Tovholder: 
Anne Benedicte Juul

Udarbejdelse: Februar 2015
Næste revision: Februar 2018

Denne NBV vedrørende stofskiftesygdom og graviditet videreformidler som udgangspunkt GRADE baserede anbefalinger og evidens graderinger fra Endocrine Society Clinical Practice Guideline: Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum (2012) (1). Der, hvor vi har valgt at afvige fra denne guideline, vil det være underbygget af referencer. Endocrine Society har ikke afrapporteret begrundelserne for den styrke, som de har givet deres anbefalinger og ej heller, hvorfor de i visse tilfælde har opgraderet kvaliteten af evidensen. Vi har derfor formuleret en disclaimer, og i enkelte tilfælde har vi lavet en begrundet justering af styrken af anbefalingerne og/eller kvaliteten af evidensen. For en nærmere metodebeskrivelse vedr. graderinger i denne NBV, se (metodebeskrivelse).
Anbefalinger vedr. interventioner er markeret med pile for at angive styrke og retning samt med symboler for at angive kvaliteten af evidensen. For en nærmere beskrivelse af implikationerne af dette, se generel forklaring på DES’ NBV hjemmeside vedr. GRADE (Oversigt over anvendt graduering)

Hvad omfatter denne NBV:

  • Udredning og behandling af hypothyroidisme hos gravide
  • Udredning og behandling af thyrotoksikose hos gravide
  • Udredning og behandling af gestationel transient thyrotoksikose
  • Udredning og behandling af struma og knuder i glandula thyroidea hos gravide
  • Udredning og behandling af postpartum thyroiditis
  • Thyroideafunktionstest og antistoffer under graviditet
  • Thyroideasygdom og infertilitet

tiltoppen  


Hvad omfatter denne NBV ikke

  • Behandling af thyroideacancer hos gravide
  • Udredning og behandling af thyroideasygdom hos gravide som følge af sygdom i hypothalamus og/eller hypofysen
  • Infertilitet i forbindelse med graviditetstab efter 22 gestationsuge.
  • Infertilitet ved et enkelt graviditetstab.
  • Infertilitet i forbindelse med påvist thyroglobulin antistof..

tiltoppen  


Diagnosekoder (ICD):

  • O992C Thyrotoksikose som komplicerer graviditet, fødsel eller barselsperiode
  • O992B Hypothyroidisme som komplicerer graviditet, fødsel eller barselsperiode
  • O90.5 Thyroiditis efter fødsel i kombination med E03.9 (hypothyroidisme) eller E05.9 (thyrotoksikose)

tiltoppen  


Udredning og behandling af hypothyroidisme under graviditet

Definitioner:

Hypothyroidisme under graviditet:

  • T4/frit T4 estimat < laveste referenceværdi samt TSH > den trimesterspecifikke reference værdi (se afsnit vedr. thyroideafunktionstest), eller TSH > 10 mIU/L uafhængigt af T4/frit T42.
  • Subklinisk hypothyroidisme under graviditet:
    T4/frit T4 estimat inden for den estimerede trimesterspecifikke referenceværdi og TSH > den trimesterspecifikke referenceværdi, men <10 mIU/L (2) (se afsnit om thyroideafunktionstest).

Forekomst:

Prævalensen af fertile kvinder med hypothyreose i Danmark er ca. 2,8 % (2;3). Prævalensen af fertile kvinder med subklinisk hypothyreose er ca. 4 % (1;3;4).

Ætiologi:

I Danmark er kronisk autoimmun thyroiditis den almindeligste årsag til hypothyreose i graviditeten (3). TPO-antistoffer, thyroglobulin antistoffer og sjældnere TRAb, findes hos 5-15 % af alle kvinder i den fertile alder (4). Herefter følger iatrogent induceret hypothyreose (radiojod behandling/strumektomi), forbigående hypothyreose og medikamentelt udløst hypothyreose (antithyroid medicin, lithium, amiodaron samt excessiv jodoptagelse) (3).

Symptomer og kliniske fund:

Se NBV guideline og nyligt publicerede danske artikler (5;6).

Prognose:

Der er en kendt sammenhæng mellem hypothyreose og nedsat fertilitet, øget abortrisiko samt nedsat udvikling af den føtale hjerne.

Diagnose og udredning:

Vedvarende forhøjet TSH (to påfølgende målinger med 3-4 ugers interval) indikerer hypothyreose. T4/frit T4 estimat skelner mellem klinisk hypothyroidisme og subklinisk hypothyroidisme. Selektiv screening (se afsnit vedr. screening).

Kliniske rekommandationer:

Alle gravide med nedsat thyroideafunktion skal så tidligt i forløbet som muligt henvises til endokrinolog for at sikre en optimal opfølgning og behandling af den maternelle thyroideafunktion under og efter graviditeten.

Hypothyreose under graviditet behandles altid med levothyroxin.

  • Ved kendt hypothyroidisme før graviditet anbefales det at levothyroxin justeres til TSH < 2,5 mIU/L (↑↑,⊕).
  • Ved kendt subklinisk hypothyroidisme før graviditet anbefales det at behandle til TSH < 2,5 mIU/L (↑↑,⊕).
  • Anvendelse af liothyronin, kombinationspræparater eller ekstrakter fra dyre-skjoldbruskirtler kan ikke anbefales (↓↓, ⊕⊕). *

*Fodnote: anbefalingen er ikke graderet i kildeguideline. Vi har valgt stærkt at fraråde disse behandlingsformer, fordi behandling af klinisk hypothyroidisme med levothyroxin anses for at være så sikkert og effektivt, at det ville være uetisk at randomisere en kvinde med hypothyroidisme til nogen anden behandling. Dernæst tyder patofysiologiske dyrestudier på, at T3 ikke passerer placenta, medførende risiko for føtal hypothyrodisme ved kombinationsbehandling.

Behandlingsmål og kontrolhyppighed under graviditet:

Trimester-specifikke reference-intervaller anbefales benyttet. Såfremt disse ikke foreligger anbefales en grænse for TSH på < 3,7 mIU/L.

TSH og T4/frit T4 estimat måles hver 4. til 6. uge under graviditeten.

Behandling:

Ved nydiagnosticeret hypothyreose i graviditet startes behandling øjeblikkeligt (↑↑,⊕⊕⊕)

  • Der gives 100 mikrogram levothyroxin dagligt. Dosis titreres i løbet af 2 til 4 uger op til 2,0-2,4 mikrogram/kilogram legemsvægt/dag. Herefter justeres dosis i henhold til TSH og T4/frit T4 estimat. Ved TSH > 20 kan dosis øges til 200 mikrogram dagligt i løbet af få dage.
  • Ved nydiagnosticeret subklinisk hypothyreose i graviditet startes behandling straks. (↑,⊕⊕).
  • Der gives en startdosis på 1,2 mikrogram/kilogram legemsvægt/dag. Herefter justeres dosis i henhold til TSH og T4/frit T4 estimat.
  • Ved kendt hypothyreose/subklinisk hypothyreose anbefales det, at patientens vanlige dosis levothyroxin øges med 30-50 % straks graviditeten er konstateret, og herefter justeres i henhold til TSH og T4/frit T4 estimat (↑↑,⊕⊕⊕⊕).
  • Kvinder, der er euthyroide, men har fået påvist TPO-antistoffer i begyndelsen af graviditeten, bør følges med måling af TSH og T4/frit T4 estimat hver 4 til 6. uge og behandles hvis TSH > 2,5 mIU/L.
  • Patienter med hypothyreose efter total thyroidektomi/radio-jod behandling af Graves´ sygdom skal have målt TRAb så tidligt som muligt i graviditeten. Der er ikke indikation for rutine screening af TRAb hos patienter med hypothyreose.
  • Behandling post-partum:
  • Ved nydiagnosticeret hypothyreose under graviditet foreslås, at dosis reduceres til 50 - 100 mikrogram/dag umiddelbart postpartum, og at TSH og T4/frit T4 estimat kontrolleres hver 4 til 6. uge med henblik på eventuel justering af levothyroxin dosis.

Ved kendt hypothyreose reduceres levothyroxin dosis til den prækonceptionelle dosis umiddelbart postpartum.

Ved subklinisk hypothyroidisme seponeres/reduceres levothyroxin umiddelbart postpartum og TSH og T4/frit T4 estimat følges af endokrinolog.

tiltoppen  


Udredning og behandling af thyrotoksikose under graviditet

Definitioner:

Supprimeret TSH < 0,01 kombineret med forhøjet T4/frit T4 estimat (link til afsnit om graviditetsspecifikke referenceintervaller).

Forekomst:

Thyrotoksikose ses i op til 3 % af alle graviditeter.

Ætiologi:

Graves’ thyrotoksikose skyldes autoimmunitet med positiv TRAb i 95% af tilfældene. TRAb kan dog være negativ under graviditet. De nodulære thyroideasygdomme forårsager < 5 % af alle tilfælde. Gestationel transient thyrotoksikose forårsages af højt hCG-niveau i første trimester. hCG har TSH-lignende effekt. Gestationel transient thyrotoksikose ses hyppigt ved hyperemesis gravidarum (dehydratio, 5 % vægttab og ketonuri), og stofskiftefunktionen bør testes ved denne tilstand.

Symptomer og kliniske fund:

Se NBV guideline.

Udredning:

Differentiering mellem Graves’ thyrotoksikose og gestationel transient thyrotoksikose understøttes af positiv TRAb. Tilstedeværelse af øjensymptomer, struma eller svært forhøjet T3/T4 ratio bør give mistanke om Graves’ thyrotoksikose. Diagnosen stilles biokemisk.Thyroideaskintigrafi er relativt kontraindiceret under graviditet (7). Såfremt skintigrafi er udført under graviditet, anses strålerisikoen for minimal, og der er ikke indikation for at tilråde abort (7).

Prognose:

Gestationel transient thyrotoksikose vil per definition være forbigående. Vedvarende thyrotoksikose gennem 2. trimester taler for anden ætiologi. Graves’ thyrotoksikose har tendens til remission under graviditeten med stor risiko for recidiv postpartum. Der er en kendt sammenhæng mellem thyrotoksikose og øget abortrisiko, for tidlig fødsel, intrauterin væksthæmning, lav fødselsvægt samt føtal død. Derudover kan overbehandling med antithyroid medicin medføre føtal hypothyrodisme.

Behandlingsmål og kontrolhyppighed under graviditet:

• Kvinder med formodet gestationel transient thyrotoksikose følges klinisk og biokemisk, primært hos obstetriker. Såfremt der er tvivl om diagnosen eller udtalte symptomer, anbefales kontrol af TSH og T4/frit T4 estimat med få ugers mellemrum. Vedvarende thyrotoksikose gennem 2. trimester taler for anden ætiologi.

• Ved behandlingskrævende Graves’ thyrotoksikose anbefales initialt tæt biokemisk kontrol hver 2. til 4. uge, efterfølgende hver 4. til 6. uge.
• Patienten skal informeres om potentielle alvorlige bivirkninger ved den antithyroide behandling, herunder symptomer og forholdsregler ved eventuel agranulocytose og leversvigt (Se NBV guideline).
• Behandlingen sigter mod et T4/frit T4-estimat højt i eller lige over referenceområdet. (↑,⊕⊕) (se afsnit vedr. thyroideafunktionstest )
• Ofte vil den medicinske behandling kunne seponeres i løbet af graviditeten. TSH vil ofte være vedvarende supprimeret under graviditeten, hvilket er tilladeligt. Der er ingen evidens for at behandling af subklinisk thyrotoksikose forbedrer graviditetsudfald, og behandling kan potentielt have skadelige effekter på fosteret. (↓,⊕).

Kliniske rekommandationer:

Gestationel transient thyrotoksikose:
• De fleste kvinder med gestationel thyrotoksikose har ikke behov for antithyroid behandling.
• Kortvarig behandling med betablokker (propranolol i lavest mulig dosis, eks. 10-20 mg 3-4 gange i døgnet) kan være indiceret ved udtalte thyrotoksiske symptomer.

Graves’ thyrotoksikose
• Ved behandlingskrævende thyrotoksikose under graviditet gives antithyroid medicin i monoterapi.
• Block-replacement terapi er kontraindiceret.(↓↓,⊕).
• Der gives antithyroid medicin i den lavest mulige dosis, der holder thyroideafunktionen højt i normalområdet. (↑,⊕) (se afsnit vedr. thyroideafunktionstest)
• Der anbefales behandling med PTU i første trimester. Patient tolerance, compliance og lægeligt skøn bør inddrages i overvejelser omkring skift mellem behandlinger.(↑,⊕⊕)
• Der anbefales skift fra PTU til thiamazol efter første trimester. I forbindelse med skift af præparat anbefales tæt kontrol af thyroideafunktionen efter 2 til 4 uger. Virkningen af 5 mg thiamazol svarer til virkningen af 100 mg PTU. (↑,⊕).
• Patienter, som behandles med PTU, bør informeres om risiko for leverpåvirkning og symptomer herpå. (Se NBV guideline)
• Rutinemæssig måling af leverenzymer anbefales dog ikke. (↑⊕)
• Hos patienter med Graves i antithyroid behandling, kan man overveje at seponere antithyroid behandling, så snart graviditeten er konstateret og herefter monitorere thyroideafunktionen tæt og vurdere behovet for medicinsk behandling. (↑,⊕)
• Symptomatisk behandling med betablokade kan være indiceret ved thyrotoksikose.
• Thyroidektomi overvejes ved behandlingssvigt, ved behov for høje doser antithyroid medicin (thiamazol > 30 mg/dag og PTU > 600 mg/dag i en længere periode) eller intolerance over for antithyroid medicin. Total thyroidektomi anbefales, optimalt udført i andet trimester. (↑,⊕)
• Behandling og kontrol af thyrotoksikose med nodulær ætiologi vil være som ovenfor anført.
• Radioaktiv jodbehandling er kontraindiceret under graviditet.

Note: Mod thyrotoksikose hos ikke-gravide anbefales generelt thiamazol fremfor PTU på grund af risiko for hepatotoxicitet og andre alvorlige bivirkninger (f.eks. SLE lignende tilstand) ved PTU. Dog har flere studier fundet teratogene effekter associeret med behandling med thiamazol under organo-genesen i første trimester (9-11). Et nyere dansk registerstudie har ikke fundet forskel i forekomsten af embryopati ved behandling med PTU versus thiamazol, skønt alvorligheden af de observerede misdannelser taler for brug af PTU (12). Generelt anbefales Graves’ patienter at afvente med graviditet til euthyroidisme er opnået. Under et behandlingsforløb bør Graves’ patienter informeres om straks at henvende sig til behandlende læge, så snart graviditet er konstateret.

Visitation:

Alle gravide med thyrotoksikose skal konfereres med endokrinolog.

Planlægning af graviditet hos patienter med Graves´ thyrotoksikose:

• Patienter med Graves´ thyrotoksikose bør anbefales at afvente med graviditet til stofskiftet er normaliseret. Hvis graviditet planlægges, kan medicinen omlægges til PTU i lavest mulige dosis.
• Hos kvinder og mænd, der har fået radioaktiv jodbehandling, skal der gå > 4 måneder efterfølgende før graviditet planlægges, hvilket patienterne skal informeres om.
• Kvinder med stofskiftesygdom skal informeres om at søge læge med henblik på optimering af behandling forud for graviditet, eller så snart graviditeten er indtruffet.

Obstetrisk kontrol og føtale aspekter:

• Der anbefales måling af TRAb i 20. til 24. gestationsuge ved aktiv Graves’ thyrotoksikose eller tidligere Graves’ thyrotoksikose behandlet med radioaktivt jod eller thyroidektomi.

• Gravide med thyrotoksikose, herunder kvinder, der tidligere har haft thyrotoksikose, og som nu er eu- eller hypothyroide som følge af medicinsk eller kirurgisk behadnling, har øget risiko for væksthæmning og tilbydes obstetrisk kontrol med vægtskanning i uge 28 og 32.
• Dysregulerede gravide bør følges med 4 til 5 ugers interval fra uge 25. Ved forhøjede TRAb (2-3 gange øvre referenceinterval) suppleres med skanning for føtal struma ved føtalmediciner. Barnet bør efter fødslen følges med blodprøver til kontrol af stofskiftet f.eks. på navlesnor, 5, 10 og evt. 15 dage gammelt.
• Det anbefales at gentage måling af TRAb i 3. trimester, hvis positive tidligere i graviditeten.

Føtal thyrotoksikose:

Tegn på føtal thyrotoksikose kan være vækstretardering, takykardi, hydrops eller hjertesvigt. Sjældnere ses ultrasonisk tegn på føtal struma, der dog oftest er tilkommet grundet iatrogent induceret hypothyreose ved overbehandling af mødrene med antithyroid medicin (13). Ved tegn på føtal thyrotoksikose eller tvivl om diagnosen skal patienten henvises til en højt specialiseret enhed.

Neonatal thyrotoksikose:

Nyfødte af mødre med Graves’ thyrotoksikose og forhøjet TRAb > 2-3 gange øvre referenceinterval bør vurderes for mulig thyroideasygdom. TSH screening af hælblod er ikke tilstrækkeligt, idet der udelukkende vurderes forhøjet TSH.

Amning:

Brug af methimazol (op til 20-30 mg/dag) samt brug af PTU (op til 300 mg/dag) vurderes sikkert under amning.

tiltoppen  


Postpartum thyroiditis

Definition:

Postpartum thyroiditis defineres som debut af biokemisk thyroideadysfunktion inden for et år postpartum hos kvinder, som umiddelbart forud for graviditeten var euthyroide. Under det samlede kompleks af postpartum thyroideadysfunktion indgår også recidiv eller debut af Graves´ thyrotoksikose, andre subtyper af thyrotoksikose, der dog kun forekommer relativt sjældent i denne aldersgruppe (14) samt hypothyreose (3).

Forekomst:

Postpartum thyroiditis ses hos ca. 7% af alle graviditeter(15).

Ætiologi:

Postpartum inflammation af glandula thyroidea som led i rebound fænomen efter lang tids immun- suppression under graviditeten. Opdeling: Klassisk bifasisk forløb med destruktiv thyrotoksikose efterfulgt af hypothyreose ses hos 25%, isoleret thyrotoksikose hos 32%, isoleret hypothyreose hos 43% (15). Den thyrotoksiske fase ses typisk 2 til 6 måneder postpartum. Den hypothyroide fase ses hyppigst 3 til 12 måneder postpartum.

Symptomer og kliniske fund:

En stor del af tilfældene opdages formentlig ikke på grund af milde symptomer. Som for thyrotoksikose og hypothyreose generelt er træthed ofte et dominerende symptom (ses hos 93% med postpartum thyroiditis, upublicerede danske data (3;14)) men opleves af mange kvinder som forventelige umiddelbart efter en fødsel.

Udredning:

Udredning er relevant dels som led i risikostratificering før sygdommen opstår og dels i differentialdiagnostisk øjemed, når sygdommen er opstået. Ved postpartum thyrotoksikose er thyroiditis 20 gange hyppigere end Graves´ thyrotoksikose (4.1 vs. 0.2%) (15). Fravær af positiv TRAb tyder på postpartum thyroiditis. Derimod tyder positiv TRAb, øjensymptomer, høj T3/T4 ratio (16), vedvarende thyrotoksikose, og debut 6-12 måneder postpartum på Graves´ thyrotoksikose. Thyroideaskintigrafi kan overvejes ved tvivl (ammemælk kasseres første døgn).

Screening:

• Der anbefales ikke generel men derimod målrettet screening (↑,⊕)

• Hos kvinder med øget risikoprofil i form af tidligere postpartum thyroiditis (risiko for recidiv af postpartum thyroiditis er 70%) (1;17), kendt autoimmun sygdom, infertilitet eller tidligere spontane aborter samt familiær forekomst af autoimmun thyroideasygdom måles TSH 3 og 6 måneder postpartum (↑,⊕⊕)
• Kvinder kendt med påvist TPO-antistoffer skal have målt TSH 6-12 uger samt 6 måneder postpartum.(↑↑,⊕⊕⊕)
• Kvinder med tidligere postpartum thyroiditis har stor risiko for at udvikle hypothyreose i op til 10 år postpartum, og årlig TSH-måling anbefales. (↑↑,⊕⊕⊕)

Prognose:

Den thyrotoksiske fase er altid forbigående, men studier med lang opfølgning har fundet vedvarende behandlingskrævende hypothyreose i op til 30% af tilfældene (15).

Behandling:

• Under den thyrotoksiske fase gives ikke antithyroid behandling, men betablokker kan ved udtalte gener overvejes i mindst mulige dosering (10-20 mg Propranolol 3-4 i døgnet). (↑↑,⊕⊕) (15).
• Ved hypothyreose med udtalte gener eller ved vedvarende hypothyreose, samt ved graviditetsønske startes daglig substitutionsbehandling med levothyroxin i dosering 1,6 mikrogram/kilogram (18). Efter 6 til 12 måneder kan behandlingen forsøges seponeret, såfremt patienten ikke har ønske om graviditet.(↑↑,⊕⊕)

tiltoppen  


Struma og knuder i glandula thyroidea hos gravide

Forekomst og ætiologi:

I Danmark har der tidligere været moderat jodmangel. Fra år 2000 er iværksat jodberigelse af salt, og jodmangel er aftagende. Der er dog fortsat en let jodmangel, hvorfor det er almindeligt at finde mindre knuder og cyster i skjoldbruskkirtlen hos kvinder i fertil alder. En sjælden gang kan en sådan knude være en cancer (incidens 250/år i Danmark).
Da thyroideacancer generelt har en god prognose er det vigtig at finde de få patienter med maligne knuder; men samtidig ikke at overbehandle patienter i graviditeten med godartede, ikke symptomgivende knuder i gld. thyroidea.

Kliniske rekommandationer

• Ultralydsvejledt finnålsbiopsi bør udføres ved palpable knuder i gld. thyroidea større end en cm (Se NBV guideline).
• Såfremt der observeres knuder med suspekt cytologi eller hurtig vækst, er der ikke indikation for abort, men operation skal tilbydes i 2. trimester. Giver den cytologiske prøve mistanke om papillær cancer eller follikulær neoplasi, anbefales thyroidektomi. Er der ikke tegn på spredning, kan det kirurgiske indgreb, såfremt patienten ønsker det, udskydes til efter fødslen, idet veldifferentieret thyroideacancer er langsomt voksende, hvorfor afventen ikke skønnes at ville påvirke prognosen væsentligt.(↑,⊕⊕)
• Radioaktiv jodbehandling er kontraindiceret hos gravide og ammende.(↓↓,⊕⊕⊕⊕)
• Ved graviditetsønske efter radio-jodbehanding af thyroideacancer anbefales, at der ventes med graviditet til 6-12 mdr. efter sidste radiobehandling for at sikre remission af thyroideacanceren. (↑,⊕⊕)

tiltoppen  


Thyroideafunktionstests/referenceintervaller

Fysiologiske ændringer i thyroideafunktionen under graviditet:
Graviditetsbetingede ændringer i thyroideahormonproduktion og omsætning nødvendiggør trimesterspecifikke referenceintervaller (19). Graviditetshormonet hCG har en thyrotrop effekt, der i første trimester medfører en fysiologisk stigning i thyroideahormoner, og ved negativt feedback et tilsvarende fald i TSH. Denne effekt aftager i andet og tredje trimester. Det stigende østrogenniveau inducerer øgning af TBG, hvilket øger totalkoncentrationen af T3 og T4. Andre faktorer, der påvirker den maternelle thyroideafunktion, er øget renal jodclearance og placental dejodinering af thyroideahormoner.

Biokemiske mål for thyroideafunktion under graviditet samt tolkning af disse:

TSH udviser fysiologiske ændringer, som nødvendiggør trimester-specifikke referenceintervaller for hvert laboratorium, men selve målingen er ikke påvirket af graviditetsændringerne. Derimod er den hypothalamiske-pituitære-thyroidea-akse ikke stabil, hvilket har konsekvens for tolkningen af TSH, der er aksens vigtigste variabel (20).

Man bør således være forsigtig hermed, specielt i første trimester, samt under hele graviditeten ved behandling for hyper- eller hypothyreose, hvor TSH-ændringer oftest er betydeligt trægere end ændringer i de perifere hormoner.

Måling af de perifere thyroideahormoner under graviditet er samtidigt stærkt influeret af den øgede TBG-koncentration. Således stiger total T4 og T3 gennem graviditeten og bør vurderes ved metode- og trimesterspecifikke referenceintervaller. Alternativt kan anvendes 1,5 gange ikke-gravide referenceintervaller.

Ved forhøjet TSH og normale perifere thyroideahormoner (uden påviselig anti-TPO), bør principielt kontrolleres for fejlmåling af TSH som følge af heterofile antistoffer, typisk ved måling med andet assay på andet laboratorium. Dette er ikke muligt under graviditet, hvor tidsfaktoren er væsentlig for behandlingstiltag men f.eks. forud for fertilitetsbehandling.
Frit T4 og T3 målinger er i alle tilfælde estimater, både som såkaldte ’direkte’ målinger med automatiserede metoder, og som frit T4 og T3 indices. Sidstnævnte baseres på måling af totalhormonkoncentrationer og korrektion for bindingsproteiner, enten ved hjælp af T3 eller T4 optagelse-test eller direkte måling af TBG (T4/TBG ratio). Begge metoder lider ofte under fejlmåling ved ekstreme situationer såsom i tredje trimester, hvor TBG koncentrationen er højest. Total hormonkoncentrationer og frie indices er imidlertid mest robuste til vurdering af thyroideafunktionen, idet man kan adskille effekten fra gld. thyroidea fra effekten fra bindingsproteinerne, hvilket ikke er muligt med de automatiserede metoder.

Hvis man ikke har adgang til frie T4 og T3 indices, kan alternativt anvendes samtidig måling af total T4 og frit T4 estimat og tilsvarende for T3 med automatiseret metode, hvor kombinationen kan give en semikvantitativ vurdering af bindingsproteinerne. Alternativt kan anvendes 1,5 gange ikke-gravide referenceintervaller for total T3 og total T4.

Referenceintervaller for danske kvinders thyroideafunktion under graviditet:

Der foreligger flere studier af thyroideafunktion hos raske gravide danske kvinder (2;21-23). Danske kvinders TSH ligger højere end kvinder fra jodsufficiente områder, herunder USA, hvorfor referenceintervaller herfra ikke ukritisk kan benyttes i Danmark. I et nyere studie med etablering af referenceintervaller fra gravide uden kendt thyroidea sygdom fra København havde 18% TSH i første trimester uden for de amerikanske guidelines’ universelle referenceintervaller (0,1-2,5 mU/l i 1. trimester og 0,2-3,0 mU/l i de følgende) (1;24;25).
Hos patienter i antithyroid medicinsk behandling for thyrotoksikose skal overbehandling undgås, og da TSH er trægt reagerende skal frit T4 og T3 estimater altid holdes højt i det trimesterspecifikke referenceinterval; også selvom TSH kan være supprimeret (13).

Kliniske rekommendationer:

• Trimesterspecifikke og metodespecifikke referenceintervaller bør anvendes for at sikre korrekt diagnose og behandling af thyroideadysfunktion under graviditet.
• Såfremt det ikke er muligt at etablere egne referenceintervaller for gravide, og der ikke foreligger tidligere målinger hos den enkelte gravide til sammenligning, kan der stiles mod TSH inden for 0,1-3,6 i 1. trimester og 0,3-3,6 i 2. og 3. trimester (27).
• Total T4 og total T3 kan ved mangel på laboratoriespecifikke referenceintervaller fortolkes ud fra ikke-gravides referenceinterval gange 1.5 i 2. og 3. trimester.
• Frit T4 og frit T3 estimater ved automatiserede metoder varierer betydeligt mellem laboratorier og bør derfor altid måles på samme laboratorium ved monitorering af gravide.

Tolkning af mål for thyroideaautoantistoffer og screening for thyroideasygdom under graviditet

Fysiologiske ændringer i thyroideaautoantistoffer under graviditet:

Den graviditetsbetingede immunsuppression bevirker, at mængden af samtlige thyroidea-autoantistoffer (TRAb, TPO-antistoffer og thyroglobulin antistoffer) falder under graviditet. Afhængigt af prægravide koncentrationer kan antistofniveauerne blive umålelige i 3. semester for atter at stige postpartum.
Kvinder med TPO-antistoffer har en øget risiko for at udvikle hypothyreose under graviditet.
TPO-antistoffer er ikke immunogene i sig selv, men er et epifenomen for underliggende autoimmun thyroiditis. De har derfor ingen betydning for fosteret eller det nyfødte barns thyroideafunktion (28). Det er endnu uafklaret, hvorvidt forekomst af thyroglobulin antistoffer kan have relevans for graviditetens forløb og udfald. For nuværende bør disse antistoffer kun måles i tilfælde, hvor TPO-antistoffer ikke kan påvises, og autoimmun thyroideasygdom mistænkes, fx hos gravide med subklinisk hypothyreose. Dette gælder både under graviditet og postpartum (29;30).

Screening for thyroideasygdom under graviditet:

• Der er ikke evidens for at indføre screening af alle gravide kvinder for thyroideaantistoffer. (↑↑,⊕⊕⊕)

• Det er relevant at screene patienter med risiko for thyroideadysfunktion, idet dette kan medføre risiko for misdannelser, abort og for tidlig fødsel samt postpartum thyroiditis hos moderen. Endvidere kan det medføre thyroideadysfunktion samt nedsat IQ hos barnet.
• Alle kvinder bør ved udtrykt graviditetsønske og senest ved første graviditetsundersøgelse udspørges om tidligere eller nuværende kendt thyroideasygdom.
• Screening ved måling af TSH og evt. thyroideaantistoffer hos gravide og kvinder med graviditetsønske anbefales ved nedenstående risikofaktorer. (↑,⊕) (se note 1 + 2 )
o Kvinder med thyrotoksikose eller hypothyreose, postpartum thyroiditis eller thyroidektomi i anamnesen
o Kvinder med en familieanamnese med thyroideasygdom
o Kvinder med struma
o Kvinder med kendte thyroideaantistoffer
o Kvinder med symptomer eller kliniske tegn på thyroideadysfunktion
o Kvinder med type 1 diabetes
o Kvinder med andre autoimmune sygdomme
o Som led i udredningen hos kvinder med infertilitet (inkl. recidiverende spontan abort)
o Kvinder, der tidligere er bestrålet i hoved- eller halsregionen
o Kvinder, der tidligere har født for tidligt

Note1: I kildeguideline anføres endvidere punktet: alder > 30 år. Dette er ikke medtaget , idet det i gruppen er vurderet, at hvis dette punkt skulle inddrages, så var det samme som, at ALLE gravide skulle screenes, idet denne aldersgruppe udgør langt størstedelen af gravide.
Note: 2 Målingerne bør foretages inden graviditet eller ved første graviditetsbesøg. Der bør anvendes trimester-specifikke referenceværdier (se afsnit vedr. trimesterspecifikke referenceintervaller). Ved TSH uden for referenceinterval skal øvrige thyroideaparametre altid måles

tiltoppen  


Thyroideasygdom og infertilitet

Definition:

Personer med kendt thyroideasygdom og/eller autoantistoffer rettet mod glandula thyroidea har øget risiko for infertilitet og graviditetskomplikationer i form af bl.a. gentagne aborter.

Forekomst:

I en meta-analyse fra 2011 fremgår, at 6-20% af raske kvinder i fertil alder har forhøjede TPO-antistoffer, mens de er forhøjede hos 17-33% af kvinder med gentagen abort og for 10-31 % af kvinder med subfertilitet (31).

Thyroidea dysfunktion og infertilitet:

Kvinder med thyroideadysfunktion og/eller isoleret forhøjede TPO-antistoffer har nedsat fertilitet (32-36). De har hyppigere menstruationsforstyrrelser (32). Hyperprolactinæmi, der ses hos patienter med hypothyreose, kan også forårsage amenorré og galactoré (33).

Thyroidea sygdom og graviditetstab:

Hos kvinder med gentagne aborter har ca. 50 % fået identificeret forklarende faktorer i form af endokrine forstyrrelser og autoimmun sygdom (1). Sammenhængen mellem thyroidea autoimmunitet og aborter blev første gang påvist i 1990. Siden hen er sammenhængen mellem TPO-antistoffer og aborter blev gentaget i forskellige populationer af gravide kvinder.

Både klinisk og subklinisk hypothyroidisme er associeret med tidlige aborter (1;36;37).

Kliniske rekommandationer:

Udredning:

Blandt kvinder med infertilitet og gentagen abort, anbefales screening med måling af TSH. Hvis TSH er > 2,5 i 2 målinger med minimum 1 måneds interval anbefales måling af T4/frit T4 og TPO-antistoffer (se afsnit vedr. thyroideafunktionstest).

Behandling:

• Alle patienter med infertilitet og kendt thyroideadysfunktion bør have behandlingen optimeret (TSH < 2,5 mlU/L) før fertilitetsbehandling startes.(↑↑,⊕⊕)
• Kvinder med subklinisk hypothyreose og forhøjede TPO-antistoffer har høj risiko for infertilitet, spontan abort og andre gestationelle komplikationer, hvorfor start af behandling med levothyroxin før start af fertilitetsbehandling anbefales (39). (↑↑,⊕⊕)
• Infertile kvinder med TSH mellem 2.5 mlU/L og øvre normal reference uden påvisning af TPO-antistoffer, anbefales ikke behandling med levothyroxin (40). (↓↓,⊕⊕).
• Ved indikation for behandling anbefales levothyroxin og behandlingsmål er ligesom for gravide generelt (se afsnit om hypothyreose i graviditet).

Visitation:

Infertile kvinder med thyroideasygdom eller subklinisk hypothyroidisme bør vurderes af endokrinolog med henblik på udredning og evt. behandling før fertilitetsbehandling.

tiltoppen  


Referencer

1. De Groot L, Abalovich M, Alexander EK, Amino N, Barbour L, Cobin RH, Eastman CJ, Lazarus JH, Luton D, Mandel SJ, Mestman J, Rovet J & Sullivan S. Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2012 97 2543-2565.
2. Bliddal S, Feldt-Rasmussen U, Boas M, Faber J, Juul A, Larsen T & Precht DH. Gestational age-specific reference ranges from different laboratories misclassify pregnant women's thyroid status: comparison of two longitudinal prospective cohort studies. Eur J Endocrinol 2014 170 329-339.
3. Carle A, Laurberg P, Pedersen IB, Knudsen N, Perrild H, Ovesen L, Rasmussen LB & Jorgensen T. Epidemiology of subtypes of hypothyroidism in Denmark. Eur J Endocrinol 2006 154 21-28.
4. Pedersen IB, Knudsen N, Jorgensen T, Perrild H, Ovesen L & Laurberg P. Thyroid peroxidase and thyroglobulin autoantibodies in a large survey of populations with mild and moderate iodine deficiency. Clin Endocrinol 2003 58 36-42.
5. Carle A, Pedersen IB, Knudsen N, Perrild H, Ovesen L & Laurberg P. Hypothyroid symptoms and the likelihood of overt thyroid failure: a population-based case-control study. Eur J Endocrinol 2014 171 593-602.
6. Carle A, Bulow P, I, Knudsen N, Perrild H, Ovesen L & Laurberg P. Gender differences in symptoms of hypothyroidism: a population-based DanThyr study. Clin Endocrinol (Oxf) 2015
7. Pregnanc and radiation protection in nuclear medicine. Available at: https://rpop.iaea.org/RPOP/RPoP/Content/SpecialGroups/1_PregnantWomen/PregnancyNuclearMedicine.htm . 2015. Ref Type: Electronic Citation
8. Laurberg P, Wallin G, Tallstedt L, Abraham-Nordling M, Lundell G & Torring O. TSH-receptor autoimmunity in Graves' disease after therapy with anti-thyroid drugs, surgery, or radioiodine: a 5-year prospective randomized study. Eur J Endocrinol 2008 158 69-75.
9. Cassina M, Dona M, Di Gianantonio E & Clementi M. Pharmacologic treatment of hyperthyroidism during pregnancy. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2012 94 612-619.
10. Bowman P, Osborne NJ, Sturley R & Vaidya B. Carbimazole embryopathy: implications for the choice of antithyroid drugs in pregnancy. QJM 2012 105 189-193.
11. Taylor PN, Vaidya B. Side effects of anti-thyroid drugs and their impact on the choice of treatment for thyrotoxicosis in pregnancy. Eur Thyroid J 2012 1 176-185.
12. Andersen SL, Olsen J, Wu CS & Laurberg P. Birth defects after early pregnancy use of antithyroid drugs: a Danish nationwide study. J Clin Endocrinol Metab 2013 98 4373-4381.
13. Bliddal S, Rasmussen AK, Sundberg K, Brocks V & Feldt-Rasmussen U. Antithyroid drug-induced fetal goitrous hypothyroidism. Nat Rev Endocrinol 2011 7 396-406.
14. Carle A, Pedersen IB, Knudsen N, Perrild H, Ovesen L, Rasmussen LB & Laurberg P. Epidemiology of subtypes of hyperthyroidism in Denmark: a population-based study. Eur J Endocrinol 2011 164 801-809.
15. Stagnaro-Green A. Clinical review 152: Postpartum thyroiditis. J Clin Endocrinol Metab 2002 87 4042-4047.
16. Carle A, Knudsen N, Pedersen IB, Perrild H, Ovesen L, Rasmussen LB & Laurberg P. Determinants of serum T4 and T3 at the time of diagnosis in nosological types of thyrotoxicosis: a population-based study. Eur J Endocrinol 2013 169 537-545.
17. Lazarus JH, Ammari F, Oretti R, Parkes AB, Richards CJ & Harris B. Clinical aspects of recurrent postpartum thyroiditis. Br J Gen Pract 1997 47 305-308.
18. Mandel SJ, Brent GA & Larsen PR. Levothyroxine therapy in patients with thyroid disease. Ann Intern Med 1993 119 492-502.
19. Feldt-Rasmussen U, Bliddal Mortensen AS, Rasmussen AK, Boas M, Hilsted L & Main K. Challenges in interpretation of thyroid function tests in pregnant women with autoimmune thyroid disease. J Thyroid Res 2011 2011 598712.
20. Baloch Z, Carayon P, Conte-Devolx B, Demers LM, Feldt-Rasmussen U, Henry JF, LiVosli VA, Niccoli-Sire P, John R, Ruf J, Smyth PP, Spencer CA & Stockigt JR. Laboratory medicine practice guidelines. Laboratory support for the diagnosis and monitoring of thyroid disease. Thyroid 2003 13 3-126.
21. Klajnbard A, Szecsi PB, Colov NP, Andersen MR, Jorgensen M, Bjorngaard B, Barfoed A, Haahr K & Stender S. Laboratory reference intervals during pregnancy, delivery and the early postpartum period. Clin Chem Lab Med 2010 48 237-248.
22. Boas M, Forman JL, Juul A, Feldt-Rasmussen U, Skakkebaek NE, Hilsted L, Chellakooty M, Larsen T, Larsen JF, Petersen JH & Main KM. Narrow intra-individual variation of maternal thyroid function in pregnancy based on a longitudinal study on 132 women. Eur J Endocrinol 2009 161 903-910.
23. Bliddal S, Boas M, Hilsted L, Friis-Hansen L, Tabor A & Feldt-Rasmussen U. Thyroid function and autoimmunity in Danish pregnant women after an iodine fortification program and associations with obstetric outcomes (EJ PUBLICERET !!!!!!!). Eur J Endocrinol 2015 173 425-434.
24. Bliddal S, Boas M, Hilsted L, Friis-Hansen L, Tabor A & Feldt-Rasmussen U. Thyroid function and autoimmunity in Danish pregnant women after an iodine fortification program and associations with obstetric outcomes (EJ PUBLICERET !!!!!!!). Eur J Endocrinol 2015 173 425-434.
25. Stagnaro-Green A, Abalovich M, Alexander E, Azizi F, Mestman J, Negro R, Nixon A, Pearce EN, Soldin OP, Sullivan S & Wiersinga W. Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and postpartum. Thyroid 2011 21 1081-1125.
26. Chan S, Boelaert K. Optimal management of hypothyroidism, hypothyroxinaemia and euthyroid TPO antibody positivity preconception and in pregnancy. Clin Endocrinol (Oxf) 2015 82 313-326.
27. Bliddal S, Boas M, Hilsted L, Friis-Hansen L, Tabor A & Feldt-Rasmussen U. Thyroid function and autoimmunity in Danish pregnant women after an iodine fortification program and associations with obstetric outcomes (EJ PUBLICERET !!!!!!!). Eur J Endocrinol 2015 173 425-434.
28. Bliddal S, Feldt-Rasmussen U. TPOAbs as a risk factor in pregnancy. Thyroid International 2014 1-21.
29. Nygaard B, Brix TH, Rasmussen AK, Hartoft-Nielsen ML, Andersen LTT, Hansen D, Boas M. Kompendium om thyroidea og graviditet. Dansk Thyroidea Selskab, Dansk Selskab for Obstetrik og Gynækologi, Dansk Pædiatrisk Selskab. 1-9. 1900.
Ref Type: Report
30. Pedersen IB, Knudsen N, Carle A, Vejbjerg P, Jorgensen T, Perrild H, Ovesen L, Rasmussen LB & Laurberg P. A cautious iodization programme bringing iodine intake to a low recommended level is associated with an increase in the prevalence of thyroid autoantibodies in the population. Clin Endocrinol (Oxf) 2011 75 120-126.
31. Thangaratinam S, Tan A, Knox E, Kilby MD, Franklyn J & Coomarasamy A. Association between thyroid autoantibodies and miscarriage and preterm birth: meta-analysis of evidence. BMJ 2011 342 d2616.
32. Krassas GE, Pontikides N, Kaltsas T, Papadopoulou P, Paunkovic J, Paunkovic N & Duntas LH. Disturbances of menstruation in hypothyroidism. Clin Endocrinol (Oxf) 1999 50 655-659.
33. Honbo KS, Van Herle AJ & Kellett KA. Serum prolactin levels in untreated primary hypothyroidism. Am J Med 1978 64 782-787.
34. Poppe K, Velkeniers B & Glinoer D. The role of thyroid autoimmunity in fertility and pregnancy. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2008 4 394-405.
35. Unuane D, Velkeniers B, Anckaert E, Schiettecatte J, Tournaye H, Haentjens P & Poppe K. Thyroglobulin autoantibodies: is there any added value in the detection of thyroid autoimmunity in women consulting for fertility treatment? Thyroid 2013 23 1022-1028.
36. Krassas GE, Poppe K & Glinoer D. Thyroid function and human reproductive health. Endocr Rev 2010 31 702-755.
37. Liu H, Shan Z, Li C, Mao J, Xie X, Wang W, Fan C, Wang H, Zhang H, Han C, Wang X, Liu X, Fan Y, Bao S & Teng W. Maternal subclinical hypothyroidism, thyroid autoimmunity, and the risk of miscarriage: a prospective cohort study. Thyroid 2014 24 1642-1649.
38. Velkeniers B, Van Meerhaeghe A, Poppe K, Unuane D, Tournaye H & Haentjens P. Levothyroxine treatment and pregnancy outcome in women with subclinical hypothyroidism undergoing assisted reproduction technologies: systematic review and meta-analysis of RCTs. Hum Reprod Update 2013 19 251-258.
39. Lazarus J, Brown RS, Daumerie C, Hubalewska-Dydejczyk A, Negro R & Vaidya B. 2014 European thyroid association guidelines for the management of subclinical hypothyroidism in pregnancy and in children. Eur Thyroid J 2014 3 76-94.
40. Brabant G, Peeters RP, Chan SY, Bernal J, Bouchard P, Salvatore D, Boelaert K & Laurberg P. Management of subclinical hypothyroidism in pregnancy: are we too simplistic? Eur J Endocrinol 2015 173 1-11.

tiltoppen