikke fanger de patienter, der har normal binyrebarkfunktion umiddelbart efter endt prednisolon behandling, for hvem 2 mdr. hydrokortison behandling er overflødig.

tiltoppen  


Behandling generelt 2,3,4

Behandlingsmål:

  • Behandlingsmålet for substitutionsbehandlingen er optimal livskvalitet og funktionsniveau, med lavest mulig dosis af hydrokortison under basale omstændigheder.
  • Lavest mulig risiko for uheldige metaboliske effekter, og andre bivirkninger til den glukokortikoide og mineralokortikoide behandling.
  • Forhindre komplikation, specielt Addison kriser.

Generelt om behandlingen

  • Substituering af binyrebarkens hormonproduktion er oftest en livslang behandling, dog vil patienter med tertiær binyrebarkinsufficiens potentielt kunne genvinde en normal kortisolproduktion.
  • Trods forsøg på optimal substitutionsbehandling oplever mange addisonpatienter nedsat funktionsniveau, forringet helbred og manglende overskud til fritidsinteresser og erhvervsarbejde på normale betingelser. Nogle patienter har behov for deltidsbeskæftigelse, fleksjob eller helbredsbetinget førtidspension.
  • Personer med normal binyrebarkfunktion producerer mellem 5 og 10 mg kortisol pr. m2 svarende til en oral substitutionsdosis på 10 – 25 mg hydrokortison pr. dag.

Stressberedskab:

  • Patienten informeres om behov for øget dosis af hydrokortison i forbindelse med enhver større belastning, såvel psykisk som fysisk stress.
  • Tillæg af 5-10 mg hydrokortison til den normale dosis forud for større anstrengende aktiviteter (travlhed på job, fodbold, spinning, havearbejde o.l.).
  • Dosis af hydrokortison øges ved febrile tilstande:
    • Ved temp. over 38°C: dobbelt dosis.
    • Ved temp. over 39°C: 3-dobbelt dosis.
    • Ved temp. over 40°C: 4-dobbelt dosis.
  • I forbindelse med operationer, invasive undersøgelser: og andre stress belastninger øges døgndosis af hydrokortison, evt. givet intravenøs (se afsnittet om kirurgi).
  • Kritisk sygdom (sepsis mv.): 300 mg hydrokortison (se Addison krise)
  • Ved gentagne opkastninger eller diarré bør patienten indlægges mhp. intravenøs indgift af hydrokortison ( Solu-cortef®)
  • Når interkurrent sygdom er overstået, nedtrappes til normal dosis over få dage.

Patient involvering /mestring:

  • Patienterne udstyres med et ”krisekort” som oplyser om, at de har en sygdom som kræver øjeblikkelig behandling i tilfælde af alvorlig sygdom.
  • Patienter med kronisk binyrebarkinsufficiens sikres praktisk instruktion og oplæring i selvinjektion af Solu-cortef® , som kan medbringes ved udenlandsrejser.
  • Patienter eller pårørende informeres om at give 100 mg Solu-cortef® (hydrokortison) intramuskulært i de situationer, hvor de er ude af stand til at fortsætte peroral behandling, f.eks. grundet opkastninger og diarre.
  • Med henblik på forebyggelse af addisonkriser skal patienter og pårørende sikres regelmæssig undervisning og information, så de forstår årsagssammenhænge til de problemer, der optræder ved sygdom og andre stress belastninger.

tiltoppen  


Medicinsk behandling - kronisk binyrebarkinsufficiens 2,3,4

 

Glukokortikoid:

Hydrokortison®

Det anbefalede glukokortikoid, idet det erstatter den fysiologiske kortisol produktion. Enkelte foretrækker prednisolon i lav dosis 2,5 – 5 mg (længerevarende virkning om dagen og natten), men flere studier tyder på en øget forekomst af osteoporose ved anvendelse af syntetiske glukokortikoider. Tabl. Hydrokortison findes i styrker på 20 mg og 10 mg (indregistreret), begge med delekærv, samt 2,5 mg (magistrelt fremstillet og der skal ansøges om tilskud).

  • Vedligeholdelsesdosis af hydrokortison hos voksne er 10 – 30 mg per døgn. Ca. 12 mg/m2 eller 0,3 mg/kg. F. eks. 180 cm, 80 kg = 2,0 m2: 24 mg hydrokortison/dag.
  • Dosis justeres individuelt, og målet er den lavest mulige dosis, som giver symptomfrihed, og som ikke medfører vægtøgning og andre bivirkninger.
  • Vigtigt, at den daglige substitutionsdosis og fordeling er individuel.
  • Hydrokortison har en halveringstid på ca. 90 minutter og skal doseres 2 - 4 gange dagligt.
  • Doseres således at den normale døgnvariationen af kortisol forsøges efterlignet, dvs. højeste dosis om morgenen (første dosis tages så snart man vågner), lavere dosis til frokost og mindste dosis sidst på eftermiddagen.
  • Eksempelvis
    - 20 mg/dag: 10+5+5 mg eller 12½+5+2½ mg
    - 25 mg/dag: 10+10+5 mg eller 15+7½+2½ mg

Kortisonacetat

Kortisonacetat er et pro-hormon som i leveren omdannes til hydrokortison/kortisol.

  • Enkelte patienter foretrækker det magistrelle præparat kortisonacetat, hvor 25 mg kortisonacetat svarer til ca. 20 mg hydrokortison.
  • Kortisonacetat findes i 2 styrker på henholdsvis 5 mg og 25 mg (der skal ansøges om tilskud til begge styrker)

Plenadren®

Indeholdende hydrokortison med modificeret udløsning. Findes i 2 styrker på henholdsvis 5 mg og 20 mg (der skal ansøges om individuel tilskud).

  • Indtages en gang dagligt om morgenen, mindst 30 min før morgenmåltid. Tabletterne skal synkes hele, og må ikke deles, tygges eller knuses.
  • Dosis til voksne vanligvis 10 - 20 (30) mg. Behandlingen indledes med en høj dosis. Når tilfredsstillende virkning er opnået, kan dosis evt. nedsættes.
  • Plenadren er betydelig dyrere end hydrokortison, og det er endnu ikke dokumenteret at have en signifikant bedre effekt end hydrokortison på livskvalitet. Enkelte studier tyder dog på, at en mere fysiologisk kortisol profil kan medføre en lille reduktion i steroiddosis, vægt, blodtryk og HbA1C samt normalisering af den immunologiske celle-profil. Imidlertid mangler vi studier som er powered til evaluering af hårde endepunkter som fraktur, kardiovaskulære events og død. 

Mineralokortikoid

Kun relevant ved primær binyrebarkinsufficiens.

  • Florinef® (Fludrokortisonacetat) findes i én styrke på 0,1 mg
  • Doseres én gang dagligt om morgenen.
  • Vanlig voksendosis er 0,05 - 0,2 mg (oftest 0,1 mg).
  • Behovet for mineralokortikoid er nøje relateret til indtag og tab af elektrolytter.
  • Enkelte patienter har et minimalt behov og kan nøjes med en meget lille dosis på 0,05 – 0,1 mg få dage om ugen – evt. blot tilskud af bordsalt.
  • Dosis af Fludrokortison bedømmes ud fra klinik og paraklinik.
  • Paraklinisk evalueres dosis ved måling af plasmaniveau af natrium, kalium og renin. P-renin koncentrationen bør ligge i øvre del af referenceområdet eller lidt over for at undgå overdosering (hovedpine, forhøjet BT, ødemtendens, ledstivhed/ømhed mv.).
  • Kliniske og biokemiske tegn på underdosering: Salthunger, træthed, svimmelhed, ortostatisme, lavt blodtryk, kvalme, hyponatriæmi, hyperkaliæmi, højt plasma-renin.
  • Kliniske og biokemiske tegn på overdosering: Hypertension, ødemtendens. hovedpine, forhøjet BT, ledstivhed/ømhed, hypokaliæmi, lavt-normal p-renin.
  • Lakrids og specielt grapefrugt øger effekten af hydrokortison og kortison acetat, og bør undgås.
  • Diuretika og andre medikamenter, som påvirker blodtryk og elektrolytter kræver justering af mineralokortikoid dosis.
  • Dosis skal ikke øges ifm. stress.
  • Lille dosisøgning ofte nødvendig ved større svedsekretion (hårdt fysisk arbejde eller varmt og fugtigt klima).
  • Hos Addisonpatienter med essentiel hypertension, bør dosis af Fludrokortison søges reduceret. Ved behov for antihypertensiva er første valg en ACE-hæmmer eller en Angiotensin-II receptorantagonist. Andenvalg er en calciumantagonist. Loop-diuretika anvendes med forsigtighed og mineralokortikoid receptorantagonist (Spirix®) er kontraindiceret.

Binyreandrogener

Binyreandrogener (DHEA og DHEAS) er ikke indregistreret i Danmark. Evidensen for substitution med DHEA eller DHEAS er meget begrænset, og har aktuelt ingen dokumenteret plads i behandlingen i Danmark. Mangel på binyreandrogener har måske betydning for livskvalitet og knoglemineralisering, men større studier har givet divergerende resultater. Flere steder i udlandet forsøges eksperimentel behandling med DHEA 10 – 50 mg/dag, under kontrol af serum DHEA, velbefindende, livskvalitet og bivirkninger. Bivirkninger af androgen karakter kan ses, med bl.a. øget svedlugt og hirsutisme.

Interaktion

Nogle medikamenter øger metabolismen af kortisol, f.eks. Fenytoin, Barbiturater og Rifampicin. Undertiden er en fordobling af glukokortikoiddosis nødvendig.

Specielle terapeutiske situationer

  • Thyroideasygdomme: Hypertyreose øger kortisol omsætningen og hydrokortisondosis bør øges, undertiden til dobbelt dosis indtil patienten er euthyroid. Ved samtidig hypotyreose, skal patienten substitueres fuldt ud med hydrokortison inden opstart af thyroxin behandling, som kan accelerere metabolisering af kortisol.
  • Operative indgreb: Se dette afsnit
  • Graviditet og peripartum: Se dette afsnit.
  • Autoimmun Polyendokrin Syndrom. Se afsnittet Autoimmun polyglandulært syndrom (APS). Behandlingen af binyrebarkinsufficiens følger de generelle anbefalinger.
  • Adrenoleukodystrofi. Se afsnittet Adrenoleukodystrofi (X-ALD).Behandlingen af binyrebarkinsufficiens følger de generelle anbefalinger.
  • Adrenogenital syndrom (AGS): Se afsnittet Adrenogenital syndrom (AGS) vedrørende udredning og behandling

tiltoppen  


Medicinsk behandling - sekundær og tertiær binyrebarkinsufficiens:

Behandlingen følger generelt retningslinjer for behandlingen af primær binyrebarkinsufficiens med den undtagelse, at patienter med sekundær binyrebarkinsufficiens ikke har behov for behandling med mineralokortikoid.
Ved nogen rest af hypofysefunktion kan det være nødvendigt at reducere substitutionsdosis og nogle patienter kan endda nøjes med supplerende hydrokortison ved stress.

Glukokortikoid-induceret binyrebarkinsufficiens:

  • Alle patienter i behandling med glukokortikoid-holdige lægemidler bør informeres mundtlig og skriftlig om risikoen for udvikling af binyrebarkinsufficiens, om symptomer og forholdsregler, samt at disse regler gælder i hvert fald 3 måneder efter endt behandling.
  • For nuværende findes ikke evidens for rutinemæssig udførelse af Synacthen test ifm. seponering af glukokortikoider. Ej heller evidens for en gavnlig effekt af rutinemæssig substitutions behandling af denne patientgruppe.
  • Man skal være opmærksom på at uspecifikke symptomer, og symptomoverlap med grundsygdom, kan komplicere den kliniske vurdering af behandlingsbehov.

Forslag til patienthåndtering kan opdeles i 2 kliniske situationer:

1: Ved seponering af glukokortikoid behandling:

  • Aftrapningen garanterer ikke genvindelse af normal binyrebarkfunktion, idet, der er stor individuel variation i varigheden af binyresuppression efter seponering af glukokortikoid behandling (dage til år).
  • Ved mistanke om binyrebarkinsufficiens, bør der udføres en Synacthen® test, og ved insufficiens bør endokrinologisk afdeling vurdere patienten mhp. information om tilstand incl. forholdsregler ved stress samt stillingtagen til substitutionsbehandling.
  • Hvis den binyrebarkinsufficiente patient, efter passende nedtrapning, ikke længere har brug for den antiinflammatoriske effekt af fx. prednisolon, kan man skifte til det mere fysiologiske hydrokortison og efterfølgende forsøge at udtrappe patienten, vejledt af gentagne Synacthen® tests. Hydrokortison giver med sin kortere halveringstid, en bedre chance for restitution end syntetiske glukokortikoider.

2: Under fortsat glukokortikoid behandling:

  • Afhængig af aktuelle glukokortikoid dosis kan patienten have brug for supplerende doser ved stress. Jo lavere dosis, fx. prednisolon, pt er i behandling med, jo mindre grad af stres skal der til, før den insufficiente patienten kan have brug for at øge dosis, eller tillægge hydrokortison i stress doser.
  • Ved enhver alvorlig sygdom, større legemsbeskadigelse eller operation samt ved opkastning eller diarre skal patienten håndteres som enhver anden patient med Addison krise.
  • Ved mindre stress, som fx en selvhåndteret infektion, kan patient og behandler i samråd med en endokrinolog vurdere behov for øgning af glukokortikoid indtag og om dette skal foretages ved at øge fx. prednisolon dosis eller ved at supplere med hydrokortison.
  • Samarbejde mellem den afdeling, der styrer fx. prednisolon behandlingen, og en endokrinologisk afdeling er essentiel.

tiltoppen  


Akut binyrebarkinsufficiens - Addison krise 2, 3, 4, 9, 10

Akut livstruende tilstand, som kræver omgående behandling. Behandlingen må undertiden påbegyndes alene på klinisk mistanke. Manglende eller forsinket behandling kan resultere i dødeligt udfald.

Forekomst:

Incidensrate på ca. 6 kriser pr. 100 patienttår. Over 40 % af patienter har reporteret mindst et tilfælde af Addison krise. Forekommer specielt hos personer med høj komorbiditet.

Ætiologi:

De vigtigste udløsende faktorer er gastroenterit og anden infektion med feber (45% af tilfælde), men akut binyrebarkinsufficiens kan også udløses af andre stresssituationer, såsom kirurgisk indgreb, psykisk belastning, hård fysisk aktivitet og ophør af substitutionsbehandling. Derudover kan krisen opstå på baggrund af manglende dosisøgning af hydrokortison i stresssituationer (se: stressberedskab), ved seponering eller aftrapning af glukokortikoid behandling (se: tertiær binyrebarkinsufficiens), og under behandling med medicin, som hæmmer produktion eller øger omsætning af kortisol (se: interaktion).

Akut blødning i binyrerne som årsag til Addison krise forekommer i sjældne tilfælde hos patienter med sepsis forårsaget af meningokokker eller pseudomonas (Waterhouse-Friderichsens syndrom), men kan også udløses af antikoagulationsbehandling samt koagulationssygdom. Tilstanden er beskrevet som komplikation til graviditet, antifosfolipid syndrom og idiopatisk binyrevenetrombose. CT-scanning af abdomen kan afsløre bilateralt forstørrede binyrer med tegn til blødning.

Symptomer og kliniske fund:

Det kliniske billede er domineret af en svært påvirket almentilstand med hypotension (systolisk BT < 100 mmHg), dehydrering, diffuse mavesmerter, kvalme og opkastninger, diarré, feber, udmattelse, konfusion, sløret sensorium og coma. Hypovolæmisk shock forekommer især hos patienter med primær binyrebarkinsufficiens og responderer ikke på væskebehandling eller inotropisk støtte.

Akut binyrebarkinsufficiens bør mistænkes i følgende kliniske situationer:

  • Akut sygdom hos en patient kendt med kronisk binyrebarkinsufficiens
  • Akut sygdom hos en patient i behandling med glukokortikoider, herunder inhalations-steroider og steroider til udvortes brug
  • Uafklaret hypotension, eventuelt i kombination med elektrolytforstyrrelser
  • Sepsis og cirkulationssvigt, som ikke responderer på standard behandling
  • Patienter med svært påvirket almen tistand eller langtrukket forløb, som ikke står i forhold til den formodede udløsende sygdoms natur.
  • Kraftige mavesmerter (pseudoperitonitis) hos akut dårlige patienter.
  • Ved typiske biokemiske fund: hyponatræmi, hyperkaliæmi, hypoglykæmi (øget insulinfølomhed) og metabolisk acidose.

Behandling:

Addison krise er en livstruende tilstand, som kræver AKUT behandling.

  • Ved mistanke om akut binyrebarkinsufficiens skal patienten omgående have tilført 100 mg hydrokortison i.v./i.m., gerne præhospitalt og INDLÆGGES AKUT.
  • Kredsløbsstabilisering og retablering af væskebalance og elektrolytstatus ved intravenøs tilførsel af hydrokortison (Solu-cortef®) samt isoton NaCl.
  • Væskebehov det første døgn er oftest 3 - 5 liter.
  • Isoton glukose gives ved hypoglykæmi.
  • Solu-cortef® (Hydrokortison)
    •  100 mg gives i.v. straks over 1 - 2 minutter.
    • Yderligere 200 mg hydrokortison som kontinuerlig intravenøs infusion over de første 24 t.; alternativt som refrakte injektioner hver 6. time (50 mg x 4 i.v.).
    • Solu-cortef® kan blandes i isoton glukose eller saltvand
  • Parenteral hydrokortison kan oftest nedtrappes over 1-3 dage til vanlig substitutionsdosis, dog afhængig af udløsende årsag.
  • Så længe patienten har gastrointestinale symptomer, gives Solu-cortef® i.v.
  • Tillæg af mineralokortikoider er unødvendig, så længe hydrokortison dosis er over 50 mg pr. døgn.
  • Vedligeholdsbehandling gives som ved kronisk binyrebarkinsufficiens.
  • OBS: Søg efter udløsende årsag til Addison krise.

tiltoppen  


Kirurgi hos patienter med binyrebarkinsufficiens 3, 4, 12, 13, 14

Kirurgisk stress er en potent aktivator af HPA aksen. Ved major kirurgi stiger kortisol sekretionen hos ikke-binyrebarkinsufficiente fra det normale niveau på omkring 10 mg/dag, til 75-150 mg/dag i det første postoperative døgn. Kortisolniveauet normaliseres 48-72 timer postoperativt, såfremt forløbet er ukompliceret.

Patienter med binyrebarkinsufficiens, uafhængigt af ætiologi, er derfor afhængige af øget tilførsel af glukokortikoid i forbindelse med operative indgreb. Forslag til supplerende glukokortikoidbehandling i forbindelse med operative indgreb hos patienter med binyrebarkinsufficiens er angivet i Tabel 5. Doser er vejledende og kan være utilstrækkelige ved komplikationer, herunder infektion. Glukokortikoidbehandling nedsætter sårheling og øger risiko for hyperglykæmi og infektion, hvorfor dosisøgning i ukomplicerede tilfælde ikke fortsættes længere end skitseret.

Tabel 5: Forslag til supplerende glukokortikoidbehandling i forbindelse med operative indgreb hos patienter med binyrebarkinsufficiens uafhængigt af ætiologi. Doser er vejledende og kan være utilstrækkelige ved komplikationer, herunder infektion. Modificeret efter 12, 13. 

Kirurgisk stress Præoperativt Operationsdøgnet Postoperativt

Minimal

Fx hudbiopsi, rutine tandarbejde, phacoemulsifikation

Vanlig dosis Vanlig dosis Vanlig dosis

Minor

Fx artroskopi, coloskopi, laparoskopi, multiple tandekstraktioner

Vanlig dosis, peroralt eller i.v. (ved faste)

25 mg Hydrokortison i.v. ved anæstæsiinduktion, herefter dobbelt vanlig dosis, peroralt eller i.v.

1.døgn: Dobbelt vanlig dosis, peroralt

Herefter vanlig dosis

Moderat

Fx abdominal hysterektomi, knæ- eller hoftealloplastik, åben cholecystektomi

Vanlig dosis, peroralt eller i.v. (ved faste) 25 mg Hydrokortison i.v. ved anæstæsiinduktion, herefter 75 mg Hydrokortison i.v./døgn (25 mg x 3)

1. døgn: 75 mg Hydrokortison i.v./døgn (25 mg x 3)

2.. døgn: Dobbelt vanlig dosis, peroralt, eller i.v.

Herefter vanlig dosis

Major

Fx thoraxkirurgi, Whipples operation, leverresektion

Vanlig dosis, peroralt eller i.v. (ved faste)

50 mg Hydrokortison i.v. ved anæstæsiinduktion, herefter 150 mg Hydrokortison i.v./døgn (50 mg x 3)

1.døgn: 150 mg Hydrokortison i.v./døgn (50 mg x 3)

2. døgn: 75 mg Hydrokortison i.v./døgn (25 mg x 3)

3. døgn: Dobbelt vanlig dosis, peroralt, eller i.v.

Herefter vanlig dosis

tiltoppen  


Kirurgi hos patienter i behandling med glukokortikoider

Disse patienter vil være i risiko for at have sekundær binyrebarkinsufficiens. Sikre grænser kan ikke fastsættes, men særlig årvågenhed anbefales ved:

  • patienter i fast behandling med ≥ 2,5 mg prednisolon/døgn eller
  • hvor en tidligere fast behandling er seponeret indenfor de seneste 3 måneder

Ved verificeret binyrebarkinsufficiens eller ved tvivl, i situationer, hvor forholdene ikke tillader Synacthen® test efter forskrifterne, håndteres patienterne jf. Tabel 113.

Man bør være opmærksom på, at ovenstående anbefalinger dækker behovet for kortisol under kirurgi, men tager ikke højde for evt. større behov for at undgå aktivering af grundsygdom. Såfremt man ønsker at fastholde den antiinflammatoriske effekt, bør det øgede behov dækkes ved tillæg af syntetiske glukokortikoider (ex prednisolon/Solu-Medrol®) frem for øget hydrokortisondosis for at minimere uhensigtsmæssig mineralokortikoid effekt.

tiltoppen  


Graviditet hos patienter med binyrebarkinsufficiens 15, 16, 17

Patienter med binyrebarkinsufficiens, uafhængigt af ætiologi, bør ved graviditet følges i et specialiseret samarbejde mellem gynækolog, obstetriker og endokrinolog.
Diagnostik af binyrebarkinsufficiens under graviditet

  • Graviditet fører til en gradvis fysiologisk stigning i mængden af kortisolbindende globulin (CBG) og i sidste trimester også i mængden af frit kortisol.
  • Serum progesteron øges under graviditet, og progesteron binder sig kompetitivt til mineralkortikoid receptoren (anti-mineralokortikoid effekt), hvorfor behov for gradvis dosisøgning af Florinef.
  • Tolkning af Synacthen® test bør ske i samråd med endokrinolog grundet den østrogenmedierede fysiologiske stigning i CBG og total kortisol. Foreslåede minimumsværdier for 30 minutters stimuleret P-kortisol er 690, 800 og 880 nmol/L i henholdsvis 1. og 2. og 3. trimester.
  • Morgen basal P-kortisol < 83 nmol/L taler stærkt for binyrebarkinsufficiens uafhængig af ætiologi og trimester.
  • Relativt lave trimesterafhængige kortisol-værdier (Tabel 6) indikerer yderligere opfølgning.
  • Insulin-hypoglykæmi test er kontraindiceret under graviditet.

Tabel 6. Foreslåede minimumsværdier for morgen P-kortisol. Niveauer under de angivne bestyrker mistanken om binyrebarkinsufficiens uafhængigt af ætiologi. Efter Lebbe et al.14 

Basal P-kortisol P-kortisol

1. trimester

300 nmol/L

2. trimester

450 nmol/L

3. trimester

600 nmol/L

 Behandling:

Behandling med fysiologiske doser af hydrokortison og mineralokortikoid er ikke forbundet med teratogenicitet eller føtale komplikationer.

Glukokortikoid:

  • Vanlig dosis Hydrokortison bibeholdes i starten af graviditeten.
  • I 3. trimester vil nogle patienter have behov for 20-40 % øgning i Hydrokortison. Justeringen foretages på baggrund af klinik. Løbende bestemmelse af P-kortisol og ACTH er ikke relevant for monitorering.
  • Øget opmærksomhed på gestationel diabetes mellitus tilrådes.
  • I forbindelse med fødsel gives ved start af uddrivelsesfasen 50 mg hydrokortison. Derefter følges princippet for major-kirurgi med 50 mg hydrokortison hver 8. time, enten peroralt eller i.v.

Mineralokortikoid (kun relevant ved primær binyrebarkinsufficiens)

  • Oftest øget behov for fludrokortison (Florinef®) i sidste halvdel af graviditeten
  • Justeres ud fra BT og s-kalium. P-renin kan under graviditeten ikke bruges til monitorering, grundet fysiologisk stigning.

Outcome:
Kvinder med velbehandlet primær binyrebarkinsufficiens gennemgår generelt ukomplicerede graviditeter, dog har en svensk undersøgelse påvist forøget risiko for præ-term fødsel (OR, 2.61; 95% CI, 1.69-4.05).

tiltoppen  


Prognose 18, 19

Litteraturen vedrørende prognosen for patienter med primær binyrebarkinsufficiens er sparsom.

Et norsk studie af 811 patienter med diagnosen Mb Addison/Primær binyrebarkinsufficiens identificeret via et landsdækkende diagnoseregister rapporterer at standard-mortalitetsraten (SMR) for hele gruppen ikke er signifikant forhøjet, men blandt patienter, hvor diagnosen er stillet inden 40 års alderen, er der en signifikant forhøjet SMR (kvinder/mænd) = 1,5 / 2,0. Et svensk studie baseret på i alt 3299 personer med Mb. Addison eller binyrebarkinsufficiens som led i et polyglandulært syndrom, finder en SMR for hele gruppen på (kvinder/mænd) = 2,9 / 2,5. I lighed med det norske studie er risikoen højst hos yngre, men også signifikant øget i de ældre aldersgrupper18.

Mht. årsag til den øgede mortalitet tyder begge studier på at akut binyrebarkinsufficiens /Addisons krise er en væsentlig forklaring på den øgede dødelighed i de yngre aldersgrupper. Det svenske studie finder endvidere en øget både incidens og dødelighed af cancer (SMR = 1,1), opdelt på organ var risiko øget i relation til mundhule, non-melanom hudcancer og cancer i de mandlige kønsorganer.

I et fælles europæisk studie med 801 patienter med primær binyrebarkinsufficiens og 1233 patienter med sekundær binyrebarkinsufficiens fra Tyskland, Holland, Sverige og United Kingdom, observeret i op til 8 år, fandt man kardiovaskulær sygdom og infektioner som de hyppigste dødsårsager, hvorimod der ikke fandtes cancerdødsfald. Patienter der døde var karakteriseret ved at være ældre, og en overrepræsentation af mænd og en høj hyppighed af Addisons krise.

Trods relativ sparsom viden må man konkludere, at patienter med Mb. Addison har en øget mortalitet. Mhp. at nedbringe denne taler de foreliggende studier for en fokuseret indsats på. forebyggelse og hurtig behandling af alle patienter i relation til Addisons krise og agtpågivenhed overfor mulig cancersygdom hos alle yngre patienter med Addisons sygdom.

tiltoppen  


Opfølgning

Ambulant forløb:

Opfølgning af patienter med binyrebarkinsufficiens varetages af speciallæger i endokrinologi. Patienter med nyopdaget binyrebarkinsufficiens ses hver 3.-6. måned til klinisk vurdering, suppleret med kontrol af biokemiske parametre. Velsubstituerede patienter har ofte kun behov for planlagt kontrol 1 x årligt.

Ved kontrolbesøgene foretages blodprøver, objektiv undersøgelse, samt fokus på:

  • Subjektivt velbefindende og livskvalitet
  • Symptomer relateret til over- og underdosering (se Tabel 7)
  • Symptomer/kliniske tegn på andre autoimmune sygdomme.
  • Vægt og blodtryk
  • Perifere ødemer
  • Optimering af substitutionsbehandlingen.
  • Vurdering af medicin compliance.
  • Patientuddannelse.

Standard blodprøver omfatter:

  • Hgb, hæmatokrit, albumin, natrium, kalium, kreatinin, carbamid, calcium-ion
  • P-renin er vejledende for justering af Florinef® dosis, dog ikke hos gravide.
  • HbA1c, TSH og cobalamin (x 1/år ved autoimmun binyrebarkinsufficiens). 
  • Enkelt måling af P-kortisol og P-ACTH kan ikke anvendes til justering af dosis af hydrokortison, men kan med forbehold være brugbar til vurdering af hypofyse-binyre aksens funktion ved aftrapning af syntetiske glukokortikoider (ved glukokortikoid-induceret binyrebarkinsufficiens).

Tabel 7: Kliniske og parakliniske indikatorer tydende på en inadækvat substitutionsbehandling. 

Substitutionspræparat Overdosering Underdosering
Hydrokortison

Cushingoid udseende

Vægtstigning

Forhøjet blodtryk

Metabolisk syndrom

Osteoporose

Træthed, manglende energi

Vægttab, nedsat appetit

Vedvarende hyperpigmentering

Myalgia, artralgia

Hypotension

Hyponatriæmi

Florinef®

Forhøjet blodtryk

Væskeophobning - ødemtendens

Hypokaliæmi

Muskelsvaghed

Hypotension,

Ortostatisk svimmelhed

Salthunger

Hyponatriæmi, hyperkaliæmi

Øget plasma renin

tiltoppen


Screening for andre autoimmune sygdomme
Hos patienter med autoimmun primær binyrebarkinsufficiens ses en øget forekomst af andre autoimmune sygdomme. Patienterne udspørges om relevante kliniske symptomer og på klinisk begrundet mistanke om anden autoimmun sygdom bestemmes der supplerende biokemiske parametre (Tabel 8).
Patienter med hyppige episoder af diarre bør screenes for cøliaki.
Patienter med ikke intenderet vægttab bør undersøges for thyrotoksikose, cøliaki eller diabetes. Alternativt skal underdosering med hydrokortison overvejes.

Tabel 8: Udvidet blodprøvepanel ved klinisk mistanke om associeret autoimmun sygdom.

Autoimmun sygdom Blodprøver
Type 1 diabetes GAD65-antistof, fastende c-peptid
Hypo- eller hyperthyroidisme

TPO-antistoffer,

TSH-receptor antistoffer (TRAB)

Hypoparathyroidisme PTH, Ca-ion
Perniciøs anæmi

Methylmalonat (MMA), Parietalcelleantistoffer,

Intrinsic factor-antistoffer

Præmatur menopause FSH, LH, østradiol
Cøliaki Transglutaminase antistoffer, IgA

tiltoppen


Tab af knoglemassen 20, 21, 22

Der er ikke evidens for en øget risiko for osteoporose eller øget forekomst af frakturer hos patienter med binyrebarkinsufficiens i forhold til baggrundsbefolkningen, hvis syntetiske steroider undgås og substitutionsdosis af hydrokortison holdes under 25 – 30 mg/dag (12 mg/m2 eller 0,3 mg/kg). Dog har enkelte studier har vist en negativ påvirkning på BMD i columna og i hoften under standard substitutions-behandling, hvorfor den ”Europæiske konsensus statement”3 foreslår en DXA-skanning hvert 3. - 5. år.
I fravær af oversubstituering eller associerede endokrinopatier gælder der i øvrigt samme retningslinjer for udredning og behandling af osteoporose som for befolkningen i almindelighed (Se NBV om mandlig osteoporose og NBV for osteoporose).

tiltoppen


Patientuddannelse 3

Patientuddannelse er forudsætningen for forebyggelse af Addison krise og skal bl.a. omfatte vejledning om:

  • Øgning af peroral Hydrokortison dosis i stresssituationer, f.eks. febrilia eller tandekstraktion
  • Behov for AKUT lægehjælp i tilfælde af akut sygdom, hvor i.v. tilførsel af Solu-cortef® er nødvendig, f.eks. akut gastroenteritis.
  • Selvadministration af SoluCortef i.m. i tilfælde af akut sygdom.
    • Patienter sikres praktisk instruktion og oplæring i selvinjektion af Solu-cortef® som medbringes ved udenlandsrejser (husk medicinattest ved flyrejser).
    • Patienter eller pårørende informeres om at give 100 mg SoluCortef i.m., i de situationer hvor de er ude af stand til at fortsætte peroral behandling, f.eks. grundet opkastninger, diarre eller af andre årsager.
  • Patienterne udstyres med et standardiseret krisekort, som altid skal medbringes ved kontakt til læge, tandlæge, hospital eller udenlandsrejser.
  • Krisekortet kan bestilles ved henvendelse til sekretær i Addison Foreningen, med oplysning om modtager navn og fulde adresse, reference (helst personreference), afdelingens EAN nr. Foreningen sender herefter kortene til afdelingen og udsteder en elektronisk faktura. Pris på kortene inkl. Porto: 25 stk. 100 kr., 50 stk. 200 kr. og 100 stk. 350 kr.
  • Patienter opfordres til medlemskab af Addison Foreningen i Danmark

medical info

tiltoppen


Livskvalitet – nye behandlingsmodaliteter 2, 3, 4:

Serumprofilen af kortisol opnået ved standard substitutionsbehandling efterligner ikke til fulde den fysiologiske døgnvariation af kortisol, hvilket muligvis kan påvirke livskvaliteten hos patienter med binyrebarkinsufficiens. De hyppigste klager er træthed, nedsat energi, depression og angst. Herudover ses nedsat libido hos nogle kvinder. Den nedsatte livskvalitet kan medføre øget sygefravær samt behov for tilkendelse af førtidspension grundet væsentligt nedsat arbejdsevne.
Misforholdet mellem kortisol niveauet i blodet og det fysiologiske behov, med jævnlig overeksponering for kortisol i dagtimerne og mangel om natten, kan muligvis resultere i udvikling af metabolisk syndrom, samt øge den kardiovaskulære risiko. Nye hydrokortison-præparater med modificeret udløsning, f.eks. Plenadren, har forbedret farmakokinetikken, men større prospektive studier afventes.

tiltoppen  


Appendiks

Specielle former 23, 24, 25

Autoimmun Polyglandulært Syndrom (APS)

Autoimmun primær binyrebarkinsufficiens optræder isoleret i ca. 40 % af tilfældene og i ca. 60 % af tilfældene associeret med andre autoimmune sygdomme. Autoimmun polyglandulært syndrom (APS) optræder i 4 former 21, APS type I – APS type IV.

  • Autoimmun APS type I
    Hovedkomponenter er autoimmun primær binyrebarkinsufficiens (Morbus Addison), hypoparathyroidisme samt kronisk mucocutan candidiasis. Andre endokrine og ikke endokrine manifestationer kan forekomme (autoimmun type 1 diabetes, autoimmun thyroideasygdom, alopeci, emalie dysplasi af tænder mv.)
    - Prævalensen meget varierende fra 12 pr. million i Norge til 40 pr million i Findland. Debut tidligt i barnealderen, men stor fænotypisk variation.
    - Ætiologien er autosomal resseciv mutationer i AIRE (autoimmun regulator) genet.
    - Diagnostik og behandling af den primære binyrebarkinsufficiens følger de anførte retningslinjer ved isoleret binyrebarkinsufficiens.
  • Autoimmun APS type II
    Definitorisk en kombination af autoimmun primær binyrebarkinsufficiens (100 %) med mindst én af følgende autoimmune sygdomme; autoimmun thyroideasygdom (70-80%) og/eller autoimmun type 1 diabetes mellitus (30-50%). Herudover kan en række andre autoimmune sygdomme optræde; f.eks. vitiligo, perniciøs anæmi, præmatur gonadeatrofi.
    - Prævalensen er estimeret til ca.15 pr. million. Forekomme i alle aldre, hyppigst i 20–50 års alderen, ca. 3 gange hyppigere hos kvinder end mænd.
    - Diagnostik og behandling af binyrebarkinsufficiens følger samme retningslinjer som ved primær binyrebarkinsufficiens.
  • Autoimmun APS type III
    Involverer de samme lidelser som APS type 2 fraset binyrebark-insufficiens. Består oftest af en kombination af autoimmun thyroideasygdom og autoimmun type 1 diabetes, samt evt. vitiligo eller autoimmun gastrit og perniciøs anæmi.
  • Autoimmun APS type IV:
    Autoimmun binyrebarkinsufficiens, autoimmun gastritis, vitiligo, coeliaki, alopeci (men ikke thyroidea eller T1DM)

Adrenoleukodystrofi (X-ALD)22:

  • X-bunden adrenoleukodystrofi (X-ALD) er en monogen sygdom forårsaget af mutationer i ABCD1 genet, som koder for peroxisomal ABC transporter, medførende en defekt degradering af de meget langkædede fede syrer (VLCFA) i peroxisomer - og som følge heraf akkumulering af VLCFA i forskellige væv og kropsvæsker.
  • Neurodegenerativ lidelse, som præsenterer sig fænotypisk med et heterogent klinisk billede varierende fra adrenomyeloneuropati til den progressive cerebrale ALD. Mindst 6 forskellige fænotyper er beskrevet, men ingen korrelation mellem genotype og fænotype.
  • Incidens rate for X-ALD hos mænd er ca. 1:20.000 - 1:30.000.
  • Alle mandlige patienter med primær binyrebarkinsufficiens og negativ binyrebark autoantistof bør screenes for X-ALD, enten ved analyse for ABCD1 genet eller ved måling af de meget langkædede fedtsyrer i en serumprøve (VLCFA). VLCFA er forhøjet i plasma hos alle mænd med X-ALD, uafhængig af alder, sygdomsvarighed, metabolisk status og kliniske symptomer, men detekterer kun 85 % af kvindelige heterozygote bærere. Undersøgelse for mutationer i ABCD1 genet udføres på de klinisk genetiske afdelinger som de højt specialiserede afdelinger samarbejder med.
  • Aktuelt findes ingen tilfredsstillende behandling som kan forebygge udvikling og progression af den kroniske myelopati ved X-ALD. Peroral indtagelse af en blanding af glyceryl trioleat og glyceryl trierucat - kaldet “Lorenzo's Oil” - kan undertiden forebygge sygdomsprogression hos asymptomatiske patienter. Stamcelletransplantation synes at være successfuld hos personer med de tidlige stadier af den cerebrale form for X-ALD.
  • Den øvrige diagnostik og behandling af binyrebarkinsufficiens følger de anførte retningslinjer ved primær binyrebarkinsufficiens.
  • Behandlingen er centraliseret på højt specialiseret endokrinologisk afdeling.

Adrenogenital syndrom (AGS)

  • Adrenogenital syndrom (AGS) 25, også kaldet kongenit adrenal hyperplasi, er en gruppe af autosomal recessive sygdomme medførende defekt steroid syntese i binyrerne. AGS på baggrund af 21- hydroxylase defekt er den hyppigste form, og udgør ca. 90 % af alle tilfælde. Incidensen varierer i forskellige etniske grupper fra 1:5.000 til 1:20.000 fødsler (I DK er der 50 – 60.000 fødsler pr år).
  • Sværhedsgraden af det kliniske billede er et kontinuum, som afspejler graden og typen af enzymdefekt. Behandlingsmæssigt opdeles AGS i den klassiske og den non-klassiske form, og den klassiske opdeles i subtyperne ”salttabende” (SW) (ca.80%) og ”simpel viriliserende” (SV)/ikke salttabende (ca. 20%). De salttabende former debuterer perinatalt med svær binyrebarkinsufficiens.
  • Den klassiske form for AGS er karakteriseret ved glukokortikoid insufficiens og overproduktion af adrenal androgen, med (SW) eller uden (SV) mineralokortikoid insufficiens. Det kliniske billede afspejler dels genotypen, og dels kvaliteten af den langvarige hormonbehandling og kontrol.
  • De milde former for AGS, kaldet non-klassisk AGS eller late-onset AGS, er hyppigere; 0,1 – 0,2 % i den kaukasiske befolkning. Debuterer oftest omkring puberteten eller i voksenalderen. Det kliniske billede afspejler varierende grader af androgen overproduktion, og nogle patienter er asymptomatiske. Den milde og subkliniske mangel på kortisol syntese medfører ikke Addison kriser.
  • Diagnostisk foretages ACTH-test med måling af kortisol, androgener samt 17-hydroxyprogesteron i plasma til tiderne 0 min, 30 min og 60 minutter. Diagnostiske kriterier for binyrebarkinsufficiens følger den vanlige udredning.
  • Behandlingsmålet er at reducere androgen overproduktion ved at substituere de manglende hormoner. Behandling af AGS er en vanskelig balance mellem hyperandrogenisme og hyperkortisolisme. Underbehandling medfører risiko for Addison krise og medfører øget adrenal androgen produktion. Overbehandling kan medføre nedsat vækst, forhøjet blodtryk og iatrogen Cushing’s syndrom.
  • Behandlingen er centraliseret på højt specialiseret endokrinologisk afdeling, og kræver involvering af både endokrinologer, gynækologer, plastikkirurger samt genetisk rådgivning og undertiden psykologisk hjælp. Guidelines for evidence-based behandling er publiceret af Endocrine Society i 2010 23

Specielle analyser:

  • VLCFA: Alifatisk carboxylat (C22:0) / Alifatisk carboxylat(C26:0) ratio. Udføres på Metabolisk laboratorium, Klinisk Genetisk Klinik RH 4062, Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, 2100 København Ø.
  • ABCD1 genmutationer: Sekventering af alle kodende DNA regioner. Udføres på Rigshospitalet, Klinisk genetisk Klinik, Molekylærgenetisk Laboratorium 4062.
  • Binyrebark antistof: Antistoffer rettet mod mikrosomale antigener i binyreceller kan påvises hos en større andel af patienter med primær binyrebarkinsufficiens. De specifikke antistoffer påvises meget sjældent hos andre patientgrupper. Analyseres for P-Cytochrom P450 11A1-Ab, P-Cytochrom P450 17A1-Ab og P-Cytochrom P450 21A2-IgG. Prøven sendes til Blodbank og Immunologi, Aarhus Universitetshospital.

tiltoppen  


Forfattere

Jørgen Hangaard, Medicinsk afdeling, OUH, Svendborg Sygehus (tovholder).
Simone B. Sneppen, Medicinsk afdeling F, Herlev og Gentofte Hospital.
Maciej G. Robaczyk, Medicinsk Endokrinologisk afd., Aalborg Universitetshospital.
Jacob Frølich, Medicinsk Afdeling, OUH, Svendborg Sygehus.
Ellen Grodum, Medicinsk Afdeling, Kolding Sygehus, Sygehus Lillebælt.
Line Bisgaard Jørgensen, Med. endokrinologisk afd. M, Odense Universitetshospital.
Torben Leo Nielsen, Med. endokrinologisk afd. M, Odense Universitetshospital.
Stina Willemoes Borresen, Medicinsk Endokrinologisk Klinik PE, Rigshospitalet.
Thomas Peter Almdal,. Medicinsk Endokrinologisk Klinik PE, Rigshospitalet
Ebbe Eldrup, Endokrinologisk Afsnit, Medicinsk afdeling O, Herlev og Gentofte Hospital.

Christian Trolle, Medicinsk Afdeling, Diagnostiks Center, Hospitalsenheden Midt.

Konsulenter:

Inger Plum, Kemiker, Dansk Institut for ekstern kvalitetssikring for laboratorier i Sundhedssektoren, Rigshospitalet – Glostrup.

Martin Overgaard, Biokemiker, Kemiker, Odense Universitetshospital

Interessekonflikter

Tovholder har ingen interessekonflikter i relation til dette arbejde.

tiltoppen  


Referencer

  1. Løvås K, Husebye ES. High prevalence and increasing incidence of Addisons disease in western Norway. Clin Endocrinol 787 – 92; 56: 2002.
  2. Charmandari E, Nicolaides NC, Chrousos GP. Adrenal insufficiency. Lancet 2014; 383: 2152 – 67.
  3. Husebye ES, Allolio B, Arlt W, Badenhoop K, Bensing S, Betterle C, Falorni A, Gan EH, Hulting AL, Kasperlik-Zaluska A, Kämpe O, Løvås K, Meyer G, Pearce SH. Consensus statement on the diagnosis, treatment and follow-up of patients with primary adrenal insufficiency. J Intern Med. 2014; 275, 104-115. Review
  4. Grossman A, Johannsson G, Quinkler M, Zelissen P. Therapy of endocrine disease: Perspectives on the management of adrenal insufficiency: clinical insights from across Europe. Eur J Endocrinol. 2013;169: R165-75. Review.
  5. Dinsen S, Baslund B, Klose M, Rasmussen AK, Friis-Hansen L, Hilsted L, Feldt-Rasmussen U. Why glucocorticoid withdrawal may sometimes be as dangerous as the treatment itself. Eur J Intern Med 2013; 24:714-20
  6. Broersen LH, Pereira AM, Jørgensen JO, Dekkers OM. Adrenal insufficiency in corticosteroids use: systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100, 2171-2180
  7. Borresen SW, Klose M, Rasmussen AK, Feldt-Rasmussen U. Adrenal Insufficiency Caused by Locally Applied Glucocorticoids-Myth or Fact? Curr Med Chem. 2015;22:2801-9.
  8. Klose M, Lange M, Rasmussen AK, Skakkebaek NE, Hilsted L, Haug E, Andersen M, Feldt-Rasmussen U: Factors influencing the adrenocorticotropin test: role of contemporary cortisol assays, body composition, and oral contraceptive agents. J Clin Endocrinol Metab 2007, 92(4):1326-1333.
  9. Pofi R, Feliciano C, Sbardella E et al. The Short Synacthen (Corticotropin) Test Can Be Used to Predict Recovery of Hypothalamo-Pituitary-Adrenal Axis Function. J Clin Endocrinol Metab. 2018; 103:3050-3059
  10. Allolio B. Extensive expertise in endocrinology. Adrenal crisis. Eur J Endocrinol. 2015; 172, R115-24. Review.
  11. Smans LC, Van der Valk ES, Hermus AR, Zelissen PM. Incidence of adrenal crisis in patients with adrenal insufficiency. Clin Endocrinol (Oxf). 2015, Jul 24. Epub. ahead of print.
  12. Salem M, Tainsh RE, Jr., Bromberg J, Loriaux DL, Chernow B. Perioperative glucocorticoid coverage. A reassessment 42 years after emergence of a problem. Ann Surg 1994;219:416-425.
  13. Jung C, Inder WJ. Management of adrenal insufficiency during the stress of medical illness and surgery. Med J Aust 2008;188:409-413.
  14. Hannig KE, Poulsen PL, Tonnesen EK, Grove EL. [Recommendations for supplementary intravenous glucocorticosteroids in patients on long-term steroid therapy--a systematic review]. Ugeskr Laeger 2012;174:3155-3159
  15. Jung C, Ho JT, Torpy DJ, Rogers A, Doogue M, Lewis JG, et al. A longitudinal study of plasma and urinary cortisol in pregnancy and postpartum. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:1533-1540.
  16. Lebbe M, Arlt W. What is the best diagnostic and therapeutic management strategy for an Addison patient during pregnancy? Clin Endocrinol (Oxf) 2013;78:497-502.
  17. Bjornsdottir S, Cnattingius S, Brandt L, Nordenstrom A, Ekbom A, Kampe O, et al. Addison's disease in women is a risk factor for an adverse pregnancy outcome. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:5249-5257.
  18. Erichsen MM, Løvås K, Fougner KJ, Svartberg J, Hauge ER, Bollerslev J, Berg J, Mellea B, Husebye ES. Normal overall mortality rate in Addison’s disease, but young patinets are at risk of prematur death. Eur J Endocrin 2009; 160: 233 – 27
  19. Bensing S, Bradt L, Tabaroj F, Sjøberg O, Nilsson B, Ekbom A. Blomqvist P, Kämpe O. Increased death risk and altered cancer incidence pattern in patients with isolated or combined autoimmune primary adrenocortical insufficiency. Clin Endocrinol (Oxf). 2008; 69(5):697-704.
  20. Koetz KR et al.: Bone mineral density is not significantly reduced in adult patients on low-dose glucocorticoid replacement therapy. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97(1): 85-92.
  21. Lee P., Greenfield JR: What is the optimal bone-preserving strategy for patients with Addison’s disease? Clin Endocrinol 2015; 0: 1-5.
  22. Løvås K. et al.: Glucocorticoid replacement therapy and pharmacogenetics in Addison’s disease: effects on bone. Eur J Endocrinol 2009; 160: 993-1002.
  23. Kahaly GJ. Polyglandular autoimmune syndromes. Eur J Endocrinol 2009; 161: 11-20.
  24. Wiesinger C, Eichler FS, Berger J. The genetic landscape of X-linked adrenoleukodystrophy: inheritance, mutations, modifier genes, and diagnosis. Appl Clin Genet. 2015 May 2; 8:109-21.
  25. Speiser PW, Azziz R, Baskin LS, et al. Congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase defi ciency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 4133–60.
  26. Ueland GÅ, Methlie P, Øksnes M, Thordarson HB, Sagen J, Kellmann R, Mellgren G, Ræder M, Dahlqvist P, Dahl SR, Thorsby PM, Løvås K, Husebye ES. The Short Cosyntropin Test Revisited: New Normal Reference Range Using LC-MS/MS. J Clin Endocrinol Metab 103: 1696–1703, 2018.

tiltoppen