Tovholder: 
Tanja Sikjær

Udarbejdelse: Oktober 2016
Næste revision: Oktober 2019

Hvad omfatter denne NBV: Udredning og behandling af hypoparathyreoidisme (HypoPT) inkl. Autosomal Dominant Hypocalcæmi (ADH) og pseudoHypoPT (Ps-HypoPT) hos voksne.

Vejledningen er udarbejdet på baggrund af europæiske guidelines European Society of Endocrinology Clinical Guideline: Treatment of chronic hypoparathyroidism in adults(1).

Hvad omfatter denne NBV ikke: Udredning og behandling af HypoPT hos børn samt Vitamin D-Afhængig Rakitis. For behandling af akut hypocalcæmi henvises til NBV desangående.

Diagnosekoder (ICD):

E20.0 Idiopatisk hypoparathyreoidisme

E20.1 Pseudohypoparathyreoidisme

E20.8 Anden hypoparathyreoidisme

E20.9 Hypoparathyreoidisme uden specifikation

E89.2 Hypoparathyreoidisme efter operation (eller efter strålebehandling)

E.31.0 Autoimmun betinget polyglandulær svigt

E31.8 Anden polyglandulær funktionssygdom

E31.9 Polyglandulær funktionssygdom uden specifikation

E83.5 Sygdomme i calciumstofskiftet

Definition:

Hypoparathyreoidisme (HypoPT) defineres som plasma calcium under nedre referenceinterval (hypocalcæmi/hypokalkæmi) med samtidig uforholdsmæssig lav plasma parathyreoideahormon (PTH) på baggrund af manglende eller insufficient produktion af PTH (lav p-PTH og lav p-calcium)(1;2).

Postoperativ HypoPT betragtes som kronisk efter 6 måneder, såfremt der fortsat er behandlingsbehov(2). Ved behandling kan plasma calcium normaliseres, men PTH vil fortsat være lav.

Ps-HypoPT: Nedsat vævsfølsomhed (perifer receptorresistens) for PTH (lav p-calcium og høj p-PTH)

Autosomal dominant hypocalcæmi: Øget følsomhed for calcium (lav p-calcium og lav eller nær-normal p-PTH).

Forekomst:

I Danmark er prævalensen af HypoPT 24/100.000(3). Prævalensen af non-kirurgisk HypoPT og Ps-HypoPT er henholdsvis 2/100.000 og 1/100.000(4).

Ætiologi:

HypoPT er en sjælden sygdom. Kronisk HypoPT opstår oftest som en følgevirkning til operationer på halsen, men kan også være forårsaget af genetiske varianter, infiltrativ sygdom m.fl. For information om ætiologien til HypoPT, se Tabel 1.

Tabel 1. Årsager til HypoPT (1;5)

Iatrogen

Langt hyppigst

Postoperativ (thyreoidea- og parathyroideakirurgi). Risikoen stiger ved ekstensiv kirurgi og re-operationer.                                              
Funktionel Hypomagnesiæmi.

Genetisk

Flere monogenetiske former, herunder Autosomal Dominant Hypocalcæmi (ADH), Familiær Isoleret Hypoparathyroidisme m.fl. Øvrige arvelige former: Se OMIM (link[1] ).

Kan tillige være en del af et syndrom som f.eks. DiGeorges (22q11) syndrom.

Autoimmun Alene eller i kombination med andre autoimmune endokrine tilstande (herunder Autoimmunt polyglandulært syndrom (APS) bl.a. Type 1)

Infiltrativ/destruktiv

Yderst sjældent

Sarkoidose

Metastaser

Aflejringssygdomme (hæmokromatose, Wilsons sygdom)

Thalassæmier samt transfusionsbetinget hæmosiderose

Symptomer og kliniske fund:

Symptomer og kliniske fund varierer betydeligt. Patienter med nyopstået eller ubehandlet HypoPT kan have symptomer på hypocalcæmi (se NBV om hypocalcæmi[2] ). Patienter som er i behandling således at p-ioniseret calcium (p-Ca2+) ligger lige omkring nedre reference område er ofte uden symptomer der relaterer sig til hypocalcæmi, men kan have mere uspecifikke klager og senkomplikationer som beskrevet i tabel 2. Patienter med HypoPT kan få akutte symptomer på hypocalcæmi (kan fremprovokeres af manglende compliance, kirurgi, infektion, fysisk belastning) der forsvinder hvis dette korrigeres. Kongenit HypoPT er oftest symptomfattig, hvorfor symptomerne ved HypoPT og pseudo-HypoPT som regel er betinget af senkomplikationer. Ved akut udviklet HypoPT kan ses udtalte symptomer, herunder særligt neuromuskulære og kardiovaskulære se NBV om hypocalcæmi [3]  (1;2;6). For symptomer og kliniske fund ved HypoPT, se Tabel 2.

Tabel 2. Symptomer og kliniske fund ved HypoPT(1;7;8).

Bemærk: Ved akut opstået HypoPT ses typisk symptomer som beskrevet under NBV for hypocalcæmi[4] .

hypoparasymp

Pseudohypoparathyreoidisme (Ps-HypoPT):

Ætiologi: Enten arvelig eller spontan mutation. Skyldes mutationer i GNAS 1 genet. Inddeles i forskellige undertyper: Type 1A (Albrights hereditære osteodystrofi (AHO)) og 1b og 2 (begge fænotypisk normale).

Type 1A er karakteriseret ved lav højdevækst, korte ekstremiteter, rundt ansigt, tøndeformet thorax, korte fingre/tæer, overvægt, ektopiske kalcifikationer. Kan have hypertension og høretab. Der kan forekomme yderligere hormonresistens overfor gonadotropiner, TSH og GHRH.

Udredning:

Anamnese:

  1. Familiær disposition
  2. Andre endokrinologiske lidelser
  3. Tidligere halskirurgi, herunder vigtigt om parathyreoideavæv er bevaret (tilstanden kan da være forbigående – se operationsbeskrivelse og patologisvar)
  4. Anamnese med symptomer eller fund som tyder på komplikationer som anført i Tabel 2

Biokemisk udredning:

p-Ca2+ og p-PTH. Desuden: p-25OHD, p-kreatinin, eGFR, samt p-fosfat og p-magnesium (se forklaring senere under behandling). Ved postoperativ HypoPT måles også p-TSH.

Døgnurinopsamling til kvantificering af calciumudskillelsen (calcium, kreatinin, fosfat, natrium, magnesium, kreatinin clearance og calcium/kreatinin clearance ratio)

Ved Ps-HypoPT supplerende hormonudredning som anført ovenfor

Anden udredning

EKG

DEXA scanning anbefales på diagnosetidspunktet med henblik BMD status. Hvis der her er osteoporose, kan scanningen gentages efter 1-2 år i forventning om, at BMD er øget som følge af den betydeligt nedsatte knogleomsætning. Der anbefales ikke regelmæssig DEXA-kontrol som del af opfølgningen. Antiresorptiv behandling er som udgangspunkt relativ kontraindiceret, se under behandlingsafsnittet.

Ved mistanke om non-kirurgisk HypoPT og Ps-HypoPT

Henvises til afdeling med højtspecialiseret funktion for sjældne kalksygdomme til supplerende undersøgelser herunder evt. genetisk udredning:

-        Lav p-calcium og høj p-PTH: Gentest for GNAS (mistanke om Ps-HypoPT)

-      Lav p-calcium og lav p-PTH uden andre oplagte årsager → gentest:

        Autosomal dominant hypocalcæmi: Ofte mild hypocalcæmi, hvor PTH er målbart men uforholdsmæssigt lavt (Test for CaSR mutation, hvis negativ kan man overveje GNA11).

        DiGeorge syndrom: Især ved hjertemisdannelser, ansigtsdysmorfi, mental retardering, immundefekt (Test: 22q11)

        Autoimmun polyendokrin syndrom: Især ved mukokutan candidiasis, primær binyrebarkinsufficiens og andre autoimmune tilstande (Test: AIRE)

        For andre se OMIM

Yderligere undersøgelser der kan overvejes:

-         CT nyrer og urinveje (tomskanning) mhp. nyresten og nefrocalcinose (evt. udviklingsanomalier) kan foretages ved udredning af kongenit HypoPT. Ved postoperativ HypoPT kun ved mistanke om nyresten eller nyrepåvirkning. Ved unge patienter anbefales UL af nyre og urinveje.

-         CT cerebrum mhp. forkalkninger i basalganglier er ikke en rutineundersøgelse, men kan overvejes, hvis der er begrundet mistanke om cerebral påvirkning (eksempelvis motoriske forstyrrelser, hukommelsesproblemer, kramper etc.)

-         Ekkokardiografi er kun nødvendig hvis der er mistanke om hjertemisdannelser og ved mistanke om hjerteinsufficiens ved svær hypocalcæmi (se NBV om hypocalcæmi[5] )

-         Oftalmologisk vurdering kan overvejs ved kongenit HypoPT eller ved mistanke om katarakt

-         Patienter med Ps-HypoPT skal opfordres til tandlægebesøg og evt. vurdering ved Videnscenter for Odontologi (Aarhus/København).

Differentialdiagnoser:

Hypocalcæmi og forhøjet p-PTH

-        D vitamin mangel (nutritionel, malabsorption, nefropati og manglende soleksposition)

-        D-vitamin afhængig rachitis type 1 og 2

-        Behandling med antiresorptiva herunder Zoledronsyre (Aclasta®, Zometa®), og denosumab (Prolia®, Xgeva®)

-        Hyperfosfatæmi (nefropati, cancersygdom med stort cellehenfald, rhabdomyolyse)

-        Øget knogleformation (osteoblastiske metastaser, f.eks c. prostatae, c. mammae eller c. pulmonis)

Hypocalcæmi og normal eller let forhøjet p-PTH

-        Akut hypocalcæmi ved sepsis eller akut pankreatitis

Hypocalcæmi og lav p-PTH

-        Magnesiummangel, da svær mangel på magnesium hæmmer sekretionen af PTH fra gll. Parathyroidea og dermed medfører funktionel hypoparathyreoidisme

Behandling

Behandling af HypoPT omfatter som hovedregel en kombination af calciumholdigt præparat og aktiveret vitamin D men kan i sjældne tilfælde tillige inkludere substitution med PTH(1).  Se flowchart[6] 

Målet med behandlingen af HypoPT er[1]:

  1. Lav-normal p-Ca2+ (evt. let hypocalcæmi)
  2. Fravær af hypocalcæmi/hypercalcæmi-relaterede symptomer
  3. Ingen hypercalciuri (døgnurinudskillelse af calcium inden for kønsspecifikke referencer)
  4. Normal serum fosfat
  5. Normalt calcium-fosfat produkt (Ved anvendelse af total albuminkorrigeret p-calcium < 4,4 mmol2/l2, ved anvendelse af p-Ca2+ < 2.20 mmol2/l2)
  6. Normalt p-magnesium (udelukkelse af funktionel HypoPT)
  7. Ingen nyrepåvirkning
  8. Ingen D-vitamin mangel

Kronisk HypoPT

Behandling startes hos alle med symptomgivende hypocalcæmi eller p-Ca2+ under 1,0 mmol/L. Ved højere niveau af calcium-ion kan forsøges behandling for afklaring af, om denne har nogen effekt på almentilstanden.

Når man opstarter behandling er det vigtigt at forklare patienterne at der kan komme udsving i deres kalkniveau og informere dem om symptomer på hypo- og hypercalcæmi (se flowchart) så de kan reagere og søge lægehjælp i tide.

Calcium

Der behandles som udgangspunkt med calciumcarbonat. Ved achlorhydri, betydelige problemer med forstoppelse eller samtidig behandling med PPI kan anvendes calciumcitrat. Dosis af calciumcarbonat vil variere fra patient til patient. Der anbefales at holde kalktilskuddet på et stabilt lavt niveau (800-1000 mg/dag) og titrere patienten i niveau for P-calcium ved at ændre på dosis af aktivt D-vitamin.

Der stiles mod behandling med:

                           à Tablet Calciumcarbonat 400-500 mg x 2 dagligt.

Brusetablet Calcium Sandoz 500 mg anbefales efter behov ved symptomer på hypocalcæmi, da de har en hurtigere virkning end calciumcarbonat. Calcium Sandoz er tilskudsberettiget medicin, mens øvrige kalk/d-vitamin præparater af lægemiddelstyrelsen opfattes som kosttilskud, som man ikke kan opnå tilskud til.

Vitamin D

Ovenstående suppleres med aktiveret vitamin D. Eksempelvis kan startes med

                           à Kapsel Alfacalcidol (Etalpha®) 1 mikrogram dagligt

(ved højere doser kan det gives gange 2. Ved nyopstået postoperativ HypoPT er der ofte initialt brug for højere doser – se NBV om akut hypocalcæmi[7] )

Perifert væv kan omdanne 25-hydroxyvitamin D til aktiv vitamin D, og der gives derfor i reglen også tilskud med 25-hydroxyvitamin D. Eksempelvis

à Tablet Cholecalciferol 20-40 mikrogram dagligt (som oftest i kombipræparat med calciumcarbonat)

                          

Der skal søges enkelttilskud til behandling med aktiveret vitamin D ved Sundhedsstyrelsen. Ved manglende tolerance kan forsøges med kaps. Rocaltrol (calcitriol) (kræver udleveringstilladelse), det skal dog bemærkes at Rocaltrol er ca. dobbelt så potent som alfacalcidol og der skal derfor justeres i dosis.

Diuretika

Ved stor udskillelse af calcium i urinen (Pt(U)-Ca over det kønsspecifikke referenceområde) og forudsat der ikke foreligger væsentlig hyponatriæmi eller andet, der kontraindicere behandlingen, kan tillægges thiaziddiuretikum, f.eks.

                           à Tablet Centyl m KCl x 2 dagligt

Hvis effekten er utilstrækkelig, anbefales Indapamid (Natrilix), der ofte er at foretrække til reduktion af hypercalciuri.

Ved hypomagnesiæmi efter substitution med magnesium kan eventuelt i tillæg bruges

                           à Tablet Sparkal x 2 dagligt

Behandlingen med diuretika anbefales opstartet med et Mite præparat, og hvis behandlingen tåles, øges der efter 2 uger til standardpræparat som beskrevet ovenover. Under pågående diuretikabehandling skal væsketallene kontrolleres.

PTH

HypoPT behandles ikke rutinemæssigt med erstatning med det manglende hormon i Danmark. Behandlingen kan overvejes hos dem, der ikke opnår tilstrækkelig effekt af ovenstående(1;2;12).

Kontraindikationer omfatter bl.a. maligne lidelser i skelettet, herunder knoglemetastaser eller tidligere bestråling af skelettet. Behandlingen bør alene varetages af endokrinolog med erfaring i behandling af HypoPT.

Magnesium

Ved magnesiummangel bør under hensyntagen til nyrefunktionen gives tilskud,

                           à Magnesium 1g dagligt fordelt på 2-3 doser

Antiresorptiv behandling:

Ved behandling med antiresorptiva ved patienter med osteoporose, skal der være OBS på risiko for adynamisk knogle og nyrepåvirkning. Behandlingen er relativt kontraindiceret, da den ligeledes kan forværre hypocalcæmien.

Øvrig behandling:

Ved hyperfosfatæmi tilrådes reduktion i indtag af fosfatrig kost såsom æggeblommer, mejeriprodukter i form af mælk og ost, samt fuldkornsprodukter. Enkelte fødevarer som cola, nødder, chokolade med flere er også fosfatrige. Hvis dette ikke er tilstrækkeligt, kan dosis af calciumtilskud øges marginalt (binder fosfat i tarmen) og aktiveret vitamin D reduceres (sidstnævnte øger optag af fosfat fra tarmen).

Justering af behandling

Dosisøgning af aktivt vitamin D i form af alfacalcidol vil ofte give mulighed for reduktion i calciumtilskuddet og mindske risikoen for hypercalciuri. Oftest øges med 0,5 mikrogram alfacalcidol ad gangen (ved akut HypoPT eventuelt mere, se nedenfor). Ved ændring i dosis af alfacalcidol vil steady state opnås efter 3 døgn.

Ved postoperativ hypoPT bør man løbende være opmærksom på, om gll. parathyroideae kan genvinde deres funktion, og om det derfor er muligt at trappe ud af behandlingen igen – dette særligt i de første 6 måneder efter en operation. Det anbefales at måle PTH månedligt de første 6 mdr. efter operationen, derefter 1 gang årligt. Ved stigende PTH kan der forsøges udtrapning af kalk og aktivt D vitamin med henblik på, om patienten er ved at genvinde sin parathyreoidea funktion.

Hvis patienterne udsættes for stor soleksponering (rejse sydpå), bør man være opmærksom på om patienten udvikler hypercalcæmi efterfølgende og reduceres i medicin.

Opfølgning:

HypoPT er i EU og USA klassificeret som en sjælden sygdom, og derfor bør diagnostik, behandling og opfølgning foregå på specialistniveau. Patienter bør ikke afsluttes til opfølgning hos egen læge.

Initialt tilrådes kontrol af p-Ca2+ ugentligt, om end hyppigere ved svær hypocalcæmi (se NBV om akut hypocalcæmi). Efter dosisjusteringer bør calcium ligeledes måles hyppigt (med 1-2 ugers interval) til stabilt niveau er opnået.

Ved opnået stabilt calciumniveau foreslås:

Hver 3. måned: Der anbefales kontakt til behandlingsstedet ca. hver 3 mdr., og der må efter individuelle behov vurderes kontaktform. Der måles p-Ca2+, p-kreatinin (med eGFR), p-magnesium og p-fosfat måles. Der spørges ind til symptomer på hypo- og hypercalcæmi (se flowchart). Ved brevsvar skal patienten opfordres til at kontakte afdelingen ved symptomer på hypo- eller hypercalcæmi.

Årskontrol: Blodprøver som ovenfor plus p-PTH og 25OHD. Symptomer på hypo- og hypercalcæmi, symptomer på øjne- og hjertekarsygdomme, infektionshyppighed samt psykisk og mentalt velbefindende.

Ved første årskontrol medtages udskillelse af calcium i urinen med døgnurinopsamling(2), og derefter hvert andet år eller hvis det skønnes relevant.

Man kan overveje undersøgelse af nyre og urinveje hvert 5. år eller ved mistanke om nyresten eller nyrepåvirkning. Der anbefales UL hos yngre og CT (tomscanning) hos ældre patienter. CT-C anbefales ikke rutinemæssigt, men bør inkluderes ved udredning for uafklaret cerebral påvirkning eller mistanke om kalcifikationer.

Flowchart:

Specielt for pseudohypoparathyreoidisme

Behandlingen tilrettelægges som anført ovenfor. Som behandlingsmål sigtes tillige mod en (nær-) normalisering af p-PTH.

Pt. følges med DEXA scanning hvert 2.-3. (-5.) år som hos osteoporose patienter. Der bestilles DEXA-scanning inkl. underarm. Kan behandles med antiresorptiva, der her ikke er relativ kontraindiceret. Det kan dog medføre hypocalcæmi og kræve justering af kalk og aktivt D vitamin dosis.

Hvis døgnurin viser calciumudskillelse indenfor referenceområdet, er det ikke nødvendigt at gentage denne ved ”status-kontroller”, da pt. som ofte ikke har tendens til hypercalciuri.

Graviditet

Skal henvises til afdeling med højt specialiceret funktion inden for sjældne kalksygdomme.

Ved graviditet skal patienterne følges tættere, eksempelvis hver 3.-4. uge, da der kan komme store udsving i serum-calcium. P-Ca2+ bør kontrolleres 3-7 dage efter fødsel og dernæst ugentligt den første måned postpartum efterfulgt af månedlig kontrol indtil ophør med amning. Promedicin.dk anfører, at alfacalcidol (Etalpha®) ikke bør anvendes under graviditet. Hos patienter med HypoPT er behandlingen livsvigtig, hvorfor man må se bort fra dette. Vær opmærksom på, at et nyfødt barn kan udvikle kortvarig hyperparathyreoid hypercalcæmi hvis det i føtalstadiet har været udsat for hypocalcæmi.

Prognose

Behandlede såvel som ubehandlede har øget risiko for tetaniske kramper, katarakt, nedsat nyrefunktion, kardiovaskulær sygdom, intrakraniale forkalkninger, cerebrale /kognitive forstyrrelser og generel nedsat livskvalitet. Desuden øget risiko for psykiatrisk sygdom og indlæggelser med infektion(8). Mortalitet synes ikke forøget ved HypoPT(3-5;13).

Visitation

Akut udviklet HypoPT forekommer oftest i relation til halsoperationer. Lokal aftale mellem opererende afdelinger og endokrinologisk afdeling om vurdering og behandling anbefales.

Patienter med non-kirurgisk HypoPT eller kronisk postoperativ HypoPT bør henvises til endokrinologisk ambulatorium.

Referencer

1. Bollerslev J, Rejnmark L, Marcocci C, Shoback DM, Sitges-Serra A, van Biesen W, Dekkers OM 8/1/2015 European Society of Endocrinology Clinical Guideline: Treatment of chronic hypoparathyroidism in adults. Eur J Endocrinol 173:G1-G20.

2. Brandi ML, Bilezikian JP, Shoback D, Bouillon R, Clarke BL, Thakker RV, Khan AA, Potts JT 3/4/2016 Management of Hypoparathyroidism: Summary Statement and Guidelines. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 101:2273-2283.

3. Underbjerg L, Sikjaer T, Mosekilde L, Rejnmark L 5/1/2013 Cardiovascular and renal complications to postsurgical hypoparathyroidism: a Danish nationwide controlled historic follow-up study. J Bone Miner Res 28:2277-2285.

4. Underbjerg L, Sikjaer T, Mosekilde L, Rejnmark L 3/7/2015 The Epidemiology of Nonsurgical Hypoparathyroidism in Denmark: A Nationwide Case Finding Study. J Bone Miner Res 30:1738-1744.

5. Clarke BL, Brown EM, Collins MT, J++ppner H, Lakatos P, Levine MA, Mannstadt MM, Bilezikian JP, Romanischen AF, Thakker RV 3/4/2016 Epidemiology and Diagnosis of Hypoparathyroidism. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 101:2284-2299.

6. Hannan FM, Thakker RV 5/9/2013 Investigating hypocalcaemia. BMJ 346.

7. Bilezikian JP, Khan A, Potts JT, Brandi ML, Clarke BL, Shoback D, J++ppner H, D'Amour P, Fox J, Rejnmark L, Mosekilde L, Rubin MR, Dempster D, Gafni R, Collins MT, Sliney J, Sanders J 10/1/2011 Hypoparathyroidism in the adult: Epidemiology, diagnosis, pathophysiology, target-organ involvement, treatment, and challenges for future research. J Bone Miner Res 26:2317-2337.

8. Shoback DM, Bilezikian JP, Costa AG, Dempster D, Dralle H, Khan AA, Peacock M, Raffaelli M, Silva BC, Thakker RV, Vokes T, Bouillon R 3/4/2016 Presentation of Hypoparathyroidism: Etiologies and Clinical Features. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 101:2300-2312.

9. Sikjaer T, Moser E, Rolighed L, Underbjerg L, Bislev LS, Mosekilde L, Rejnmark L 7/1/2016 Concurrent Hypoparathyroidism Is Associated With Impaired Physical Function and Quality of Life in Hypothyroidism. J Bone Miner Res 31:1440-1448.

10. Underbjerg L, Sikjaer T, Mosekilde L, Rejnmark L 11/1/2014 Postsurgical Hypoparathyroidism − Risk of Fractures, Psychiatric Diseases, Cancer, Cataract, and Infections. J Bone Miner Res 29:2504-2510.

11. Rubin MR, Dempster DW, Zhou H, Shane E, Nickolas T, Sliney J, Jr., Silverberg SJ, Bilezikian JP 12/2008 Dynamic and structural properties of the skeleton in hypoparathyroidism. J Bone Miner Res 23:2018-2024.

12. Rejnmark L, Underbjerg L, Sikjaer T 12/2015 Hypoparathyroidism: Replacement Therapy with Parathyroid Hormone. Endocrinol Metab 30:436-442.

13. Underbjerg L, Sikjaer T, Mosekilde L, Rejnmark L 6/1/2016 Pseudohypoparathyroidism − epidemiology, mortality and risk of complications. Clin Endocrinol 84:904-911.

Forfattere

Tanja Sikjær, Finn Noe Bennedbæk, Bo Abrahamsen, Simone Sneppen, Baiba Hansen, Maciej Robaczyk, Morten Frost, Line Underbjerg, Siv Lajlev, Lars Rejnmark.