Tovholder: 
Jesper Karmisholt

Udarbejdelse: Oktober 2014
Næste revision: Oktober 2017

Synonymer

Hypothyreoidisme, hypothyroidisme, myksødem, lavt stofskifte, nedsat stofskifte.

tiltoppen  


Hvad omfatter denne NBV?

  • Udredning og behandling af primær hypotyreose hos voksne
  • Udredning og behandling af subklinisk hypotyreose hos voksne
  • Behandling af myksødem koma

tiltoppen  


Hvad omfatter denne NBV ikke?

  • Behandling af hypotyreose hos gravide
  • Behandling af hypotyreose hos personer med thyroideacancer
  • Udredning og behandling af hypotyreose som følge af sygdom i hypothalamus og / eller hypofysen (sekundær hypotyreose)

tiltoppen  


Diagnosekoder (ICD-10 koder)

E03.2–E03.9, E06.0-E06.9 og O90.5

tiltoppen  


Definitioner

Primær hypotyreose

  • Serum TSH over øvre referenceværdi kombineret med serum T4 under nedre referenceværdi

Subklinisk hypotyreose

  • Serum TSH over øvre referenceværdi og serum T4 i referenceintervallet

Myksødem koma

  • Myksødem koma er en livstruende tilstand, ofte udløst af anden akut sygdom kombineret med forudgående langvarig (evt. u- eller underbehandlet) hypotyreose.

tiltoppen  


Forekomst

Incidensen af primær hypotyreose i Danmark er cirka 48/100.000/år for kvinder og 17/100.000/år for mænd, mens incidensen af subklinisk hypotyreose er cirka 5-10 gange større [1,2]

tiltoppen  


Ætiologi

I Danmark er langt hovedparten (>85%) betinget af underliggende autoimmunitet[2]

Autoimmun

  • Kronisk autoimmun thyroidit med eller uden struma (Hashimotos thyroiditis)
  • Post partum thyroidit*

Iatrogen/destruktiv

  • Tidligere behandling med radioaktivt jod o Tidligere thyroideakirurgi*
  • Tidligere strålebehandling af hoved / hals malignitet*
  • Subakut thyroiditis*
  • Silent thyroidit*

Farmakologisk

  • Antithyroid medicin *
  • Lithium*
  • Amiodaron*
  • Jod-load*
  • Diverse cytokiner/biologiske farmaka*

*Angiver årsager, hvor forbigående hypotyreose skal overvejes

tiltoppen  


Symptomer og kliniske fund

Patienter kan være asymptomatiske, men følgende symptomer er typiske: følelse af træthed og initiativløshed, ”tung i kroppen”, øget søvnbehov, kuldeintolerans, hukommelsesbesvær, smerter i muskler og led, vægtøgning eller manglende evne til vægttab, obstipation, tør hud og hos kvinder tillige ureglmæssige menstruationer og infertilitet.

Se tabel 1 for en systematisk opgørelse af symptomer.

De kliniske fund kan omfatte: hypertension, bradykardi, hæshed, langsomme dybe reflekser, struma.

tiltoppen  


Diagnose og udredning (se figur 1)

TSH er den vigtigste markør for thyreoideafunktionen. Ved monitorering måles TSH og eventuelt T4. Da symptomer og kliniske fund ved primær hypotyreose er diffuse, ukarakteristiske og individuelle og da euthyroide personer med et hypotyreose lignede symptombillede ikke har effekt af behandling med levothyroxin (L-T4)[3], bør serum TSH måles på vid indikation. Diagnoserne primær hypotyreose og subklinisk hypotyreose er udelukkende baseret på biokemiske forhold

  • Primær hypotyreose; gentagne målinger af serum TSH over øvre referenceværdi kombineret med serum T4 under nedre referenceværdi.
  • Subklinisk hypotyreose; gentagne målinger af serum TSH over øvre referenceværdi kombineret med et serum T4 indenfor referenceintervalet.

Når diagnosen er stillet kan der suppleres med:

Biokemi

  • TPO antistof (til stede hos 95% med autoimmun thyroidit) Evt TRAb

Billeddiagnostik

  • Ultralyd kan udføres ved ledsagende solitær knude / struma, hvorimod skintigrafi ikke er indiceret. 

tiltoppen  


Faldgruber

  • Fejltolkning af analyseresultater. Opmærksomhed på at TSH udviser døgnvariation. Ved samtidig eller netop overstået anden alvorlig sygdom skal resultatet af TSH og T4 tolkes med varsomhed idet der kan være en ledsagende central nedregulering af hypofyse-thyroidea aksen.
  • Interfererende antistoffer – ved mistanke herom bør hormon analyserne gentages med brug af andet assay.

tiltoppen  


Prognose

Ved substitutionsbehandling med L-T4 i monoterapi vil symptomerne på hypotyreose remittere hos langt hovedparten af patienterne.

Et mindretal, omkring 5-10%, vil have persisterende gener trods biokemisk euthyroidisme4. Det er endnu uafklaret om disse personer vil have gavn af kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3.

Vær opmærksom på at 10-15% vil have anden autoimmun sygdom, som f.eks. diabetes, perniciøs anæmi, Mb. Addison [5], samt på eventuel tilstedeværelse af co-morbiditet som cardiovaskulær- og lunge-sygdom [6]

tiltoppen  


Behandling

tiltoppen  


Primær hypotyreose

  • Start med tabl. L-T4, 50-100 mikrogram daglig (Evidens grad 00++ (low); Recomandationsgrad 2)7.
  • Vedligeholdelsesdosis er ofte mellem 50-200 mikrogram L-T4 daglig svarende til 1,6 mikrogram/kg/døgn (Evidens grad 00++ (low); Recomandationsgrad 2)7.
  • Yngre ellers raske personer kan startes direkte i vedligeholdelsesdosis.

Vær opmærksom på at personer med langvarig svær myxødem eller iskæmisk hjertesygdom bør starte med en lavere dosis, nedenstående regime kan anvendes.

  • Start med tabl. L-T4, 25 mikrogram hver eller hver 2. dag – dosis kan fordobles efter 2 til 3 uger.

tiltoppen  


Subklinisk hypothyreodisme

Såfremt behandling vælges gælder de samme retningslinjer som for hypotyreose (Evidens grad 00++ (low); Recomandationsgrad 2)7.

Hvem bør behandles?

  • Gravide og fertile kvinder med graviditetsønske
  • Yngre patienter* med et serum TSH vedvarende over 10 mIU/l
  • Ynger patienter* med let forhøjet serum TSH (fra øvre referenceværdi til 10 mIU/l) og gener forenelig med hypotyreose. * Alder er vejledende og klinikeren forventes ud fra antallet og graden af co-morbiditet(er) at foretage en individuel vurdering.

Hvem kan behandles?

  • Personer med let forhøjet serum TSH (fra øvre referenceværdi til 10 mIU/l) og med ledsagende dyslipidæmi eller struma. Behandlingen evalueres efter 6 måneder og seponeres hvis der ikke er effekt.

Efter start af behandling, kontroleres serum TSH hver 4. til 6 uge, (ikke hyppigere jvf. at halveringstiden for L-T4 er ca. 7 døgn) og dosis af L-T4 justeres indtil behandlingsmålet er nået, se nedenfor. 

tiltoppen  


Myksødem koma

Link

tiltoppen  


Doseringsregimer

Kompliance er vigtigere end komplicerede regler for tabletindtagelse.

Den samlede døgndosis doseres 1 gang daglig. Traditionelt anbefales at tage tabletter inden morgenmaden, men andre tidspunkter kan også benyttes, f.eks. til sengetid. Samtidig indtagelse af visse fødeemner og medikamenter kan medføre ændrede – oftest nedsat- absorptionsforhold, se tabel 2.

tiltoppen  


Dysregulation

De hyppigste årsager er nævnt i tabel 2 og 3.

tiltoppen  


Behandlingsmål

Primær hypotyreose

  • Ingen sikre tegn/symptomer på hypotyreose og serum TSH indenfor referenceintervallet.
  • For kvinder som ønsker graviditet bør serum TSH ligge på 2,5 mIU/l eller under.

Subklinisk hypotyreose

  • Som ved hypotyreose.

Når behandlingsmålet er nået kan hovedparten afsluttes fra hospitalsregi til fortsat opfølgning / behandling via egen læge. Hos de fleste vil kontrol af serum TSH 1 til 2 gange årligt være sufficient.

Fertile kvinder orienteres om, at de bør planlægge graviditeter og få målt et serum TSH før graviditet indtræder. Når graviditet konstateres bør TSH kontrolleres. Dosis af L-T4 skal typisk øges, ofte med 30-50%, og patienten henvises til endokrinologisk afdeling mhp. at planlægge kontrol / behandling af hypotyreosen under graviditeten, se NBV for graviditet og thyroideasygdomme.

tiltoppen  


Visitation

Generelt kan langt de fleste patienter med hypotyreose og subklinisk hypotyreose diagnosticeres og behandles i primærsektoren. Henvisning til speciallæge anbefales ved:

  • Udtalt klinisk og biokemisk hypotyreose
  • Fertile kvinder med graviditetsønske
  • Gravide
  • Tvivl om diagnosen
  • Patienter hvor behandlingsmål ikke kan nås  

tiltoppen  


Kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3 ved hypotyreose

Trods længerevarende normale thyroideafunktions parametre har omkring 5-10% af patienterne i monoterapi med L-T4 symptomer på hypotyreose. Det er uvist om disse patienter kan have gavn af supplerende behandling med liothyronin (L-T3) . En metaanalyse og systematisk gennemgang af randomiserede kliniske studier af effekten af supplerende L-T3 substitutions-behandling på livskvalitet og symptomer på hypothyreose har ikke kunne påvise en gevinst ved kombinationsbehandling, men enkelte randomiserede studier har vist beskeden effekt [8-10].

tiltoppen  


Nøglepunkter ved supplerende L-T3-behandling

  • Supplerende behandling med L-T3 overvejes hvis anden årsag til symptomer på hypothyreose kan udelukkes f.eks
    - depression eller betydelig stressbelastning
    - binyrebarksinsufficiens
    - vitaminmangel, især. B-12 og / eller D.
    - anæmi
    - DM type 1 eller coeliaki
    - at anden betydende sygdom ikke er optimalt behandlet
  • Bør først overvejes efter at TSH har ligget i normalområdet i minimum 6 mdr på L-T4-behandling.
  • Hos TPO-ab negative pt. bør der vurderes om der fortsat er indikation for substitutions behandling. • Behandlingen betragtes som eksperimentel og bør evalueres efter 3 måneder, og afsluttes ved manglende effekt eller ved forværring af symptomer 4.
  • Kombinationsbehandling frarådes til patienter med hjerterytmeforstyrrelser.
  • Kombinationsbehandling frarådes til fertile kvinder med graviditetsønske og er kontraindiceret hos gravide.
  • Enkelttilskud til L-T3 bevilges typisk, hvis der på ansøgning oplyses hvilke symptomer patienten har på trods af 6 måneders normal TSH (værdi(er) angives) og hvilke L-T4 præparater der er behandlet med.

tiltoppen  


Dosisregimer

L-T3 dosis afhænger af aktuel L-T4 dosis og anbefales at være mellem 1/14 til 1/17 af L-T4 dosis. Højere andel af L-T3 frarådes. L-T3 dosere x 2-3 daglig. For dosis eksempler, se tabel 4.

tiltoppen  


Myxødem koma

Myxødem koma er en livstruende komplikation til udtalt, ofte langvarig hypothyroidisme. Incidensen kendes ikke, men anses for lav. Mortaliteten er betydelig.

tiltoppen  


Diagnose

Er svær at stille, grundet uspecifikke symptomer, og må baseres på den forudgående sygehistorie, det kliniske billede og biokemi.

Udløsende årsag er oftest manglende indtagelse at thyroideahormon kombineret med alvorlig anden sygdom såsom sepsis, traume, tromboemboliske episoder eller nedkøling.

tiltoppen  


Det kliniske billede kan omfatte

  • Ændret bevidsthedsniveau; ofte somnolens men sjældent koma
  • Hypothermi
  • Hypotension og bradykardi
  • Hypoglykæmi
  • Hypoventilation

tiltoppen  


Biokemi

Forhøjet TSH (kan dog være beskeden) samt lav T4 og / eller T3.

Derudover ses hyppigt normokrom anæmi, forhøjet kreatinin, hyponatriæmi, forhøjet creatin kinase, forhøjet transaminaser samt leukopeni.

tiltoppen  


Behandling

Der foreligger ingen randomiserede studier, hvorfor behandlingen bygger på empiri. Følgende strategier kan anvendes 11-13:

  1. Solucortef 100 mg. i.v. som bolus, efterfulgt af 50-100 mg x 4 daglig, indtil evt. binyrebarkinsufficiens er udelukket.
  2. Thyroideahormon* – der kan vælges mellem nedenstående (uprioteret liste) a. T3 intravenøst, 10-20 mikrogram som bolus, gentages med 10 mikrogram iv hver 4. time i første døgn. Herefter 10 mikrogram hver 6 time indtil peroral beh. er mulig. b. T4 via sonde, doser på 300 til 500 mikrogram dgl. er brugt. c. T4 intravenøst, 200 mikrogram x 1 daglig i første døgn, herefter 100 mikrogram dgl. indtil peroral beh. er mulig.
  3. Behandle udløsende årsag.

*Vær opmærksom på at T3 og T4 til intravenøs brug ikke er markedsført i Danmark, men kan “med udleveringstilladelse fra Sundhedsstyrelsen“ rekvireres fra sygehusapotek. Der findest to injektionspræparater: T4-levothyroxin-natrium (L-Thyroxin Henning) og T3-liothyronin-natrium (Thyrotardin).

tiltoppen  


Tabel 1. Symptomer på diagnose tidspunktet, hos patienter med autoimmun hypothyroidisme. Tabellen er adapteret fra Carle A et al. [14]

Symptom Andel der har
(procent)
Diagnostisk
Odds Ratio*
Træthed 81 5,94
Tør hud 63 4,09
Åndenød 51 2,53
Humørsvingninger 46 3,27
Forstoppelse 39 3,10
Globulus fornemmelse 36 2,70
Hjertebanken 35 2,07
Rastløshed 33 2,44
Hårtab 30 4,58
Synkeproblemer 29 3,24
Pibende vejrtrækning 27 2,65
Lydfølsomhed 26 1,73
Besvær med at arbejde
medens andre ser på
25 1,69
Hoste 24 1,61
Svimmelhed 24 2,61
Nedsat appetit 20 2,32
Smerter på halsen 16 3,96

*Diagnostisk odds ratio er hvor mange gange sandsynligheden øger for at en patient har hypothyroidisme ved tilstedeværelse af symptomet kontra fravær af symptomet, se referencen for øvrige detaljer.

tiltoppen  


Tabel 2. Substanser/medicin der kan påvirke S-T4

Nedsat L-T4
absorption
Øget L-T4
clearance
Øget L-T4 binding
til TBG
Medicin der påvirkes af L-T4

PPI-hæmmere
Jern
Calciumcarbonat
Cholestyramin
Aluminium

Cimetidin
Sucralfat
Magnesium
Zink
Soya
Fiber?
Koffein?
Jod?
Selen?

Phenytoin
Carbamazepin
Phenobarbital
Rifampicin
Østrogen
P-piller

Medicin-effekt forøges af L-T4
Warfarin
Amitriptylin

Medicin-effekt reduceres af  L-T4
Propranolol

tiltoppen  


Tabel 3. Årsager til dysregulering (s-TSH udenfor reference interval) hos patienter i L-T4 behandling.

Utilstrækkelig L-T4 dosis

Dårlig kompliance – Evt. tjek indløst medicin via FMK.

Interaktion med anden medicin og eller kost tilskud (se Tabel 2)

Tabletindtagelse sammen med mad 

Malabsorption

Cøliaki eller autoimmun gastrit

tiltoppen  


Tabel 4. Dosering af L-T4 og L-T3 ved kombinationsbehandling.

  Daglig dosis af L-T4 ved monoterapi
Dosis ved kombinationsbehandling 100 mikrogram 150 mikrogram 200 mikrogram
Dosis af L-T3 5 mikrogram 7,5 mikrogram 10 mikrogram
Dosis af L-T4 87,5 mikrogram 125 mikrogram 175 mikrogram
T4/T3 ratio 17:1 17:1 17:1

tiltoppen  


Figur 1. Behandlingsalgoritme for ikke-gravide voksne med forhøjet s-TSH

hypothyreose 1 preview

* 4 repræsenterer øvre grænse i TSH reference intervallet.

**Alder er vejledende og klinikeren forventes ud fra antallet og graden af co-morbiditet(er) at foretage en individuel vurdering

For symptomer

For risikofaktorer

tiltoppen  


Reference List

  1. Knudsen N, Bülow I, Jørgensen T, et al. Comparative study of thyroid function and types of thyroid dysfunction in two areas in denmark with slightly different iodine status. EurJ Endocrinol 2000;143(4):485-91.
  2. Carle A, Laurberg P, Pedersen IB, et al. Epidemiology of subtypes of hypothyroidism in Denmark. EurJ Endocrinol 2006;154(1):21-28.
  3. Pollock MA, Sturrock A, Marshall K, et al. Thyroxine treatment in patients with symptoms of hypothyroidism but thyroid function tests within the reference range: randomised double blind placebo controlled crossover trial. BMJ 2001;323(7318):891-5.
  4. Wiersinga WM, Duntas L, Fadeyev V, et al. 2012 ETA Guidelines: The Use of L-T4 + L-T3 in the Treatment of Hypothyroidism. European thyroid journal 2012;1(2):55-71.
  5. Boelaert K, Newby PR, Simmonds MJ, et al. Prevalence and relative risk of other autoimmune diseases in subjects with autoimmune thyroid disease. The American journal of medicine 2010;123(2):183 e1-9.
  6. Brandt F, Thvilum M, Almind D, et al. Morbidity before and after the diagnosis of hyperthyroidism: a nationwide register-based study. PloS one 2013;8(6):e66711.
  7. Garber JR, Cobin RH, Gharib H, et al. Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults: cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association. Thyroid 2012;22(12):1200-35.
  8. Nygaard B, Jensen EW, Kvetny J, et al. Effect of combination therapy with thyroxine (T4) and 3,5,3'-triiodothyronine versus T4 monotherapy in patients with hypothyroidism, a double-blind, randomised cross-over study. EurJ Endocrinol 2009;161(6):895-902.
  9. Grozinsky-Glasberg S, Fraser A, Nahshoni E, et al. Thyroxine-triiodothyronine combination therapy versus thyroxine monotherapy for clinical hypothyroidism: meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Endocrinol Metab 2006;91(7):2592-9.
  10. Biondi B, Wartofsky L. Combination Treatment with T4 and T3: Toward Personalized Replacement Therapy in Hypothyroidism? Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2012;97(7):2256-71.
  11. Fliers E, Wiersinga WM. Myxedema coma. Reviews in endocrine & metabolic disorders 2003;4(2):137-41.
  12. Wartofsky L. Myxedema coma. Endocrinology and metabolism clinics of North America 2006;35(4):687-98, vii-viii.
  13. Sheu CC, Cheng MH, Tsai JR, et al. Myxedema coma: a well-known but unfamiliar medical emergency. Thyroid 2007;17(4):371-2.
  14. Carle A, Pedersen IB, Knudsen N, et al. Hypothyroid symptoms and the likelihood of overt thyroid failure: a population-based case-control study . Eur J Endocrinol 2014;171(5):593-602.

tiltoppen