Hypercalcæmi

Hvad omfatter denne NBV

Denne NBV omfatter udredning samt primær behandling af et forhøjet calciumniveau. Dette være sig tilfældigt fundet eller ved symptomer på hypercalcæmi.

Hvad omfatter denne NBV ikke

1) E210: Primær hyperparathyreoidisme (PHPT) (Se PHPT NBV) , E212A: Tertiær hyperparathyreoidisme eller E835A: Familiær hypokalkurisk hypercalcæmi.

2) Tilbundsgående udredning af grundliggende malign lidelse ved hypercalcæmi.

Diagnosekoder (ICD)

E835C Hyperkalkæmi UNS

Definition

Plasma ioniseret og/eller total calcium over øvre normale grænse. Der kan måles ioniseret calcium eller albumin korrigeret calcium. Hvor ioniseret calcium påvirkes af pH, påvirkes total calcium af faktorer, som ikke har betydning for den frie (ioniserede) fraktion – f.eks. dehydrering og paraproteinæmi (som myelomatose/mb waldenstrøm) som påvirker plasmaproteinkoncentrationen.

Forekomst

Meget hyppig tilstand med flere tusinde episoder per år.

Tilstanden er formentlig underdiagnosticeret.

Ætiologi

En hyppig årsag til hypercalcæmi er malign sygdom (1) . En liste over ætiologi baseret på plasma PTH niveau følger nedenfor (Tabel 1).

Tabel 1: Hypercalcæmi, ætiologi og fysiologi (1-5)

Type	Årsag	Fysiologi
Hypoparathyreoid Hypercalcæmi (PTH supprimeret eller lavt i normalområdet)	Humoral hypercalcæmi	Produktion af PTHrP (hyppigst solide tumorer (70-80% af cases) men ses også ved hæmatologiske cancere eller (sjældent) SLE og andre systemiske sygdomme) Produktion af calcitriol (maligne sygdomme (særligt lymfomer) eller benigne granulomatøse sygdomme (fx sarcoidose eller fremmedlegemegranulomer forårsaget af kosmetiske olieinjektioner))
	Malign sygdom, knogledestruktion	Osteolytiske metastaser
	Myelomatose	Kombination af ovenstående
	Endokrine sygdomme Hyperthyreose Morbus Addison Fæokromocytom VIPom**	Øget knogleturnover Opregulering af vitamin D receptorer og overaktivt D-vitamin til følge Sjældent i sig selv, årsag kendes ikke i detalje Neuroendokrin tumor, der giver osteoclast-aktiverende knogleresorption
	Immobilisering	Øget knogleturnover
	Lægemidler Vitamin D Vitamin A Thiazider PTH***Parathyroidea/teriparatid injektions behandling Kalktilskud	1) Øger knogleresorption 2) Øger knogleresorption 3) Hæmmer den renale udskillelse 4) Farmakologisk effekt (OBS prøvetagnings-tidspunkt tidligst 8-12 timer (parathyroideahormon)/ 16 timer (teriparatid) efter seneste injektion. 5) Øget tilbud af calcium. (oftest mild hypercalcemi)
	CYP24A1 mutation (Ideopatisk infantil hypercalcæmi)	Hypoparathyroid hypercalcæmi (meget sjældent)
Hyperparathyreoid hypercalcæmi (PTH forhøjet eller med manglende suppression)	Primær hyperparathyroidisme	PHPT NBV
	Tertiær hyperparathyreoidisme	Langvarig sekundær hyperparathyreoidisme ved især kronisk nyresygdom PHPT NBV
	Familiær hypocalcurisk hypercalcæmi	PHPT NBV
	Lithium	Ændrer set-pointet for PTH sekretionen
	Parathyroid Cancer	PHPT NBV
	Maligne tumores	Kan være PTH producerende. Forekomsten er yderst sjælden

* PTHrP: parathyroidea-hormone-related protein

** VIPom: vasoactive intestinal peptid (VIP) producerende tumor udgået fra non-β-cellerne i pankreas

*** PTH: parathyroidea-hormon

Symptomer og kliniske fund

Mange patienter med hypercalcæmi er asymptomatiske eller har uspecifikke symptomer, som de ikke umiddelbart rapporterer.

Tabel 2: Symptomer og fund ved hypercalcæmi (adapteret fra Goltzman et al(6)

	Akutte symptomer og fund	Kroniske symptomer/komplikationer
Gastrointestinalt	Anorexi, kvalme og opkast	Dyspepsi, forstoppelse og pancreatitis
Renalt	Polyuri og polydipsia	Nephrolithiasis, nephrocalcinose
Neuro-muskulært	Depression, konfusion, stupor, coma	Muskelsvaghed, -træthed og hukommelsesbesvær
Kardiovaskulært	EKG-forandringer (4): fx Bradykardi, første grads AV-blok, forkortet-QTc-interval	Hypertension, digitalis overfølsomhed

Symptomer er hyppigst ved ioniseret calcium over 1.46 mmol/L (albumin korrigeret calcium over 2.90). Nyre påvirkning og nefrocalcinose ses typisk først ved calcium niveauer over 1.58 mmol/L (albumin korrigeret calcium over 3.2 mmol/L). Dette skyldes, at calcium-fosfat produktet ved denne værdi stiger over præcipitationsgrænsen (især ved normal til højt fosfat – som det ses ved supprimeret PTH og øget creatinin) (8).

Hypercalcæmisk krise bør altid overvejes ved:

1) ioniseret calcium over 2.00mmol/L (Albumin korrigeret calcium over 4.00mmol/L)

2) ioniseret calcium over 1.80mmol/L (Albumin korrigeret calcium over 3,70 mmol/L) og samtidig nyopstået eller forværring af kendt nyreinsufficiens og/eller akutte symptomer med påvirket almentilstand.

Udredning

PTH-koncentration og samtidig værdi af ioniseret calcium og/eller total calcium og albumin. Såfremt PTH er forhøjet og albumin korrigeret calcium er normal bør der måles ioniseret calcium, da PHPT kan være tilstede med forhøjet ioniseret calcium trods normal albumin justeret calcium (9). Total calcium kan benyttes som screening (10). Udredning bør endvidere bestå af en generel screening for systemisk sygdom som udløsende årsag til hypercalcæmien, samt vurdering af truende organskade.

Der anbefales hurtig bestemmelse af natrium, kalium, magnesium, fosfat, creatinin, carbamid, basisk fosfatase, thyroidea-variable, sænkningsreaktion (kan undlades, hvis man hurtigt får svar på PTH/M-komponent/immunoglobuliner), hæmatologi, D-vitamin (25(OH)D) samt EKG.

Videre udredning afhænger af PTH værdien.

Ved forhøjet eller manglende suppresion af PTH: se venligst NBV vedrørende primær hyperparathyroidisme (PTHP NBV) og DKMS vejledning om primær hyperparathyroidisme (PTHP NBV)

Ved supprimeret PTH-niveau eller PTH lavt i normalområdet:

Grundig anamnese med henblik på rationel udredning for cancersygdom er vigtig. Billeddiagnostik baseres på anamnese og objektive fund. Mamma- og prostatacancer metastaserer ofte til knogler, hvorfor palpation af mamma hos kvinder og rektaleksploration samt måling af PSA hos mænd anbefales. Dog kan patienter med prostatacancer debutere med sekunddær hyperparathyroidisme og hypocalcæmi (11). Overvej at supplere udredningen med M-komponent i plasma og urin (evt. kappa-/lambdakæder, IgA, IgG og IgM) og S-peptidyldipeptidase (undertiden betegnet S-ACE) og calcitriol og evt. IL-2 receptor. I udvalgte situationer hvor billeddiagnostik ikke har kunnet vise malignitet, men malign hyperkalkæmi fortsat mistænkes kan PTHrP bestemmes. Den kliniske anvendelighed afhænger dog af svartiden. Blodprøven analyseres aktuelt via Hormonlaboratoriet, Oslo Universitetssykehus Aker Sykehus, Oslo, Norge (link).

Prognose

Afhænger af grundsygdommmen.

Behandling

Behandling afhænger af patientens kliniske tilstand og udløsende årsag sammenholdt med serum calcium niveau. Patienter med hypercalcæmi, der er klinisk upåvirkede, kan ofte følges ambulant. Der skal sikres sufficient væskeindtag (over 30 ml/kg/døgn). Ofte 3 liter pr døgn med hensynstagen til vægt, nyrefunktion og kardiel status.

Patienter med hypercalcæmi og klinisk påvirkning kræver i sig selv akut behandling uanset årsag. Behandlingen består primært af rehydrering, enten pr os eller iv.

Thiazider, lithium, A og D-vitaminer (inkl. aktiveret D-vitamin) samt kalktilskud skal pauseres (særlige overvejelser hvis der planlægges behandling med antiresorptiva i forløbet, se venligst afsnittet om behandling).
Digoxin bør pauseres pga. risiko for kardielle arytmier.

Behandling af hypercalcæmisk krise:
Før behandlings start sikres måling(er) af PTH og ioniseret calcium/albumin korrigeret calcium til videre diagnostik.

Primært sikres rehydrering med inf. NaCl isoton, ofte 3-6 liter det 1. døgn (NB væskemængden afhænger af hydreringsgraden og respons på væsketerapi). Derefter ca. 3 liter pr døgn. Ved tegn på væskeretention gives furosemid iv.

I den initiale fase, hos patienter med livstruende eller svær hypercalcæmi, kan overvejes inf. calcitonin (Miacalcic ®) 600 IE i 500 ml NaCl givet i.v. over 6 timer. Effekten af behandlingen indtræder hurtigt (6-24timer efter behandlingstart) men grundet risiko for tachyphylaxi er effekten relativt kortvarig, og behandlingen med calcitonin bør ikke fortsætte over 2 døgn (6).

På baggrund af almentilstand og evt. EKG-forandringer overvejes telemetri. Der kan være indikation for intensiv observation. Ved svær nyrepåvirkning og livstruende hypercalcæmi kan dialysebehandling overvejes.

Når dehydrering er ophævet og ved fortsat hypercalcæmi kan gives (dog ikke ved GFR under 35ml/min) bisfosfonat infusion i.v. zoledronsyre 4 mg i 100 ml solvens over minimum 20 minutter. Virkning indtræder først efter 1-2 døgn. Hos patienter med kendt nyreinsufficiens eller vedvarende nyreinsufficiens efter rehydrering, hvor zoledronsyre-behandling kan være kontraindiceret, kan ligeledes overvejes s.c. 60-120mg denosumab som primær behandling. Der er ingen nedre grænse for nyrefunktion hvor denosumab er kontraindiceret (12).

Man skal være opmærksom på, at antiresorptiv medicin hæmmer knogle-turnover markant, så ved sygdomme med højt knogle-turnover (fx PHPT og hyperthyreoidisme) kan der ved behandling af hypercalcæmi ses ”hungry bones” og hypocalcæmi i efter forløbet.

Lavt d-vitamin niveau kan øge risikoen for hypocalcæmi efter antiresorptiv behandling. D-vitamin mangel nedsætter absorptionen af calcium fra tarmen, opretholdelse af normalt serum-calcium bliver derfor afhængigt af PTH-medieret resorption fra knoglerne. Bremses denne knogle resorption af antiresorptiv behandling (herunder bisfosfonater og denosumab) øges risikoen for hypocalcæmi efter denne behandling. Kendt lavt D-vitamin niveau bør derfor føre til supplerende peroral vitamin-D3 substitutionsbehandling. Da svartiden for vitamin-D kan være lang, skal man ikke afvente svaret før akut behandling med antiresorptiv behandling hvis dette er indiceret, men kontrollere calcium niveauerne tættere efterfølgende.

Skyldes den hypercalcæmiske krise PHPT bør man overveje subakut operation fremfor antiresorptiv behandling. Se PHPT NBV (PTHP NBV).

Ved mistanke om D- eller A-vitaminforgiftning, granulomatøs sygdom, lymfom, myelomatose eller knoglemetastaser overvejes inj. Solucortef ® 50 mg x 4 i.v. dgl. eller tabl prednisolon 50mg prednisolon i første døgn og derefter tabl. prednisolon 25 mg x 1. Glukokortikoid behandling kan reducere den diagnostiske værdi af biopsier ved udredning af lymfomer og reducere værdien af PET-CT, hvilket skal tages i betragtning hvis der foregår udredning. Ved D-vitamin-afhængig hypercalcæmi eller mistanke herom (D-vitamin-forgiftning, granulomatøs sygdom, lymfom) anbefales herudover calciumfattig kost.

Myelomceller producerer RANKL og øger derved knogle turnover (13). Bisfosfonat bør være førstevalg til disse patienter. Dette gør sig også gældende for patienter med knoglemetastaser, hvor bisfosfonater ofte indgår i den specifikke terapi (14).

Ved hypoparathyroid hypercalciæmi som følge af paraffinomer efter kosmetisk paraffinolie eller synthol injektioner intramuskulært er førstevalgs behandlingen tbl Prednisolon 25-50 mg dgl (ca. 0,3 mg/kg). Virkningen sætter langsomt ind, oftest efter ca. 1 uge og evt optrapning bør foregå langsomt. Aftrapning til mindst mulige dosis, der kan opretholde normalt kalkniveau (og PTH-niveau), bør ligeledes foregå langsomt og oftest kun hver 4. uge. Supplerende behandling med calcineurin hæmmer, tacrolimus, tilbydes på centre med særlig erfaring. Patienter med paraffinom sygdom har altid lav d-vitamin, 25OHD, men de skal IKKE tilbydes D vitamin supplement og bør undgå D-vitamin, soleksposition samt kalkholdige fødeemner.

Tabel 3 opsummerer de farmakologiske behandlings muligheder.

Tabel 3 – farmakologisk behandling ved hypercalcæmi med baggrund i formodet årsag til hypercalcæmien.

Sygdom	Præparatvalg
Sygdom	Bisfosfonat	Calcitonin	Glukokortikoid	Cinacalcet	Denosumab
Knoglemetastaser	+++	+	++	–	+++
Malign humoral hypercalcæmi	+	++	+++	–§	++
Primær hyperparatyroidisme*	+	++	–	+++	++#
Sarcoidose	–	–	+++	–	–
D-vitamin-forgiftning	–	–	+++	–	–
A-vitamin-forgiftning	+++	–	++	–	(++)
Immobilisation	+++	+	–	–	(++)

*: Bør primært opereres.

#: Off-lable indikation

+, ++, +++: biokemisk effekt, fra mindst (+) til størst (+++)

(+): Kan anvendes, dokumentation foreligger ikke, men formodes at have effekt svarende til bisfosfonat,

(++) Kan anvendes, dokumentation foreligger ikke, formodes at have effekt svarende til bisfosfonat

§: Cinecalcet kan forsøges ved humoral hyperkalkæmi (15)

Visitation: (hvis relevant)

Afhænger af forløb og diagnose. Eventuel kontakt til højtspecialiserede enheder ved behandlingsrefraktære tilfælde eller ved diagnostiske vanskeligheder.

Referencer

Donovan et al JCEM 2015, 100(5): 2024-2029, PTHrP-Mediated Hypercalcemia: Causes and survival in 138 patients
Christensson et al Arch Intern Med. 1977 Sept: 137(9):1138-42, Prevalence in patients receiving thiazide as detected in healthscreen.
Marks and Doyle J Pediatr Endocrinol Metab 2016 Feb: 29(2): 127-32, Idiopathic infantile hypercalcemia: Case report and review of the literature
2013 Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 8th ed.
Rejnmark L, Vestergaard P, Pedersen AR, Heickendorff L, Andreasen F, Mosekilde L 2003 Dose-effect relations of loop- and thiazide-diuretics on calcium homeostasis: a randomized, double-blinded Latin-square multiple cross-over study in postmenopausal osteopenic women. European journal of clinical investigation 33:41-50
Goltzman D 2000 Approach to Hypercalcemia. In: De Groot LJ, Beck-Peccoz P, Chrousos G, Dungan K, Grossman A, Hershman JM, Koch C, McLachlan R, New M, Rebar R, Singer F, Vinik A, Weickert MO, (eds) Endotext. , South Dartmouth (MA).
Diercks DB, Shumaik GM, Harrigan RA, Brady WJ, Chan TC 2004 Electrocardiographic manifestations: electrolyte abnormalities. The Journal of emergency medicine 27:153-160.
Pallan S et al “Diagnosis and management of primary hyperparathyroidism. 2012 BMJ 344:e1013.
Wittenberg R et al 2021 “Total Calcium and Ionized Calcium (pH = 7.4) Tests Are Equal When Screening Patients for Hypercalcemia at Admission in the Emergency Department: A Retrospective Descriptive Study” Journal of endocrinology and Metabolism, 11(5),108-114
Longo DL, Harrison TR 2012 Harrison’s principles of internal medicine. McGraw-Hill, New York.
Schwartz G, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2008; 17(3):478-83, Prostate Cancer, Serum Parathyroid Hormone, and the Progression of Skeletal Metastases
Hu MI, Glezerman IG, Leboulleux S, Insogna K, Gucalp R, Misiorowski W, Yu B, Zorsky P, Tosi D, Bessudo A, Jaccard A, Tonini G, Ying W, Braun A, Jain RK 2014 Denosumab for treatment of hypercalcemia of malignancy. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 99:3144-3152.
Roux S, Mariette X 2004 The high rate of bone resorption in multiple myeloma is due to RANK (receptor activator of nuclear factor-kappaB) and RANK Ligand expression. Leukemia & lymphoma 45:1111-1118.
Clement-Demange L, Clezardin P 2015 Emerging therapies in bone metastasis. Current opinion in pharmacology 22:79-86.
O’Callaghan S, Yau H. Treatment of malignancy-associated hypercalcemia with cinacalcet: a paradigm shift. Endocr Connect. 2021 Jan;10(1):R13-R24

Tovholder

Lars Folkestad

Øvrige forfattere

Pernille Hermann
Charlotte Ejersted
Lis Stilgren
Peter Vestergaard
Torben Harsløf
Siv Lajlev
Pia Eiken

Revideret: 201
Næste revision: 2024