Tovholder:
Allan Carlé
Revideret: Oktober 2018
Næste revision: Oktober 2021

Øvrige forfattere

Anne Lene Dalkjær Riis
Birte Nygaard
Diana Lerkevang Grove Laugesen'
Eva Ebbehøj
Jesper Karmisholt
Nils Knudsen

Vedr. interesse konflikter – se venligt: link

Hvad omfatter denne NBV?

Udredning og behandling af Graves’ sygdom (diffus toksisk struma), Multinodøs toksisk struma samt solitært toksisk adenom hos voksne ikke gravide

Hvad omfatter denne NBV ikke?

Udredning og behandling af thyroiditis (se NBV thyroiditis), behandling af thyrotoksikose hos børn og gravide

Diagnosekoder (ICD)

ICD-10: E05.0 E05.1 E05.2

Definition

I praksis bruges begreberne hyperthyroidisme, hyperthyreose og thyrotoksikose ofte som synonymer, men thyrotoksikose defineres som en øget forekomst af thyroideahormon i blodet, mens hyperthyroidisme/hyperthyreose defineres som en øget produktion af thyroideahormon fra gl. thyroidea.
tiltoppen  


Forekomst

I Danmark diagnosticeres årligt 80/100.000 svarende til ca. 5.000 nye tilfælde af hyperthyroidisme. Kvinde- mand ratio 5:1. Diffus toksisk struma er den hyppigste subtype < 60 år, mens multinodulær er den hyppigste hos patienter > 60 år (1). Livstidsrisiko i Danmark er 10,5 % for kvinder og 2,4 % for mænd (2).

tiltoppen


Diagnose

Figur 1. Diagnostisk algoritme baseret på målinger af TSH, T3 og T4

Figur1

tiltoppen


Symptomer og kliniske fund

Kan være diffuse og variere i sværhedsgrad, bl.a. afhængig af alder og co-morbiditet. Nedenstående er ikke udtømmende, og man behøver ikke have alle symptomer:

Indre uro, nervøsitet, søvnbesvær, koncentrationsbesvær, hukommelsesbesvær, hjertebanken,  åndenød, tremor, vægttab, diarré, menstruationsforstyrrelser, varmeintolerans og hedeture, træthed,  struma.
tiltoppen


Komplikationer

Osteoporose, atrieflimren, hjertesvigt, kognitive deficit samt øget mortalitet.
tiltoppen


Udredning

Ved mistanke om stofskiftelidelse måles som screeningsprøve TSH. Er denne abnorm måles T4 og T3.
Patienter henvist med thyrotoksikose udredes med:

  • TSH, T4 og T3.
  • CRP ved mistanke om thyroidit.
  • TSH-receptor antistoffer (TRAb, nogle laboratorier bruger betegnelsen TRAK).
  • Evt. thyroideascintigrafi/ultralyd (afhængig af lokale retningslinjer anvendes scintigrafi eller ultralyd som primær billeddiagnostik). 

Såfremt der forligger forhøjet TRAb, og der ikke er palpable knuder i gl. thyroidea kan billeddiagnostik evt. udelades.

tiltoppen


Ætiologi

Thyrogen

Autoimmun

  • Graves’ sygdom (Diffus toksisk struma)

Non-autoimmun

  • Multinodøs toksisk struma
  • Solitært toksisk adenom
  • HCG-overproduktion (herunder gestationel transient thyrotoksikose, se særskilt NBV)

Betinget af destruktion af glandula thyroidea:

  • Subakut thyroiditis (De Quervain), se særskilt NBV
  • Stum thyroiditis (inklusive postpartum thyroiditis), se særsilt NBV
  • Thyroiditis efter radiojodbehandling

Farmakologisk betinget:

  • Amiodaron, se særskilt NBV
  • Jod excess – såsom røntgen kontrast
  • Excessiv thyroideahormon indtagelse (thyrotoxicosis factitia)
  • Immunmodulerende stoffer, se særskilt NBV
  • Lithium

Sekundær hyperthyroidisme ved hypofyse/hypothalamuslidelser

  • TSH-producerende hypofyseadenom (meget sjælden)

Non-thyroidea sygdom  

  • Svær somatisk eller psykiatrisk sygdom kan medføre påvirket thyroidea funktion -  typisk ses primært lavt s-T3, men TSH kan også være supprimeret

tiltoppen


Differentialdiagnoser (Tabel 1)

Graves sygdom

    • TRAb positiv. (TRAb-negativ Graves’ kan dog måske forekomme i sjældne tilfælde).    
    • Ofte yngre patient.
    • evt. Graves orbitopati.
    • Diffus, hypervaskulariseret struma med ensartet høj aktivitet vurderet ved scintigrafi og/eller Ultralyd.  
    Oftere er T3 mere forhøjet end T4

Multinodøs toksisk struma

  • Flere knuder (og struma) på scintigrafi (varme knuder) .
  • Negativ TRAb.

Solitært toksisk adenom

  • En enkelt knude på scintigrafi (varm).
  • Negativ TRAb

Subakut thyroidit

  • Øm glandula thyroidea.
  • Manglende Tc- optagelse på scintigrafi.
  • CRP forhøjelse.
  • Negativ TRAb.

Medikamentel/jod betinget thyroidit

  • Aktuel eller tidligere behandling med af f.eks. amiodaron, immunmodulerende præparater  eller jod excess såsom røntgen kontrast .
  • Fravær af multinodøs struma på UL og som regel manglende Tc-optagelse på scintigrafi.
  • Negativ TRAb.

tiltoppen


Sygdomsgrad kan inddeles i:

tiltoppen


Graves’ sygdom(Diffus toksisk struma) ICD-10 E05.0:

Synonymer: Diffus toksisk struma, Graves’ sygdom, Mb. Basedow.

Ætiologi: 
Graves’ sygdom er en autoimmun sygdom, hvor forekomsten af antistoffer mod TSH receptoren (TRAb) bevirker forhøjet stofskifte, evt. struma og øjensymptomer – Graves’ Orbitopati, tidl. benævnt thyroidea associeret ophthalmopati (TAO). Se særskilt instruks vedrørende Graves' Orbitopati

Behandling

  • Antithyroid medicin  
  • Radioaktivt jod
  • Thyroidektomi

I Danmark er der tradition for medicinsk behandling, som fører til remission hos op til 50-60 % af patienterne, men behandlingsmodaliteterne er principielt ligeværdige under hensyntagen til bl.a. risikoen for komplicerende Graves' Orbitopati. Ved sygdomsrecidiv eller patientpræference herfor bør en definitiv behandling med Radioaktivt jod eller operation overvejes. Hos ældre med betydende co-morbiditet kan langtidsbehandling med antithyroid medicin overvejes.

Efter ophør med antithyroid behandling er recidiv risikoen størst hos rygere, høj TRAb, initialt svær T3 forhøjelse og stor struma.

Særlige hensyn i forhold til behandlingsvalg gælder for patienter med Graves’ Orbitopati, gravide/ammende og børn:

Livskvaliteten (QoL) er ofte nedsat hos patienterne med klager over en fornemmelse af ”ikke at være sig selv”, selv når stofskiftet biokemisk er normaliseret. Imidlertid er QoL sammenlignelig ved hver af de tre behandlingsmuligheder.  (3)

Der udspørges og undersøges specifikt for Graves’ Orbitopai, og patienten oplyses om symptomer herpå (se link), der bør føre til prompte lægekontakt; specielt vedvarende synsnedsættelse, øjensmerter eller påvirket farvesyn.

Ved valg af behandling bør patienten inddrages i fordele og ulemper ved de forskellige regimer. 

Initial behandling

Symptomatisk behandling

Betablokade giver god og hurtigt indsættende lindring ift hjertebanken, tremor og indre uro og bør overvejes som initiel behandlingen, indtil effekten af den antithyroide medicin sætter ind. Særligt hos ældre patienter med hviletakykardi eller kendt hjertesygdom.

  • Propranolol er førstevalg, dosering 10-40 mg x 4 dagligt. Udtrappes over 1 uge, når patienten er euthyroid.
  • Ved kontraindikationer til Propranolol kan Verapamil, vælges i dosering 40-80 mg x 3 dagligt.
  • RygestopTilrådes, da rygning øger risikoen for recidiv og for udvikling af Graves’ Orbitopati.

Antithyroid behandling (ved graviditet  se: link til graviditet og thyroideaa NBV)

Som udgangspunkt behandles alle patienter initialt med antithyroid medicin.

Medicinsk behandling

Vælges i håb om at opnå remission. Der behandles med titrerings-regime eller block-replacement-terapi .

Titrerings-regime foretrækkes ofte pga. lavere antithyroid medicinsk dosis og dermed mindre risiko for bivirkninger.

Block-replacement-terapi vælges, når behovet for stabilt stofskiftekontrol vægtes højt, fx ved Graves’ Orbitopati, eller hvis behandling med titrering viser sig vanskelig (svingende stofskifte eller ”skæv profil” med høj T3 og lav T4).

Block-replacement-terapi er kontraindiceret hos gravide.

Ved titreringsregime erførstevalg antithyroid medicin er Thiamazol – pga. lavere risiko for bivirkninger sammenlignet med Propylthiouracil (PTU). Dog således at man hos fertile kvinder bør drøfte graviditetsønske o g  valg af antithyroid medicin (link til NBV om  thyroidea sygdom ved graviditet og infertilitet). Behandlingsvarighed er vanligvis 12-18 måneder. Ved titrerings-regime vil aktuelle dosis af antithyroid medicin og evt. niveau af TRAb være vejledende for tidspunktet for ophør af behandling. Block-replacement-terapi kan seponeres umiddelbart eller udtrappes.

Figur2

Bivirkninger (listen er ikke udtømmende)

  • Kløende hududslæt.
  • Artralgi, oftest i proximale fingerled.
  • Agranulocytose ca. 1 %, oftest < 100 dage, men kan opstå sent i forløbet: Ved feber eller halssmerter skal pt. pausere Thiamazol og søge læge mhp. kontrol af leukocyt-differentialtælling. 
  • Leverpåvirkning, oftest cholestatisk: vedvarende mavesmerter, kvalme, anoreksi, icterus, lysfarvet afføring og mørk urin skal føre til lægekontakt mhp. kontrol af leverparametre.

Milde bivirkninger herunder hudreaktioner kan oftest tolereres under antihistamin behandling og/eller skift til PTU. Ved alvorlige bivirkninger skiftes til anden behandling end antithyroid medicin.

Patienten skal ved behandlings start informeres om bivirkninger til antihyroid medicin specielt forholdregler vedr. feber/halssmerter.
Der er ikke kryds-allergi mellem thiamazol og PTU, om end en kraftig allergisk reaktion giver en større risiko for allergi mod begge præparater.
Bivirkningerne opstår hyppigst ved høj dosis men kan også ses ved lav dosering.

Kontrol under behandling

Målet for behandlingen er, at stofskiftet ligger højt i normalområdet, dvs. T4 i normalområdet og TSH nederst i normalområdet, når denne atter er målbar (ofte først efter måneder).
Det er helt centralt at undgå TSH forhøjelse, da Graves’ Orbitopati herved kan forværres eller fremprovokeres.

Kontrol efter f.eks. 2- 4 uger, og derefter afhængig af forløbetDer behandles som hovedregel i 12-18 måneder.

Opfølgning efter endt behandling:

Kontrol f. eks. efter 3 og 6 uger, 3, 6 og 12 måneder. Patienten afsluttes til egen læge med råd om

  • Kontrol af stofskiftet årligt og ved symptomer på hyperthyroidisme.
  • Lægehenvendelse ved øjensymptomer.
  • Kontrol af stofskiftet både før og ved påvist graviditet (se i øvrigt NBV graviditet og thyroideasygdom)

Radioaktiv jodbehandling

Overvejes når medicinsk behandling ikke tåles, ved recidiv efter medicinsk behandling eller som initial behandling ved ønske om definitiv behandling, fx ved stor struma. Behandlingens succeskriterium er at gøre patienten eu- eller hypothyroid. Den umiddelbare effekt af jodbehandling ved Graves’ varierer, idet der både kan ses hurtig udvikling af hypothyroidisme, men også længerevarende stigning i stofskiftet med samtidig stigning i TRAb.

Der henvises til selvstændig NBV om radioaktiv jodbehandling, hvor kontraindikationer (graviditet, amning, manglende compliance til strålehygiejniske forholdsregler, aktiv og moderat til svær Graves’ Orbitopati, graviditetsønske indenfor få måneder), bivirkninger, ulemper (behandlingssvigt, behov for substitutionsbehandlings med L-thyroxin, udvikling/forværring af Graves’ Orbitopati) samt behandling og kontrol forløb beskrives.

Operation

Vælges ved ønske om hurtig og endelig stofskiftekontrol, særligt ved stor symptomgivende struma, gentagne recidiver, intolerance for medicinsk behandling, patient præferenc eller moderat til svær Graves’ Orbitopati. Der anbefales total thyroidektomi mhp. at undgå recidiv. Der er derfor efterfølgende livslangt behov for L-thyroxin. Operation er mere effektivt end radioaktiv jodbehandling, idet der ikke opstår recidiv af hyperthyroidisme.
Der forbehandles med antithyroid medicin og evt. betablokker. D-vitamin mangel korrigeres præoperativt, da risiko for post-operativ hypocalcæmi reduceres. Der stiles så vidt mulig efter normalisering af stofskiftet før operation. Er dette ikke muligt pga. f.eks. medicinallergi, stiles mod betablokkering (evt. anvendelse af verapamil) til puls ca. 80. Præoperativt kan peroral kalium-iodid mikstur anvendes mhp. at dæmpe stofskiftet og hæmme kirtlens vaskularisering.. Dosis f.eks. kalium-jodid mikstur, 20 mg/ml, 10 ml dagligt eller tablet kalium-jodid 200 mg i 10 dage forud for operation.

Kontraindikationer

Betydende co-morbiditet, graviditet (relativ) (se NBV graviditet og thyroideasygdom).

Komplikationer til kirurgi

Per- og post-operativ blødning, infektion, n. recurrens parese (ca. 1 %), hypoparathyroidisme (5 % - 10 %)

Opfølgning

Indstilling af substitutionsbehandling og kontrol af Ca2+ efter behov. Fertile kvinder skal instrueres i behovet for kontrol af stofskiftet inklusiv TRAb før og under graviditet (link til NBV).

tiltoppen


Toksisk multinodøs struma ICD-10: E05.2

Synonymer

Knude-struma med højt stofskifte, Toxic multinodular goitre, Plummers disease.

Ætiologi

Tilstanden skyldes, at der i glandula thyroidea opstår autonomt fungerende celler. Sådanne celler har typisk en aktiverende somatisk mutation i TSH receptoren, hvilket kan medføre både struma og hyperthyroidisme. Jodmangel er en væsentlig risikofaktor for opståen af autonomi. Tilstanden er oftest langsomt progredierende og livslang.

Symptomer

Symptomerne på hyperthyroidisme er ofte milde, eventuelt fraværende. Der kan være strumarelaterede symptomer som globulusfornemmelse, synkebesvær eller kosmetiske gener. Struma er ofte med sideforskel og palpable knuder.
Mild hyperthyroidisme  er forbundet med risiko for atrieflimren og osteoporose og er af denne grund behandlingskrævende uanset eventuel manglende symptomatologi.

Udredning

Se under hyperthyroidisme og differentialdiagnostiske overvejelser.

Behandling:

Der findes tre behandlingsformer nævnt i prioriteret rækkefølge (+ evt symptom behandling se under Graves’ sygdom):

1) Radioaktiv jodbehandling.

131Jod optages fortrinsvis i autonome thyrocytter, der uger til måneder efter behandling ødelægges. Ved radioaktiv jodbehandling er effekten på hyperthyroidisme langsomt indsættende, idet ca. 50 % af patienterne er euthyroide efter 3 mdr. og 80 % efter 6 mdr. Effekt på struma er ofte varierende (gennemsnitligt 40 % - 50 % struma reduktion) og mere langsomt indsættende (ændringer kan stadig ses 1-2 år efter) (6) . Risiko for hypothyroidisme hos ca. 30% af patienterne i løbet af de første 5 år. 

Hos ældre eller hjertesyge patienter anvendes antithyroid medicin som forbehandling til Radioaktiv jodbehandling  for at opnå hurtig stabilisering af stofskiftet og for at undgå opblussen umiddelbart efter Radioaktiv jodbehandling .

Der henvises i øvrigt til selvstændig NBV om radioaktiv jodbehandling.

Kontraindikationer og komplikationer og opfølgning

Se selvstændig NBV om radioaktiv jodbehandling.

2) Kirurgisk behandling.

Ved stor struma og især ved kompression af trachea foretrækkes operativ behandling. Der bør udføres total (nær-total) thyroidektomi.
Komplikationer og opfølgning

Se under Graves’ Sygdom/operation.

3) Medicinsk antithyroid behandling.

Denne behandling er grundet sygdommens naturhistorie livslang med risiko for bivirkninger. Kan anvendes i lav dosering til ældre eller svagelige patienter, der ikke kan eller ønsker at medvirke til radioaktiv jodbehandling  eller operation.

Opfølgning

Regelmæssig kontrol af TSH og T4 mhp. behandlingsjustering, fx hver 8 uge. Efter stabilisering kan patienten afsluttes til egen læge med kontrol hver 3.-6. måned. Behandling og kontrol er livslang.

Supplerende:
Scintigrafisk ”kolde knuder” ved Toksisk multinodøs struma  udredes og behandles i henhold til vejledning for dette (se NBV udredning af knuden i gl. thyroidea).

Patienter med Graves’ og samtidig  toksisk multinodøs struma behandles primært som Graves sygdom (ses hos ca 5% af patienter med skintigrafisk nodøs struma) (for behandling, se under Graves afsnittet). Hvis antithyroid medicin ikke kan udtrappes eller der opstår recidiv vælges efterfølgende Radioaktiv jodbehandling eller kirurgi.

tiltoppen


Solitært toksisk adenom ICD-10: E05.1

Ætiologi

Se afsnittet om multinodøs toksisk struma for baggrunden for opståen af autonomi. Solitær toksisk adenom adskiller sig fra multinodøs toksisk struma, ved at der kun er et enkelt adenom med autonom hormon produktion. Ligesom multinodøs toksisk struma er tilstanden oftest langsomt progredierende og livslang. Forekomsten af Solitær toksisk adenom er ikke relateret til jodstatus.

Klinik

Oftest symptomfattig, men alle symptomer på hyperthyroidisme kan ses.

Udredning

Se under hyperthyroidisme samt differentialdiagnostiske overvejelser.

Differentialdiagnoser

Se tabel 1.

Behandling

Som multinodøs toksisk struma.

Radiojodterapi

Radioaktivt jod er normalt den anbefalede behandling. Effekten på hyperthyroidismen er bedre for Solitært toksisk adenom end ved multinodøs toksisk struma, idet der er en 75 % respons rate efter 3 mdr. I Danmark bruges relativt lave 131I doser, og behandlingskrævende hypothyroidisme ses hos cirka 10 % 5 år efter radiojod behandling (7). Risikoen for hypothyroidisme er størst hos ældre og hos patienter, der ikke havde supprimeret TSH før behandling. Se selvstændig NBV om radioaktiv jodbehandling.

Medicin

Medikamentel antithyroid behandling benyttes efter samme principper som ved multinodøs toksisk struma. Se afsnittet herfor.

Kirurgi

Ved kirurgi foretages hemithyroidektomi.

Supplerende

Scintigrafisk ”kolde knuder” udredes i henhold til vejledningen herfor (NBV: Udredning af knuden i gl. thyroidea), og før man eventuelt vælger Radioaktiv jodbehandling .

tiltoppen


Subklinisk thyrotoksikose

Definition

Subklinisk thyrotoksikose er ikke en selvstændig sygdomstilstand men hentyder blot til den biokemiske sygdomsgrad. Ætiologi og udredning er derfor som for thyrotoksikose generelt.
Det er en biokemisk diagnose, der stilles, når TSH ved gentagne målinger er under referenceområdet og T4 og T3 er normale. Typisk vil FT4 og FT3 dog ligge højt i normalområdet.
Det forudsættes, at patienten ikke er svært kronisk eller akut syg (non-thyroidal illness).

Forekomst

Prævalensen af subklinisk thyrotoksikose afhænger af alder, køn og jodindtaget.  Subklinisk thyrotoksikose rammer 10 % af befolkningen i jodmangel områder og ca. 1% i jodsufficiente områder (8). Tilstanden forekommer hyppigere med stigende alder.

Differentialdiagnoser

Anden sygdom eller farmakologisk behandling, fx med glukocorticoider, kan give et lignende biokemisk billede. Se i øvrigt tabel 1.

Symptomer

Oftest asymptomatisk, men forbundet med risiko for komplikationer såsom atrieflimren og osteoporose. Patienterne bør udredes for dette.

Behandling

Indikation for behandling er omdiskuteret. Nyere data (inklusiv danske) taler for mere aktiv behandling af subklinisk hyperthyreose, idet der er påvist øget mortalitet og kardiovaskulær morbiditet. (10-13)

Der er styrket indikation for behandling ved gentagne TSH-målinger < 0.1 mU/l uanset evt. risikofaktorer eller symptomer. Ved TSH 0.1-0.3 mU/l bør behandling overvejes ved symptomer eller tilstedeværelse af en eller flere risikofaktorer: alder > 65 år, osteoporose, hjertesygdom inkl. Atriflimren

Valg af behandlingsmodalitet afhænger af ætiologien.

Opfølgning

Ubehandlede bør kontrolleres hver 6-12 mdr – kan følges hos egen læge.

tiltoppen


Thyrotoksisk krise

Diagnose

Sjælden, livstruende tilstand med svære thyrotoksiske symptomer. De klassiske symptomer er takycardi/arytmitendens, feber og cerebral påvirkning. Herudover kan der ses diarré, kvalme, opkastninger, dehydrering, kardiel inkompensation, tendens til tromboembolisme og cirkulatorisk kollaps. Tilstanden er ofte præcipiteret af anden sygdom, traume, operation eller fødsel hos patient med uerkendt eller insufficient behandlet hyperthyroidisme.
Diagnosen baseres på kliniske fund, idet de perifere thyroideahormoner ikke nødvendigvis findes svært forhøjede.

Behandling

Behandlingen forgår ofte på intensiv afdeling og under telemetri.

Antithyroid behandling

Propylthiouracil (PTU) foretrækkes da PTU i høje doser hæmmer den perifere omdannelse af T4 til T3.
Der gives en bolus på 400 mg PTU og herefter 200 mg hver 4.time (knuste tabletter opslemmes i vand og gives peroralt eller i ventrikelsonde). Alternativt kan vælges PTU til iv-dosering. Hvis PTU er kontraindiceret, kan imidazolderivat anvendes.

Jodidindgift

De første 2 døgn gives én time EFTER hver PTU dosis 5 ml Natrium-jodid 50mg/ml iv. Alternativt kan anvendes tbl./mikstur Kalium-jodid 400mg.

Betablokade

Tbl. Propranolol gives i døgndoser på 120-240 mg fordelt på 4-6 doser. Eventuelt gives 2 mg propranolol som langsom iv injektion med 4-6 timers interval under monitorering.

Glukocorticoider

Hydrokortison (Solu-Cortef) 100 mg x 3-4 iv/døgn i 2-3 døgn.

Øvrig behandling:

Hyperpyreksi: Paracetamol og evt. mekanisk afkøling. På sigt overvejes thyroidektomi.

Væskesubstitution

Antibiotika anvendes på vide indikationer.
Yderligere intensivt understøttende terapi afhængig af symptomatologi og udløsende årsag.
tiltoppen


Referencer

  1. Bulow PI, Laurberg P, Knudsen N, Jorgensen T, Perrild H, Ovesen L, Rasmussen LB.
    Increase in incidence of hyperthyroidism predominantly occurs in young people after iodine fortification of salt in Denmark.
    J Clin Endocrinol Metab 2006;91:3830-34
  2. Carlé A, Pedersen IB, Knudsen N, Perrild H, Ovesen L, Rasmussen LB, Laurberg P.
    Epidemiology of subtypes of hyperthyroidism in Denmark: a population-based study.
    Eur J Endocrinol. 2011;164(5):801-9. 
  3. Abraham-Nordling M, Torring O, Hamberger B, et al.
    Graves' disease: a long-term quality-of-life follow up of patients randomized to treatment with antithyroid drugs, radioiodine, or surgery.
    Thyroid. 2005 Nov;15(11):1279-86.
  4. Abraham P,  Avenell A,  McGeoch SC, Clark L, Bevan JS.
    Antithyroid drug regimen for treating Graves' hyperthyroidism.
    Editorial Group: Cochrane Metabolic and Endocrine Disorders Group. Published Online: 20 JAN 2010 on http://www.thecochranelibrary.com
  5. Bartelena L,Marcocci C, Bogazzi F, et al.
    Relation between therapy for hyperthyroidism and the course of Graves’ ophthalmopathy.
    New Engl J Med 1998;338:73-78
  6. Nygaard B, Hegedüs L, Nielsen KG, Ulriksen P, Hansen JM.
    Radioiodinetreatment  of multinoular toxic goitre.
    Archives of internal medicine 1999; 159:1364-1368 
  7. Nygaard B, Hegedüs L, Nielsen KG, Ulriksen P, Hansen JM.
    Long term effects of radioactive iodine on thyroid function and size in patients with solitary autonomous functioning toxic thyroid nodules.
    Clin Endcrinol 1999;49:197-202.
  8. Laurberg P, Pedersen KM, Hreidarsson A, Sigfusson N, Iversen E, Knudsen PR.
    Iodine intake and the pattern of thyroid disorders: a comparative epidemiological study of thyroid abnormalities in the elderly in Iceland and in Jutland, Denmark.
    J Clin Endocrinol Metab. 1998 Mar;83(3):765-9.
  9. Bahn RS, Burch HB, Cooper DS, Garber JR, Greenlee MC, Klein I, Laurberg P, McDougall IR, Montori VM, Rivkees SA, Ross DS, Sosa JA, Stan MN; American Thyroid Association; American Association of Clinical Endocrinologists.
    Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis: management guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists.
    Endocr Pract. 2011 May-Jun;17(3):456-520.
  10. Biondi B, Bartalena L, Cooper DS, Hegedus L, Laurberg P, Kahaly GJ. The 2015 European Thyroid Association Guidelines on Diagnosis and Treatment of Endogenous Subclinical Hyperthyroidism. Eur Thyroid J. 2015;4(3):149-63
  11. Wiersinga WM. Guidance in Subclinical Hyperthyroidism and Subclinical Hypothyroidism: Are We Making Progress? Eur Thyroid J. 2015;4(3):143-8.
  12. Kahaly G, Bartalena L, Hegedüs L, Leenhardt L, Poppe K, Pearce S EUROPEAN THYROID ASSOCIATION GUIDELINE FOR THE MANAGEMENT OF GRAVES´ HYPERTHYROIDISM . ETJ 2018 in press
  13. Selmer C1, Olesen JB, Hansen ML, von Kappelgaard LM, Madsen JC, Hansen PR, Pedersen OD, Faber J, Torp-Pedersen C, Gislason GH. Subclinical and overt thyroid dysfunction and risk of all-cause mortality and cardiovascular events: a large population study J Clin Endocrinol Metab. 2014 Jul;99(7):2372-82. doi: 10.1210/jc.2013-4184. Epub 2014 Mar 21.