Tovholder: 
Morten Frost Nielsen
Publiceret: 2012
Revideret: 2018 
Næste revision: 2021

Hvad omfatter denne NBV?

Endokrinologiske aspekter af multipel endokrin neoplasi

tiltoppen


Hvad omfatter denne NBV ikke?

Cancer parathyreoideae, tilfældige kombinationer af endokrin hyperfunktion såsom enkelt toksisk thyreoideaadenom og primær hyperparathyreoidisme

tiltoppen


Diagnosekoder (ICD-10)

D44.8 Ikke specificeret tumor i flere endokrine organer

D44.8A Multipel endokrin adenomatosis

E31 Funktionsforstyrrelse i flere endokrine kirtler

E31.1 Polyglandulær hyperfunktion

E31.8 Polyglandulær funktionsforstyrrelse, anden

E21.0 Primær hyperparathyroidisme

Pituitære adenomer

  • C25.4 Pancreatiske tumorer
  • D35.0 Neoplasma benignum glandulae suprarenalis
  • D35.0A Fæokromocytom

Carcinoidtumorer

  • C15-C26 Kræft i mave-tarmkanal
  • C34 Kræft i bronkie og lunge (Neoplasma malignum bronchi et pulmonis)
  • C37 Kræft i brissel (Neoplasma malignum thymi)

Medullært thyroidea carcinom

  • DC739 Neopl mal gl thyreoideae
  • DE070 Forøget sekretion af calcitonin
  • DE070A C-celle hyperplasi af thyreoidea
  • DE070B Calcitonin, forøget sekretion af

tiltoppen


Definition

Multipel endokrin neoplasi (MEN) omfatter en række sygdomme og syndromer med hyper- eller neoplasi i flere endokrine kirtler. I det følgende beskrives syndromerne MEN1, MEN2A og MEN2B, mens MEN4 blot anføres.

tiltoppen


Forekomst

Incidens og prævalens for MEN2A i Danmark er 28,4 per 1.000.000 levendefødte per år og 24,0 per 1.000.000, mens de tilsvarende tal for MEN2B er 2,6 per 1.000.000 levendefødte per år og 1,06 per 1.000.000 (ikke publicerede resultater og ref 1).

De øvrige syndromer er også sjældne og det præcise antal patienter kendes ikke.

Overordnet skal MEN mistænkes ved:

To endokrine tumorer hos samme patient

Sjældne tumorer (f. eks. medullær thyroideacancer, fæokromocytom, neuroendokrine pancreastumorer)

Specielt vedrørende patienter med primær hyperparathyroidisme (PHPT):

  • Ved affektion af flere parathyroideaglandler og normal nyrefunktion hos yngre patienter
  • Ved recidiv af PHPT efter tidligere operation hos yngre patienter
  • Hos patienter < 40 år
  • Ved familiær forekomst af PHPT
  • Ved hyperplasi af parathyroidea påvist ved operation for PHPT hos yngre patienter
  • Ved affektion af andre endokrine glandler

tiltoppen


Ætiologi

Alle syndromerne er autosomalt dominant arvelige.

MEN1: MEN1 skyldes patogen variant i genet MEN1 og kan medføre hyperplasi eller adenomer i parathyroidea, pancreatico-duodenale endokrine tumorer og hypofysære adenomer samt hypersekretion af hormoner herfra. Derudover ses binyretumorer og carcinoide tumorer, der begge typisk er ikke-secernerende. Penetransen er høj, og det antages, at alle disponerede personer har en eller flere sygdomsmanifestationer inden 60-års alderen.

Der er ikke påvist geno-/fænotype association ved MEN1

MEN2: MEN2 skyldes patogen variant i genet RET, og opdeles i to syndromer (2): MEN2A (svt. ca 95% af tilfældene) og MEN2B.

MEN2A opdeles i fire undergrupper: 1) klassisk MEN2A (med medullær thyroideacancer (MTC) i familien og hvor en varierende andel af de disponerede individer udvikler fæokromocytom og/eller PHPT); 2) MEN2A med cutan lichen amyloidose; 3) MEN2A med mb. Hirschsprung og 4) FMTC, hvor der findes MTC i familien, men ingen af de øvrige affektioner.

Der kan nu påvises geno-/fænotype association ved MEN2– hvilket har betydning for anbefaling om alder for profylaktisk thyreodectomi/surveillance for især børn (Tabel 1).

MEN4 ligner fænotypisk MEN1. MEN4 forårsages af en patogen variant i CDKN1B (p27Kip1). Da kun få af disse patienter er karakteriserede er det uklart, om der er fænotypiske undertyper. MEN4 er sjældnere end MEN1 og penetransen skønnes nedsat. MEN4 skal mistænkes i MEN1-familier, hvor der ikke findes en mutation i MEN1. MEN4 vil, grundet den endnu sparsomme viden, ikke blive selvstændigt beskrevet. Retningslinjerne for kontrol og behandling er endnu for alle praktiske formål de samme som for MEN1, se disse afsnit.

Der er endnu ikke påvist geno-/fænotype association ved MEN4

Tabel 1. RET-varianter ift. fænotype, MTC-risiko, manifestationer og anbefalet alder for profylaktisk thyroidektomi hos børn og voksne (ref 2). Screening med måling af s-calcitonin anbefales påbegyndt hurtigst muligt efter at personen har fået påviste den disponerende genvariant.

RET-variant

Fæno-type

MTC- risiko*

PHEO#

PHPT#

Kutan lichen amyloidose

Hirschsprungs sygdom

Neuromer

Profylaktisk thyroidektomi

G533C

MEN2A

Moderat

+

-

Nej

Nej

Nej

Ved forhøjet s-calcitonin eller i barndommen, hvis forældrene ikke ønsker en langvarig overvågning, som kan vare år til årtier.

C609F/G/R/S/Y

MEN2A

Moderat

+/++

+

Nej

Ja

Nej

 

C611F/G/S/Y/W

MEN2A

Moderat

+/++

+

Nej

Ja

Nej

 

C618F/R/S

MEN2A

Moderat

+/++

+

Nej

Ja

Nej

 

C620F/R/S

MEN2A

Moderat

+/++

+

Nej

Ja

Nej

 

C630R/Y

MEN2A

Moderat

+/++

+

Nej

Nej

Nej

 

D631Y

MEN2A

Moderat

+++

-

Nej

Nej

Nej

 

K666E 

MEN2A

Moderat

+

-

Nej

Nej

Nej

 

E768D 

MEN2A

Moderat

-

-

Nej

Nej

Nej

 

L790F

MEN2A

Moderat

+

-

Nej

Nej

Nej

 

V804L/M

MEN2A

Moderat

+

+

Nej

Nej

Nej

 

S891A

MEN2A

Moderat

+

+

Nej

Nej

Nej

 

R912P

MEN2A

Moderat

-

-

Nej

Nej

Nej

 

C634F/G/R/S/W/Y

MEN2A

Høj

+++

++

Ja

Nej

Nej

Ved 5. Leveår eller før baseret på s-calcitonin

A883F 

MEN2B

Høj

+++

-

Nej

Nej

Ja

 

M918T

MEN2B

Højest

+++

-

Nej

Nej

Ja

Inden for 1. leveår

Forkortelser: RET, REarranged during Transfection; MTC, medullær thyroideacancer; PHEO, fæokromocytom; PHPT, primær hyperparathyroidisme.
*Risiko for aggressiv MTC. #Incidens af PHEO henholdsvis PHPT: + = ca. 10%; ++ = ca. 25%; +++ = ca. 50%

tiltoppen


MEN1

Symptomer og kliniske fund ved MEN1

Primær hyperparathyroidisme (PHPT):
Diagnosen stilles oftest ved blodprøvescreening, hvor der ved gentagne blodprøver findes forhøjet P-Calcium (eller P-Calcium-ion) og forhøjet PTH, evt. inappropriat normalt PTH. Symptomerne er uspecifikke (link til primær hyperparathyroidisme NBV). PHPT er langt oftest sporadisk og med adenom i én glandel, men ved MEN1 (og MEN4) findes oftest hyperplasi af alle gld. parathyroideae. MEN skal mistænkes ved PHPT i de tilfælde, der er anført under punktet ”forekomst”.

Neuroendokrine neoplasier:
De pancreatiko-duodenale tumorer er ofte multiple tumorer, der kan være såvel secernerende (da oftest gastrin, sjældnere insulin), som ikke-secernerende. Gastrinomer findes oftest i duodenum. Tumorerne må betragtes som maligne, men med et gunstigere forløb end sporadiske gastrinomer. Ca. 90% af insulinomerne er benigne. Herudover findes neuroendokrine tumorer i ventriklen, thymus eller bronkierne: De er som regel ikke-secernerende, men ca. 5% foranlediger carcinoid syndrom eller Cushings syndrom. I thymus er de oftest aggressive, mens de i ventriklen oftest betragtes som benigne.

Hypofysære tumorer:
Tumorer i hypofysen findes hos 30-40% af patienter med MEN1. Tumorerne kan være secernerende (oftest prolaktin), men også 0-celle adenomer kan ses. Ved større adenomer kan ses hovedpine, opkastning, synsfeltudfald og hypofyseinsufficiens. Alle patienter med hypofysær tumor (både med og uden mistanke om MEN1), bør screenes med måling af P-Calcium (eller P-Calcium-ion) og PTH.

Binyretumorer:
Oftest benigne og ikke-secernerende adenomer.

Tabel 2: Anslået penetrans ved MEN1 (ref 5 og 6)

Kirtel/tumor

Subtype

Hormon produktion

Penetrans ved MEN1

Parathyroidea

 

Ja

90%

Hypofysens forlap

Adenom ses hos 30-40%

Prolaktinom

Ja

 20%

Væksthormon

Ja

10%

ACTH

Ja

<5%

TSH

Ja

Sjælden

0-celle

Nej

<5%

Pancreas og duodenums endokrine celler

Ses hos 30-70% 

Gastrinom*

Ja

40% (Zollinger-Ellinson synddrom)

Insulinom#

Ja

10%

Glucagonom*

Ja

<1 %

VIPomer*

Ja

<1 %

Ikke-secernerende

Nej

20-55%

Carcinoid

Bronchier/lunger

Nej

2%

Thymus

Nej

2%

Ventrikel

Nej

10%

Binyrer

20-40 % har adrenocorticale tumorer, hvoraf <10% er hormonsecernerende

0-celle

Nej

Hyppigst

Cortisol-secernerende

Ja

Sjælden, dog hyppigst blandt de hormonsecerende  binyreadenomer

Aldosteron-secernerende

Ja

 Sjælden

Fæokromocytom

Ja

 Sjælden

* Oftest maligne. #Oftest benigne

Diagnostiske kriterier MEN1

Hyperplasi eller neoplasi i to eller flere af følgende organer: parathyroidea, adenohypofysen og endokrine tumorer i pancreas eller gastrointestinalkanalen

eller

en af ovennævnte affektioner og patogen variant i MEN1.

Billeddiagnostik MEN1

Nedenstående anbefalinger bør ses i relevant klinisk kontekst hos den enkelte person med MEN1. De er baseret på en klinisk vurdering, og er ikke evidensbaserede. Screening ved MEN1 vil typisk være MR af hypofyse (hver 3. år), og MR scanning af thorax (årligt til hver 2. år) og abdomen (pancreas årligt; binyrer årligt til hver 3. år). Vedr. børn anbefales start af screening med MR af hypofysen fra 12 års alderen[1], MR af abdomen fra ti års alderen, og MR af thorax fra 15 års alderen. Ved behov for mere specifik undersøgelse for neuroendokrine neoplasier anvendes somatostatin receptor imaging med PET teknik, oftest med 68Ga-DOTATOC PET/CT. Scanning skal foregå i tæt samarbejde med nuklearmedicinsk afdeling med højt specialiseret funktion og NET-centerfunktion.

[1] Der er kasuistisk rapporteret makroadenom og patogen MEN1 variant hos et barn på 5 år udredt pga. forhøjet væksthormon. I et multicenterstudie fra Frankrig og Belgien blandt 324 personer med MEN1 var range for hypofysær tumor 12-83 år. 

Biokemisk screening MEN1

Screening hos disponerede personer og kontrol efter behandling hos patienter med MEN1, se tabel 3 for anbefalet årlig kontrol. Specifik undersøgelse for hyperaldosteronism hos personer med MEN1 skal kun ske ved klinisk mistanke om hyperaldosteronisme.

Som disponerede forstås én af følgende: 1) bærere af sikker patogen variant, 2) førstegrads-slægtninge i familie med patogen variant, som ikke ønsker at lade sig teste (sjældent også andengrads-slægtninge), eller 3) patienter med klinisk MEN1, hvor der ikke kan påvises patogen variant.

Behandling MEN1

Primær hyperparathyroidisme:
Der foretages primært subtotal parathyroidektomi, men calcimimetika kan være indicerede. Thymus fjernes samtidigt, grundet risikoen for indlejret parathyroideavæv og carcinoid tumorer. (link til NBV hyperpara)

Hypofysære tumorer:
Behandlingen vil typisk være operativ eller medicinsk afhængigt af de relevante afficerede hormoner. (link til NBV hypofyse)

Pancreatico-duodenale tumorer: 
Kirurgiens placering er omdiskuteret, men ved tumorer >2 cm eller hvis de vokser, må resektion overvejes. Kirurgi bør foregå på høj volumen-centre for pancreaskirurgi. Medicinsk behandling er omfattende. Patienter skal henvises til NET-centre (Aarhus, Odense, Rigshospitalet) hvor diagnostik og behandling foregår i multidisciplinært samarbejde med relevante specialer.

Binyretumorer:
Operation kan være relevant ved vækst eller hypersekretion. Patienter med fæokromocytom skal medicinsk forbehandles (link til fæo-NBV).

tiltoppen


MEN2

Symptomer og kliniske fund ved MEN2

Medullært thyroideacarcinom (MTC):
Udgår fra de parafollikulære C-celler og secernerer calcitonin, der anvendes som tumormarkør. Symptomerne ud over udfyldning på halsen er sjældne, men kan ved stort tumorbyrde bestå af diarré og mavesmerter. Objektivt kan der findes en proces på halsen. For forslag til guideline, udredning MTC, se figur 1 i reference 2.

Fæokromocytom:
Ses hos en varierende del af patienterne med MEN2A. Symptomerne er oftest anfaldsvist optrædende hovedpine, palpitationer og hypertension med stor individuel variation. Tumoren er potentielt, omend meget sjældent, malign.

Primær hyperparathyroidisme (PHPT):
Se under MEN1. PHPT findes ved MEN2A (hvor der kan ses enkeltadenom som ved sporadisk PHPT), men ikke ved MEN2B. PHPT er ofte mild og associeret med få eller ingen symptomer (ref 2).

Øvrige fund: Ved MEN2B kan ses ofthalmologiske karakteristika (manglende evne til tåresekretion, fortykket og everteret øjenlåg, mild ptose og prominerende cornea nerver), knoglemalformationer (marfanoid habitus, smalt langt ansigt, pes cavus, pectus excavatum, høj gane, epifysiolysis capitis femoris) og mukosale neuromer i gastrointestinalkanalen, strube, svælg og mundhule (oftest synlig svt. tunge og læber) (ref 2).

Diagnostiske kriterier MEN2

Der er ikke en klar definition. Nedenstående er forslag. Ved tvivl bør klinisk genetisk afdeling forespørges.

En person betragtes som havende MEN2, hvis vedkommende:

  1. har fået påvist en RET germline variant, der er klassificeret som ”patogen” i den kontinuerligt opdateret ARUP MEN2-database (http://arup.utah.edu/database/MEN2/MEN2_display.php).
  2. ikke har fået påvist en RET germline variant, der er klassificeret som ”patogen” i ARUP MEN2-databasen, men har min. to af følgende manifestationer: MTC, PHEO, PHPT, kutan lichen amyloidose, Mb. Hirschsprung eller mukosale neuromer.

En familie betragtes som havende MEN2, hvis den:

  1. har fået påvist en RET germline variant, der er klassificeret som ”patogen” i ARUP MEN2-databasen.
  2. ikke har fået påvist en RET germline variant, der er klassificeret som ”patogen” i ARUP MEN2-databasen, men har min. to tilfælde af MTC eller et tilfælde af MTC og min. et tilfælde af PHEO, PHPT, kutan lichen amyloidose, Mb. Hirschsprung eller mukosale neuromer. Graden af slægtskab er ikke klart defineret.

Således betragtes RET varianten Y791F som ikke patogen.

Billeddiagnostik MEN2

Ved MEN2 vil billeddiagnostikken bestå af halvårlig til årlig ultralydscanning af hals. Der suppleres med tracer-undersøgelse ved mistanke om fæokromocytom. Dette skal foregå i tæt samarbejde med nuklearmedicinsk afdeling med højt specialiseret funktion.

Biokemisk screening MEN2

Hos disponerede personer måles årligt calcitonin (fastende), calcium-ion (frit), thyrotropin (TSH), PTH og metanefriner. Før operation for PHPT måles samme blodprøver, ligeledes 1 og 6 måneder postoperativt. For screening af børn/unge disponeret for MEN2, se tabel 4.

Behandling MEN2

Medullært thyroideacarcinom:
Variantbærere anbefales profylaktisk total thyroidektomi; tidspunkt herfor vil være afhængigt af variant personen bærer, se tabel 1. Screening med måling af s-calcitonin anbefales påbegyndt hurtigst muligt efter at personen har fået påviste den disponerende genvariant.

Fæokromocytom:
Behandling vil være operation (obs. medicinsk forbehandling) (link til fæo NBV).

Primær hyperparathyroidisme: Hos patienter som udvikler PHPT efter total thyroidektomi er behandlingen ved re-operation på halsen fjernelse af forstørrede parathyroideakirtler alene. Hvis der tidligere er fjernet tre parathyroideakirtler, og der kun findes en forstørret tilbage efterlades en del af den tilbageværende kirtel in situ.

tiltoppen


Generelt for MEN1 og MEN2

Påvisning af relevant genvariant kan støtte diagnosen. I familier/hos personer, der opfylder de diagnostiske kriterier, men hvor der ikke påvises en genvariant relateret til MEN og hvor relevante differentialdiagnoser er usandsynlige, opretholdes den kliniske MEN-diagnose.

Vedr. MEN2A og MEN2B: Hvis der ikke kan påvises disponerende variant hos patient, der opfylder de kliniske kriterier, kan biokemisk/klinisk screening af dennes førstegradsslægtninge foretages. Første gang med fuld screening, herefter screening hvert til hver 3. år (ref 2). Bør dog vurderes individuelt. 


Genetisk udredning kan foregå på den højt specialiserede endokrinologiske afdeling eller patienten kan henvises til den lokale genetiske afdeling. Der optages familieanamnese over mindst tre generationer. Denne er særlig vigtig for bærere af RET C611Y mutationen grundet den danske founder mutation (ref 5). Findes indikation screenes de(t) relevante gen(er) for patogen variant. Optimalt foretages screeningen for patogen variant hos en afficeret person, der har en afficeret forælder, eller hos en anden obligat anlægsbærer. Når der er påvist en patogen variant, der forklarer sygdommen i familien, anbefales alle relevante slægtninge prædiktiv gentest. Da kontrol og eventuel forebyggende operation anbefales i barnealderen, anbefales prædiktiv gentest så tidligt som muligt, f.eks. i forbindelse med den neonatale metaboliske screening. Der er også mulighed for prænatal gentest, herunder mulighed for chorion villus biopsi (moderkageprøve – 10.-11. graviditetsuge) og præimplantationsdiagnostik (”æg-sortering”) med efterfølgende oplægning af et embryon, der ikke bærer den patogene variant.

En patient med en sjælden endokrin tumor, der ikke har en familieanamnese med relateret sygdom, og hvor der ikke påvises en patogen variant ved screening af relevante gener, kan bære en arvelig disposition, idet den patogene genetiske variant kan være ny-opstået hos denne patient, i en somatisk celle. En sådan patient vil da være mosaik, dvs. nogle celler bærer den patogene variant og andre gør ikke. Mosaicisme skal især mistænkes hos patienter som har en sjælden endokrin tumor, som har multiple endokrine tumorer og/eller som udviklede en endokrin tumor i usædvanlig ung alder. En patient, der er mosaik for en disponerende genvariant, vil have øget risiko for yderligere affektioner (om end risikoen er lavere end hos non-mosaik variantbærere) og patientens børn kan arve genvarianten. Derfor bør også patienter, der kunne være mosaikker for en disponerende genvariant, henvises til genetisk rådgivning og udredning. Hvis heller ikke udredning specifikt rettet mod mosaicisme afslører ætiologien, kan man ved fortsat mistanke om mosaicisme (e.g. multiple tumorer, ung debutalder), iværksætte et overvågningsprogram for patient og slægtninge, efter diskussion i et kvalificeret multidisciplinært team.

I familier med MEN anbefales prædiktiv gentest af børn/unge. De børn/unge, der bærer den patogene variant, vil ofte være asymptomatiske, men vil have behov for klinisk screening, da både MEN1 og MEN2 kan debutere meget tidligt (ref 6).

tiltoppen


Iøvrigt

Kontrol og opfølgning af MEN er en højtspecialiseret funktion, der varetages i multidisciplinære teams:

  • Rigshospitalet
  • Odense Universitetshospital
  • Aarhus Universitetshospital

Udredning og opsporing kan dog foregå på hovedfunktions- eller regionfunktionsniveau.

tiltoppen


MEN-arbejdsgruppemedlemmer:

  • Anja Lisbeth Frederiksen
  • Lone Sunde
  • Per Løgstrup Poulsen
  • Ulla Feldt-Rasmussen
  • Jes Sloth Mathiesen
  • Peter Vestergaard
  • Kirstine Stochholm (Tovholder)
  • Henning Grønbæk (NET Center Aarhus Universitetshospital)
  • Ulrich Knigge (NET Center Rigshospitalet)

tiltoppen


 

Referencer

  1. Mathiesen JS, Kroustrup JP, Vestergaard P, et al. Incidence and prevalence of multiple endocrine neoplasia 2B in Denmark: a nationwide study. Endocrine-related cancer. 2017;24(7):L39-l42.
  1. Revised American Thyroid Association Guidelines for the Management of Medullary Thyroid Carcinoma: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Medullary Thyroid Carcinoma. Wells SA, Asa SL, Dralle H, Elisei R, Evans DB, Gagel RF, Lee N, Machens A, Moley JF, Pacini F, Raue F, Frank-Raue K, Robinson B, Rosenthal MS, Santoro M, Schlumberger M, Shah M, Waguespack SG. Thyroid, 25(6):567-610, 2015
  1. Mathiesen JS, Kroustrup JP, Vestergaard P, et al. Founder Effect of the RET(C611Y) Mutation in Multiple Endocrine Neoplasia 2A in Denmark: A Nationwide Study. Thyroid. 2017;27(12):1505-1510.
  1. Mathiesen JS, Dossing H, Bender L, Godballe C. [Medullary thyroid carcinoma in a 10-month-old child with multiple endocrine neoplasia 2B]. Ugeskrift for laeger. 2014;176(5a).
  1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1538/
  1. Clinical Practice Guidelines for Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 (MEN1). Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, Bilezikian J, Dralle H, Ebeling PR, Melmed S, Sakurai A, Tonelli F, Brandi ML. J Clin Endocrinol Metab, 97(9), 2990-3011, 2012