Tovholder: 
Lars Folkestad

Udarbejdelse: December 2015
Næste revision: December 2018

Hvad omfatter denne NBV:

Denne NBV omfatter udredning samt primær behandling af et forhøjet calciumniveau. Dette være sig tilfældigt fundet eller ved symptomer på hypercalcæmi.

tiltoppen  


Hvad omfatter denne NBV ikke

1) E210: Primær hyperparathyreoidisme (PHPT) (Se evt PHPT NBV eller DKMS's rapport) , E212A: Tertiær hyperparathyreoidisme eller E835A: Familiær hypokalkurisk hypercalcæmi.

2) Tilbundsgående udredning af grundliggende malign lidelse ved hypercalcæmi.

tiltoppen  


Diagnosekoder (ICD):

E835C Hyperkalkæmi UNS

tiltoppen  


Definition:

Plasma ioniseret og/eller total calcium over øvre normale grænse. Der kan måles ioniseret calcium eller albumin korrigeret calcium. Hvor ioniseret calcium påvirkes af pH, påvirkes total calcium af faktorer, som ikke har betydning for den frie (ioniserede) fraktion – f.eks. dehydrering og myelomatose som påvirker plasmaproteinkoncentrationen.

tiltoppen  


Forekomst:

Meget hyppig tilstand med flere tusinde episoder per år.

Tilstanden er formentlig underdiagnosticeret.

tiltoppen  


Ætiologi

En hyppig årsag til hypercalcæmi er malign sygdom (1) . En liste over ætiologi baseret på plasma PTH niveau følger nedenfor (Tabel 1).

 

Tabel 1: Hypercalcæmi, ætiologi og fysiologi

Type Årsag Fysiologi

Hypoparathyreoid Hypercalcæmi

(PTH supprimeret eller lavt i normalområdet)

Malign sygdom, humoral
  • Produktion af PTHrP+
  • Produktion af calcitriol (særligt ved lymfomer,

       dysgerminomer,

       seminomer ect)

Malign sygdom, knogledestruktion Osteolytiske metastaser
Myelomatose Kombination af ovenstående
Granulomatøs sygdom (fx sarcoidose) Overproduktion af calcitriol

Endokrin sygdomme

  1. Hyperthyreose
  2. Morbus Addison
  3. Fæokromocytom
  4. VIPom**
  1. Øget knogleturnover 
  2. Opregulering af vitamin D receptorer og overaktivt D-vitamin til følge
  3. Sjældent i sig selv, årsag kendes ikke i detalje
  4. Neuroendokrine tumorer, der giver osteoclast-aktiverende knogleresorption
Immobilisering Øget knogle-turnover
Lægemidler
  1. Vitamin D
  2. Vitamin A
  3. Thiazider
  4. PTH*** injektions behandling

1) Øger knogleresorption

2) Øger knogleresorption

3) Hæmmer den renale udskillelse

4) Farmakologisk effekt (OBS prøvetagnings-tidspunkt i forhold til seneste administration)

Hyperparathyreoid hypercalcæmi

(PTH forhøjet eller med manglende suppression)

Primær hyperparathyroidisme PTHP NBV
Tertiær hyperparathyreoidisme

Langvarig sekundær hyperparathyreoidisme

ved især kronisk nyresygdom PTHP NBV

Familiær hypocalcurisk hypercalcæmi PTHP NBV
Lithium Ændrer set-pointet for PTH sekretionen
Parathyroid Cancer PTHP NBV
Maligne tumores Kan være PTH producerende. Forekomsten er yderst sjælden

* PTHrP: parathyroidea-hormone-related protein

** VIPom: vasoactive intestinal peptid (VIP) producerende tumor udgået fra non-β-cellerne i

pankreas

*** PTH: parathyroidea-hormon

tiltoppen  


Symptomer og kliniske fund

Mange patienter med hypercalcæmi er asymptomatiske eller har uspecifikke symptomer, som de ikke umiddelbart rapporterer.

 

Tabel 2: Symptomer og fund ved hypercalcæmi (adapteret fra Goltzman et al(3)

Akutte symptomer og fund Kroniske symptomer/komplikationer
Gastrointestinalt Anorexi, kvalme og opkast Dyspepsi, forstoppelse og pancreatitis
Renalt Polyuri og polydipsia Nephrolithiasis, nephrocalcinose
Neuro-muskulært Depression, konfusion, stupor, coma Muskelsvaghed, -træthed og hukommelsesbesvær
Kardiovaskulært EKG-forandringer (4): fx Bradykardi, første grads AV-blok, forkortet-QTc-interval Hypertension, digitalis overfølsomhed

Symptomer er hyppigst ved ioniseret calcium over 1.46 mmol/L (albumin korrigeret calcium over 2.90). Nyre påvirkning og nefrocalcinose ses typisk først ved calcium niveauer over 1.58 mmol/L (albumin korrigeret calcium over 3.2 mmol/L). Dette skyldes, at calcium-fosfat produktet ved denne værdi stiger over præcipitationsgrænsen (især ved normal til højt fosfat – som det ses ved supprimeret PTH og øget creatinin) (5).

 

Hypercalcæmisk krise bør altid overvejes ved:

1) ioniseret calcium over 2.00mmol/L (Albumin korrigeret calcium over 4.00mmol/L)

2) ioniseret calcium over 1.80mmol/L (Albumin korrigeret calcium over 3,70 mmol/L) og samtidig nyopstået eller forværring af kendt nyreinsufficiens og/eller akutte symptomer med påvirket almentilstand.

tiltoppen  


Udredning

PTH-koncentration og samtidig værdi af ioniseret calcium og/eller total calcium og albumin.
Udredning bør endvidere bestå af en generel screening for systemisk sygdom som udløsende årsag til hypercalcæmien, samt vurdering af truende organskade.
Der anbefales hurtig bestemmelse af natrium, kalium, magnesium, fosfat, creatinin, carbamid, basisk fosfatase, thyroidea-variable, sænkningsreaktion (kan undlades, hvis man hurtigt får svar på PTH/M-komponent/immunoglobuliner), hæmatologi, D-vitamin (25(OH)D) samt EKG.

Videre udredning afhænger af PTH værdien.

Ved forhøjet eller manglende suppresion af PTH: se venligst NBV vedrørende primær hyperparathyroidisme (PTHP NBV) og DKMS vejledning om primær hyperparathyroidisme (link)

Ved supprimeret PTH-niveau eller PTH lavt i normalområdet:
Grundig anamnese med henblik på rationel udredning for cancersygdom er vigtig. Billeddiagnostik baseres på anamnese og objektive fund. Mamma- og prostatacancer metastaserer ofte til knogler, hvorfor palpation af mamma hos kvinder og rektaleksploration samt måling af PSA hos mænd anbefales. Overvej at supplere udredningen med M-komponent i plasma og urin (evt. kappa-/lambdakæder, IgA, IgG og IgM) og S-peptidyldipeptidase (undertiden betegnet S-ACE) og calcitriol. I udvalgte situationer kan PTHrP bestemmes , den kliniske anvendelighed afhænger af svartiden. Blodprøven analyseres aktuelt via Unilabs eller via Aker Sykehus, Oslo, Norge (link).

tiltoppen  


Prognose:

Afhænger af grundsygdommmen.

tiltoppen  


Behandling

Behandling afhænger af patientens kliniske tilstand og udløsende årsag sammenholdt med serum calcium niveau. Patienter med hypercalcæmi, der er klinisk upåvirkede, kan ofte følges ambulant. Der skal sikres sufficient væskeindtag (over 30 ml/kg/døgn). Ofte 3 liter pr døgn med hensynstagen til vægt, nyrefunktion og kardiel status.

Patienter med hypercalcæmi og klinisk påvirkning kræver i sig selv akut behandling uanset årsag. Behandlingen består primært af rehydrering, enten pr os eller iv.
Thiazider, lithium, A og D-vitaminer (inkl. aktiveret D-vitamin) samt kalktilskud skal pauseres (særlige overvejelser hvis der planlægges behandling med antiresorptiva i forløbet, se venligst afsnittet om behandling.
Digoxin bør pauseres pga. risiko for kardielle arytmier.

Behandling af hypercalcæmisk krise:
Før behandlings start sikres måling(er) af PTH og ioniseret calcium/albumin korrigeret calcium til videre diagnostik.

Primært sikres rehydrering med inf. NaCl isoton, ofte 3-6 liter det 1. døgn (NB væskemængden afhænger af hydreringsgraden og respons på væsketerapi). Derefter ca. 3 liter pr døgn. Ved tegn på væskeretention gives furosemid iv.

I den initiale fase, hos patienter med livstruende eller svær hypercalcæmi, kan overvejes inf. calcitonin (Miacalcic ®) 600 IE i 500 ml NaCl givet i.v. over 6 timer. Effekten af behandlingen indtræder hurtigt (6-24timer efter behandlingstart) men grundet risiko for tachyphylaxi er effekten relativt kortvarig, og behandlingen med calcitonin bør ikke fortsætte over 2 døgn (6).

På baggrund af almentilstand og evt. EKG-forandringer overvejes telemetri. Der kan være indikation for intensiv observation. Ved svær nyrepåvirkning og livstruende hypercalcæmi kan dialysebehandling overvejes.

Når dehydrering er ophævet og ved fortsat hypercalcæmi kan gives (dog ikke ved GFR under 35ml/min) bisfosfonat infusion i.v. zoledronsyre 4 mg i 100 ml solvens over 20 minutter. Virkning indtræder først efter 1-2 døgn. Hos patienter med kendt nyreinsufficiens eller vedvarende nyreinsufficiens efter rehydring, hvor zoledronsyre-behandling kan være kontraindiceret, kan ligeledes overvejes s.c. denosumab som primær behandling.

Man skal være opmærksom på, at antiresorptiv medicin hæmmer knogle-turnover markant, så ved sygdomme med højt knogle-turnover (fx PHPT og hyperthyreoidisme) kan der ved endelig behandling af disse tilstande ses ”hungry bones” og hypocalcæmi.
Lavt d-vitamin niveau kan øge risikoen for hypocalcæmi efter antiresorptiv behandling. D-vitamin mangel nedsætter absorptionen af calcium fra tarmen, opretholdelse af normalt serum-calcium bliver derfor afhængigt af PTH-medieret resorption fra knoglerne. Bremses denne knogle resorption af antiresorptiv behandling (herunder bisfosfonater og denosumab) øges risikoen for hypocalcæmi efter denne behandling. Kendt lavt d-vitamin niveau bør derfor føre til supplerende peroral vit-D3 substitutionsbehandling. Da svartiden for vit-D kan være lang, skal man ikke afvente svaret før akut behandling med antiresorptiv behandling hvis dette er indiceret, men kontrollere calcium niveauerne tættere efterfølgende.

Skyldes den hypercalcæmiske krise PHPT bør man overveje subakut operation fremfor antiresorptiv behandling. Se PHPT NBV (PTHP NBV).

Ved mistanke om D- eller A-vitaminforgiftning, granulomatøs sygdom, lymfom, myelomatose eller knoglemetastaser overvejes inj. Solucortef ® 50 mg x 4 i.v. dgl. eller tabl prednisolon 50mg prednisolon i første døgn og derefter tabl. prednisolon 25 mg x 1. Ved D-vitamin-afhængig hypercalcæmi eller mistanke herom (D-vitamin-forgiftning, granulomatøs sygdom, lymfom) anbefales herudover calciumfattig kost.

Myelomceller producerer RANKL og øger derved knogle turnover (7). Bisfosfonat kan være førstevalg til disse patienter. Dette gør sig også gældende for patienter med knoglemetastaser, hvor bisfosfonater ofte indgår i den specifikke terapi (8).

Tabel 3 opsummerer de farmakologiske behandlings muligheder.

 

Tabel 3 - farmakologisk behandling ved hypercalcæmi med baggrund i formodet årsag til hypercalcæmien.

Sygdom Præparatvalg
Bisfosfonat Calcitonin Glukokortikoid Cinacalcet Denosumab
Knoglemetastaser +++ + ++ - +++
Malign humoral hypercalcæmi + ++ +++ - ++
Primær hyperparatyroidisme* + ++ - +++ ++#
Sarcoidose - - +++ - -
D-vitamin-forgiftning - - +++ - -
A-vitamin-forgiftning +++ - ++ - (++)
Immobilisation +++ + - - (++)

*: Bør primært opereres.

#: Off-lable indikation

+, ++, +++: biokemisk effekt, fra mindst (+) til størst (+++)

(+): Kan anvendes, dokumentation foreligger ikke, men formodes at have effekt svarende til bisfosfonat,

(++) Kan anvendes, dokumentation foreligger ikke, formodes at have effekt svarende til bisfosfonat

tiltoppen  


Visitation: (hvis relevant)

  • Afhænger af forløb og diagnose. Eventuel kontakt til højtspecialiserede enheder ved behandlingsrefraktære tilfælde eller ved diagnostiske vanskeligheder.

tiltoppen  


Forfattere:

Lars Folkestad, Pernille Hermann, Charlotte Ejersted, Lis Stilgren, Christian Kruse, Peter Vestergaard, Malgorzata Pierzchlewska, Torben Harsløf, Siv Lajlev, Pia Eiken, Peter Lommer Kristensen

 

Referencer:

1. 2013 Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 8th ed.
2. Rejnmark L, Vestergaard P, Pedersen AR, Heickendorff L, Andreasen F, Mosekilde L 2003 Dose-effect relations of loop- and thiazide-diuretics on calcium homeostasis: a randomized, double-blinded Latin-square multiple cross-over study in postmenopausal osteopenic women. European journal of clinical investigation 33:41-50.
3. Goltzman D 2000 Approach to Hypercalcemia. In: De Groot LJ, Beck-Peccoz P, Chrousos G, Dungan K, Grossman A, Hershman JM, Koch C, McLachlan R, New M, Rebar R, Singer F, Vinik A, Weickert MO, (eds) Endotext. Vol., South Dartmouth (MA).
4. Diercks DB, Shumaik GM, Harrigan RA, Brady WJ, Chan TC 2004 Electrocardiographic manifestations: electrolyte abnormalities. The Journal of emergency medicine 27:153-160.
5. Longo DL, Harrison TR 2012 Harrison's principles of internal medicine. McGraw-Hill, New York.
6. Hu MI, Glezerman IG, Leboulleux S, Insogna K, Gucalp R, Misiorowski W, Yu B, Zorsky P, Tosi D, Bessudo A, Jaccard A, Tonini G, Ying W, Braun A, Jain RK 2014 Denosumab for treatment of hypercalcemia of malignancy. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 99:3144-3152.
7. Roux S, Mariette X 2004 The high rate of bone resorption in multiple myeloma is due to RANK (receptor activator of nuclear factor-kappaB) and RANK Ligand expression. Leukemia & lymphoma 45:1111-1118.
8. Clement-Demange L, Clezardin P 2015 Emerging therapies in bone metastasis. Current opinion in pharmacology 22:79-86.

tiltoppen