Tovholder:
Birte Nygaard

Revideret oktober 2016.

Næste revision:November 2019

Definition. 

Graves’ Orbitopati (GO), også kaldet Thyroidea Associeret Oftalmopati (TAO), ses hos patienter med autoimmune thyroideasygdomme, især hos patienter med Graves’ sygdom, kan dog også ses ved autoimmunt betinget myksødem (Hashimoto’s thyroiditis). GO inddeles i 3 sværhedsgrader (1)

  • Mild GO: Øjengenerne påvirker ikke dagligdagen i nævneværdig grad og immunosupressiv behandling eller kirurgi er ikke indiceret. Kendetegnet af et eller flere af følgende tegn: minimal lidlag (< 2 mm), diskret bløddelshævelse af øjenomgivelserne, exophtalmus < 3 mm mere end normalt for alder og køn, forbigående eller intet dobbeltsyn og god effekt af kunstig tårevæske til behandling af konjunktival irritation.
  • Moderat GO: Patienter uden synstruende GO, men med tilstrækkelig indflydelse på dagligdagen til, at det retfærdiggør risikoen ved immunosuppressiv behandling (såfremt tilstanden er aktiv) eller kirurgi. Patienterne har typisk et eller flere af følgende symptomer: lidlag > 2 mm, moderat eller betydelig bløddelshævelse af øjenomgivelserne, exophthalmus > 3 mm mere end normalt for alder og køn eller periodevis eller konstant dobbeltsyn.
  • Svær GO: Synstruende GO med dysthyroid opticus neuropati (DON) og/eller svær corneasygdom betinget af GO. Denne kategori kræver akut intervention.

Det er vigtigt at skelne imellem sygdomsaktivitet CAS og sydgoms-sværhedsgrad NOSPECS.

tiltoppen


Hvad omfatter denne NBV:
Udredning og behandling af Graves’ Orbitopati


Hvad omfatter denne NBV ikke:
Behandling af thyrotoksikose – her henvises til NBV Thyrotoksikose


Diagnosekoder

  • DH06.2 Eksoftalmi ved struma

tiltoppen


Forekomst

Ca. 30% af patienter med Graves' sygdom udvikler i sygdomsforløbet GO - oftest forbigående og mild GO. GO kan i sjældne tilfælde optræde forud for hypertyreose, ved samtidig hypotyreose (pga. blokerende antistoffer eller Hashimoto) eller være ensidig. I et dansk materiale ses moderat til svær GO hos 5 % af patienter med Graves´ thyreotoksikose – det ses typisk i alderen 40 - 60 år og sjældent hos personer < 40 år (2)

tiltoppen


Ætiologi

Præcis patogenese er ikke klarlagt, men ved GO findes ophobning af glycosaminoglykaner i orbitale muskler og fedtvæv. Formegentlig udløst af fælles autoantigen mellem glandula thyroidea og det orbitale væv. Rygning forværrer tilstanden.

tiltoppen


Udredning

Anamnese: Familiær disposition til øjensygdom, tidligere øjensygdom og tidligere øjenoperationer.

Symptomer: Hævede og/eller røde øjenlåg, smerter omkring øjnene, smerter ved bevægelse af øjnene, dobbeltsyn, udstående øje/øjne, tilbagetrukne øjenlåg, grusfornemmelse, tåreflåd, røde øjne, sløret syn og ændret farvesyn.

Blodprøver: TSH, T3, T4 og TSH-receptor antistoffer (TRAb).

Billeddiagnostik: MR-skanning (eller CT-skanning – anbefales uden kontrast)
Er som regel ikke nødvendig, men bør benyttes ved:

  • ved ensidig GO
  • tvivl om diagnose
  • ved henvisning til strålebehandling
  • før orbital dekompressionsoperation.

Ved anamnese eller klinik svarende til moderat til svær GO anbefales vurdering af øjenlæge.

Øjenundersøgelse
Hos patienter med klinisk mistanke om Graves orbitopati omfatter øjenundersøgelsen en registrering af relevante symptomer og kliniske fund inklusiv mulig lukke defekt. Dermed bliver man i stand til at afgøre, om patienten har eller har haft Graves orbitopati og om tilstanden er behandlingskrævende.

tiltoppen


 Prognose

Der er tendens til spontan bedring, men trods behandling er der sjældent fuld remission ved sværere tilfælde (3).

tiltoppen


 Visitation

  • Patienter med moderat, behandlingskrævende GO (udover antithyroid medicin og lokal bh) anbefales visiteret til centre med formaliseret endokrinologisk og oftalmologisk samarbejde.
  • Patienter med svær behandlingskrævende GO bør henvises til afdeling med regionsfunktion på området.

tiltoppen


 Behandling

Behandling af GO omfatter

Derudover afhænger behandlingsvalg af sygdommens sværhedsgrad og aktivitet.

tiltoppen


 Non-farmakologisk behandling

  • Tobaksrygning

Rygestop anbefales. Evidence grad OO++ (low); Recomandationsgrad 1 (4)
Idet følgende gælder for rygning:
- er en væsentlig risikofaktor for at udvikle GO (2)
- forværrer eksisterende GO (2)
- reducerer effekten af behandling (1)

  • Lokalbehandling af Graves orbitopati
    Lubrikerende øjendråber anvendt typisk 4-6 gange dagligt kan mindske generne betinget af okulær overfladesygdom (grusfornemmelse, tåreflåd og lysskyhed).
    Øjendråber indeholdende kortikosteriod kan anvendes i begrænsede perioder (typisk uger) til at dæmpe inflammationsbetingede gener, såsom konjunctival injektion og chemosis.
    Blinkhindrende forbinding, øjenlågstape eller fugtkamre kan være en nødvendig del af behandlingen hos patienter med lagophthalmos og deraf følgende svær keratopati.

Ortoptisk behandling med prismer benyttes typisk til patienter med symptomgivende dobbeltsyn, som ikke kan behandles kirurgisk – f.eks. klinisk aktiv GO.

tiltoppen


 Behandling med binyrebarkhormon

  • Indikation:

Moderat til svær GO med aktivitet (CAS > 3) (link)

  • Kontraindikationer:

Relative:
Svær depression, ulcus duodeni/ventriculi, ukontrollerbar hypertension, dysreguleret diabetes, glaukom, ustabil iskæmisk hjertesygdom

Absolutte:
Svær leverpåvirking (femfold forhøjet ALAT)

  • Behandling:

Binyrebarkhormon er effektiv ved GO med aktiv inflammation. Behandling med binyrebarkhormon skal derfor overvejes tidligt i forløbet. Behandlingseffekten forringes ved samtidig rygning.
Førstevalg er i.v. methylprednisolonbehandling, idet der her ses størst effekt og færrest bivirkninger i forhold til p.o. behandling (1, 5). Evidence grad O+++ (moderate); Recomandationgrad 1
Et dokumenteret regime med afvejning af langtidseffekt og bivirkninger er (5):
500 mg methylprednisolon opløst i isoton NaCl/ isoton glukose, infunderes over 3-4 timer 1 gang ugentligt i 6 uger, derefter 250 mg methylprednisolon opløst i isoton NaCl/ isoton glukose 1 gang ugentligt i yderligere 6 uger. Kumuleret dosis: 4,5 g.
Evidence grad O+++ (moderate); Recomandationgrad 1
Dosis kan individualiseres i forhold til patientens komorbiditet.
Andet valg er peroral behandling med binyrebarkhormon.
Tabl. prednisolon 60 mg dagligt i 2 uger, herefter 40 mg prednisolon dagligt i 2 uger, derefter 30 mg prednisolon dagligt i 4 uger, 20 mg prednisolon dagligt i 4 uger. Her efter nedtrapning med 2,5 mg/uge (5). Dosis kan individualiseres.

  • Bivirkninger:

Vægtøgning, cushingoide træk, hypertension, depression/mani, forværring af manifest/latent DM, hjertesvigt, AMI, apoplexia cerebri, leversvigt, osteoporose, ulcus. I litteraturen er der beskrevet dødsfald i forbindelse med i.v. methylprednisolonkure, men det har været hos patienter, hvor den kumulative prednisolondosis har været 10-24 g og/eller der er givet gentagne, daglige doser over 500 mg (6).

Screening før behandlingsstart: Thyroideatal, TRAb, levertal, CRP, L+D, HbA1c, BS, EKG, BT

  • Monitorering under behandling:

Øjne: Monitorering af inflammationstegn. Individuel øjenlægevurdering.
Øvrige: BS og BT i forbindelse med hver infusion. Thyroideatal, levertal hver 4. uge.

Supplerende behandling: Kalk og D-vitamintilskud, evt. PPI-behandling samt antiresorptiv behandling ved osteopeni.

tiltoppen


 Retrobulbær bestråling

Ved moderat til svær Graves Orbitopati (GO) har randomiserede studier (7,8) vist:

  • at retrobulbær bestråling er mere effektiv end placebo
  • at retrobulbær bestråling har samme effekt som peroral binyrebarkhormon
  • at kombinationen af retrobulbær bestråling og peroral binyrebarkhormon er mere effektiv end disse modaliteter i monoterapi.

Effekten af retrobulbær bestråling manifesterer sig gradvist over uger til måneder

  • Indikation

Ved moderat til svær GO kan retrobulbær bestråling bruges som:

  • førstevalg, især hvis problemstillingen er diplopi og/eller bevægeindskrænkning af bulbus.
  • som kombination til samtidig behandling med binyrebarkhormon.
  • ved manglende effekt af binyrebarkhormonbehandling.

Evidence grad O+++ (moderate); Recomandationgrad 1

  • Kontraindikationer

Retrobulbær bestråling er kontraindiceret ved aktiv hypertensiv øjensygdom og/eller diabetisk proliferativ retinopati..

  • Procedure

Behandlingen gives typisk via onkologisk afdeling. Der findes flere protokoller. Randomiserede studier har vist effekt af nedenstående regimer. Generelt er der tendens til, at lav stråledosis og prolongeret behandling er associeret med en lavere grad af bivirkninger. Behandlingen gives som engangsbehandling.

  • Behandlingsregimer:

De hyppigst anvendte regimer er:

  • 20 Gy, fordelt på 10 fraktioner givet over 2 uger
  • 10 Gy, fordelt på 10 fraktioner givet over 2 uger

Et retrospektivt studie finder ens effekt ved disse to regimer (9)

Retrobulbær bestråling kan gives som monoterapi, men som regel vil der samtidig gives binyrebarkhormon.

  • Bivirkninger/langtidskonsekvenser

Er sjældne og som regel milde, men marginalt hårtab i tindingeregionerne og let øget risiko for katarakt er beskrevet. I observationelle studier med opfølgningstid på mere end 20 år er der ikke observeret alvorlige langtidskonsekvenser af retrobulbær bestråling.

tiltoppen


Anden immunmodulerende behandling

  • Ciclosporin

Ciclosporin er vist mere effektiv i tillæg til oral glukokortikoid end oral glukokortikoid alene og mere effektiv end begge behandlinger alene. Prednisolondosis kan reduceres (10,11). Der foreligger dog ikke studier af effekten sammenlignet med intravenøs pulsbehandling med methylprednisolon

Der kan evt. suppleres med ciclosporin ved svær progredierende exophthalmus med mangelfuld respons af prednisolon eller prednisolonbivirkninger.

Evidence grad OOO+ (very low); Recomandationgrad 2

  • Somatostatin

Somatostatinanaloger har ikke vist signifikant effekt i randomiserede studier (3,12)

Ved manglende effekt af iv-methylprednisolon, eller i ventetiden på retrobulbær bestråling, kan forsøges behandling med somatostatinanalog. (octreotid, Sandostatin) Evidence grad OOO+ (very low); Recomandationgrad 2

  • Rituximab

Rituximab er et humant monoklonalt antistof, der specifikt bindes til CD20-antigenet på overfladen af B-lymfocytter. Virkningsmekanisme af Rituximab formodes at være antistofafhængig cellulær toksicitet, hæmmet celleproliferation og induktion af apoptose (13). 

Ved autoimmune sygdomme er Rituximab foreslået som en ny terapeutisk mulighed. Denne behandling er endnu ikke etableret mod GO, men flere case-serie studier har vist effekt med et gennemsnitligt fald i CAS (clinical activity score) på 3.5. (14). Yderligere studier afventes inden denne terapeutisk mulighed kan implementeres i klinikker. Evidencegrad OOO+ (very low); Recomandationgrad 2.

tiltoppen


Kirurgisk behandling

Kirurgisk behandling af Graves orbitopati omfatter subakut kirurgisk behandling ved DON (orbital dekompression, i sjældne tilfælde lateral cantholyse), og behandling af kosmetiske følgevirkninger, når der ikke er tegn til aktiv sygdom.

  • Øjenlågskirurgi kan f.eks. omfatte behandling af orbitalt fedtprolaps, dermatochalasis (overskydende hud) og øjenlågsretraktion.
  • Skelekirurgi udføres, lige som kosmetisk øjenlågskirurgi, først når der ikke er tegn til aktiv sygdom. Generende dobbeltsyn forsøges i den aktive fase behandlet med prismebriller eller øjenklapbehandling.
  • Orbital dekompression udføres ved DON. Desuden tilbydes indgrebet også på kosmetisk rehabiliterende indikation. Orbital dekompression udføres i Danmark hyppigst som dekompression af enten den orbitale medialvæg, -lateralvæg og/eller orbitagulvet.

tiltoppen


 Forebyggelse af GO efter 131I-behandling

Specifik NBV omhandlende steroidprofylakse i forbindelse med radiojod-behandling er under udarbejdelse.

tiltoppen


 Forebyggelse af GO efter thyroidektomi

Der foreligger ikke sikker evidens men ej heller RCT for eller imod binyrebarkhormon behandling i relation til thyroidektomi. Hos patienter med svær GO, stor struma og svær styrbart stofskifte, kan total thyroidektomi kombineret med prednisolon behandling overvejes (samme behandlingsregime som efter I131 behandling) (1).
- Evidence grad OOO+ (very low); Recomandationgrad 2

tiltoppen


Opfølgning

Kirurgisk behandling af Graves orbitopati omfatter subakut kirurgisk behandling ved DON (orbital dekompression, i sjældne tilfælde lateral cantholyse), og behandling af kosmetiske følgevirkninger, når der ikke er tegn til aktiv sygdom.

  • Øjenlågskirurgi kan f.eks. omfatte behandling af orbitalt fedtprolaps, dermatochalasis (overskydende hud) og øjenlågsretraktion.
  • Skelekirurgi udføres, lige som kosmetisk øjenlågskirurgi, først når der ikke er tegn til aktiv sygdom. Generende dobbeltsyn forsøges i den aktive fase behandlet med prismebriller eller øjenklapbehandling.
  • Orbital dekompression udføres ved DON. Desuden tilbydes indgrebet også på kosmetisk rehabiliterende indikation. Orbital dekompression udføres i Danmark hyppigst som dekompression af enten den orbitale medialvæg, -lateralvæg og/eller orbitagulvet.

tiltoppen


 Klassifikation af sværhedsgrad af GO (NOSPECS)

"NOSPECS" klassifikation (GO)
Klasser og grader 
Forandringer
0. Ingen tegn eller symptomer
1. Kun tegn
2. Bløddelsforandringer
0 Ingen
a Minimalt
b Moderat
c Udtalt
3. Proptose
0 < 23 mm
a 23-24 mm
b 25-27 mm
c > 28 mm
4. Ekstraokulær muskelpåvirkning
0 Ingen
a Kun i yderstilling
b Bevægelseshæmning
c Fiksation af øjet/øjnene
5. Corneapåvirkning
0 Ingen
a Uregelmæssigheder
b Ulcerationer
c Uklarheder, nekroser, perforation
6. Synstab
0 > 0,67
a 0,67-0,33
b 0,33-0,10
c < 0,10

tiltoppen


 Klassifikation af sværhedsgrad af GO (CAS)

CAS Klassifikation (GO)
Klasser og grader
Forandringer (1 point per punkt)
Smerter

Smerter, trykken bag øjet gennem de sidste 4 uger

 

Smerter i relation til bevægelse af øjet gennem de sidste 4 uger

Rødme

Rødme af øjenlåg

 

Diffus rødme af conjunctiva dækkende mindst en kvadrant

Hævelse

Hævelse af øjenlåg

 

Chemosis

 

Hævelse af karunkel

Ved opfølgende kontrol kan der yderligere scores for:
 

Stigende proptose >2mm

 

Fald i monokulær motilitet i  en retning på > 8o

 

Fald i synsstyrke på > 1 linie på Snellen tavle

tiltoppen


Øjenlægeundersøgelsen

Øjenlægeundersøgelsen kan omfatte registrering af følgende forhold:

Externa: øjenlågsødem, øjenlågserytem, tegn til lid-lag, øjenlågsretraktion, palpation af retrobulbær resistance.
Stilling, leje og motilitet, herunder registrering af øjnenes protrusion med f.eks. Hertels exopthalmometer og hvor vidt patienten angiver diplopi ved motilitetsundersøgelsen.
Pupilforhold: naturlig reaktion for lys?
Visus med relevant afstandskorrektion
Farvesyn
Synsfelt: såfremt man mistænker dysthyreoid opticus neuropati, udføres autoperimetri frem for andre synsfeltsundersøger.
Spaltelampeundersøgelse: chemosis (måles bedst mellem limbus cornea og canthus laterale), conjunctival injektion, erytem af plica semilunaris eller karunklen, tegn til keratopati.
Intraokulært tryk: ved mistanke om restriktiv motilitetsindskrænkning måles det intraokulære tryk såvel ved blik lige frem som til siden, idet det intraokulære tryk i så fald oftest divergerer.
Oftalmoskopi
Sygdommens aktivitet graderes i henhold til CAS gradering, sværhedsgraden i henhold til NOSPECT gradering.

Mere information hos EUGOGO
Ved behov suppleres med:

  • Ortoptisk undersøgelse i tilfælde af generende dobbeltsyn mhp. undersøgelse for behov for prismebehandling og, ved inaktiv Graves orbitopati, skelekirurgi
  • Fundusfoto ved behov for dokumentering af f.eks. papilforhold

tiltoppen


 Behandlingsalgoritme for patienter med Graves orbitopati

Graves Orbitopati Algoritme

 

tiltoppen


Referenceliste

    • 1. Bartalena L, Baldeschi L, Boboridis K, Eckstein A, Kahaly GJ, Marcocci C, Perros P, Salvi M, Wiersinga WM; European Group on Graves' Orbitopathy (EUGOGO). The 2016 European Thyroid Association/European Group on Graves' Orbitopathy Guidelines for the Management of Graves' Orbitopathy.Eur Thyroid J. 2016 Mar;5(1):9-26. doi: 10.1159/000443828. Epub 2016 Mar 2.
    • 2. Laurberg P, Berman DC, Bulow P, I, Andersen S, Carle A:
      Incidence and clinical presentation of moderate to severe graves' orbitopathy in a Danish population before and after iodine fortification of salt.
      J Clin Endocrinol Metab 97:2325-2332, 2012
    • 3. WM Wiersinga and GJ Kahaly.
      Graves' Orbitopati, A multidisciplinary approach.
      2010.
    • 4. Bartalena L, Marcocci C, Tanda ML, Manetti L, Dell'Unto E, Bartolomei MP, Nardi M, Martino E, Pinchera A:
      Cigarette smoking and treatment outcomes in Graves ophthalmopathy.
      Ann Intern Med 129:632-635, 1998
    • 5. Kahaly GJ, Pitz S, Hommel G, Dittmar M:
      Randomized, single blind trial of intravenous versus oral steroid monotherapy in Graves' orbitopathy.
      J Clin Endocrinol Metab 90:5234-5240, 2005
    • 6. Marcocci C, Marino M:
      Treatment of mild, moderate-to-severe and very severe Graves' orbitopathy.
      Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 26:325-337, 2012
    • 7. Rajendram R, Bunce C, Lee RW, Morley AM:
      Orbital radiotherapy for adult thyroid eye disease.
      Cochrane Database Syst Rev 7:CD007114, 2012
    • 8. Tanda ML, Bartalena L:
      Efficacy and safety of orbital radiotherapy for graves' orbitopathy.
      J Clin Endocrinol Metab 97:3857-3865, 2012
    • 9. Kahaly GJ, Rosler HP, Pitz S, Hommel G:
      Low- versus high-dose radiotherapy for Graves' ophthalmopathy: a randomized, single blind trial.
      J Clin Endocrinol Metab 85:102-108, 2000
    • 10. Kahaly G, Schrezenmeir J, Krause U, Schweikert B, Meuer S, Muller W, Dennebaum R, Beyer J:
      Ciclosporin and prednisone v. prednisone in treatment of Graves' ophthalmopathy: a controlled, randomized and prospective study.
      Eur J Clin Invest 16:415-422, 1986
    • 11. Prummel MF, Mourits MP, Berghout A, Krenning EP, van der Gaag R, Koornneef L, Wiersinga WM:
      Prednisone and cyclosporine in the treatment of severe Graves' ophthalmopathy.
      N Engl J Med 321:1353-1359, 1989
    • 12. Bartalena L, Lai A, Compri E, Marcocci C, Tanda ML:
      Novel immunomodulating agents for Graves orbitopathy.
      Ophthal Plast Reconstr Surg 24:251-256, 2008
    • 13. Hegedus L, Smith TJ, Douglas RS, Nielsen CH:
      Targeted biological therapies for Graves' disease and thyroid-associated ophthalmopathy. Focus on B-cell depletion with Rituximab.
      Clin Endocrinol (Oxf) 74:1-8, 2011
    • 14. Hegedus L, Bonnema SJ, Smith TJ, Brix TH:
      Treating the thyroid in the presence of Graves' ophthalmopathy.
      Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 26:313-324, 2012

tiltoppen