Tovholder: 
Julie Støy
Oprettet: Oktober 2018
Næste revision: Oktober 2021

Øvrig arbejdsgruppe:
Herborg Johannesen
Morten Frost Nielsen
Sara Greve
Amra Ciric Alibegovic (med-tovholder)
Torben Hansen
Tina Vilsbøll
Alexander Christensen
Britt Gade
Ulla Kampmann Opstrup

Bidrag af:
Kurt Kristensen (pædiatri)
Lene Ringholm (endokrinologi)

Interessekonflikter:

https://laegemiddelstyrelsen.dk

Hvad omfatter denne NBV?

  • Diagnostik, behandling og opfølgning af patienter med Maturity-Onset Diabetes of the Young (MODY)
  • MODY og graviditet
  • Diagnostik, behandling og opfølgning af patienter med Neonatal Diabetes (NDM) herunder Transient (TNDM) og Permanent Neonatal Diabetes (PNDM)
  • Diagnostik, behandling og opfølgning af patienter med Maternally Inherited Diabetes and Deafness (MIDD)

tiltoppen  


Hvad omfatter denne NBV ikke?

Monogenetiske insulin resistens syndromer; monogenetiske lipodystrofier; syndromiske diabetesformer med andre genetiske ætiologier end HNF4A/1A/1B, ABCC8 og KCNJ11 samt 6q24 abnormiteter; opstart og justering af insulinbehandling hos spædbørn.

tiltoppen  


Diagnosekoder (ICD)

Andre former for diabetes DE13.X

Neonatal diabetes mellitus P70.2

tiltoppen  


Definition

Monogenetisk diabetes er en samlebetegnelse for non-autoimmune diabetesformer, som ofte skyldes en eller flere defekter i et gen, som er involveret i udvikling og/eller funktion af de pankreatiske betaceller. Monogenetisk diabetes kan ses i familier med dominant, recessiv eller non-mendelsk arvegang eller opstå spontant som følge af en de novo mutation. MODY, MIDD og NDM repræsenterer 3 forskellige typer af monogenetisk diabetes. Øvrige monogenetiske diabetesformer inkluderer syndromer, hvor diabetes er en af flere organmanifestationer.

Genetisk diagnosticering er vigtig fordi behandlingen af forskellige subtyper af monogenetisk diabetes kan afvige fra behandling af type 1-diabetes og type 2-diabetes. Endvidere muliggør en genetisk diagnose genetisk rådgivning samt kvalificeret prognosticering af fremtidig risiko for sen-diabetiske komplikationer og behandlingsbehov for den enkelte patient.

Tabel 1:Differentiering mellem type 1-, type 2-diabetes og MODY

 

MODY

Type 1-diabetes

Type 2- diabetes

Antal gener involveret for den enkelte patient

1 gen (monogen)

Polygen, HLA-genet og andre

Polygen, multiple gener

Arv

50 % videregiver mutation til børn (autosomal dominant arvegang)

Øget risiko hvis forældre har type 1-diabetes. Miljøfaktorer spiller ind

Betydeligt forøget risiko hvis forældre har type 2-diabetes. Miljøfaktorer spiller ind

Patofysiologi

Påvirket betacelle funktion/udvikling

Autoimmun destruktion af betaceller

Insulinresistens, relativ insulinmangel

Alder ved debut

Ofte <25 år (patient eller diabetiske slægtninge)

Typisk 8-12 år, men principielt hele livet

Typisk > 40 år

Kropsvægt

Normal

Normal

Normal-overvægtig

Autoantistoffer

Nej

90 % ved debut

Nej

C-peptid 3-5 år efter diabetesdiagnose

Lav

Umålelig-meget lav

Normal-høj

Association med det metaboliske syndrom

Nej

Nej

Ja

Association med  anden autoimmun sygdom

Nej

Ja

Nej

tiltoppen  


MODY

Forkortelser:

DPP-IV Dipeptidylpeptidase-IV

GDM Gestationel diabetes mellitus

GLP-1 Glucagon-like peptide-1

MDI Multiple daglige injektioner

MODY Maturity-onset diabetes of the young

OGTT Oral glukose tolerance test

SGLT-2 Sodium-glucose co-transporter-2

SU Sulfonylurinstof

Forekomst:

Maturity-Onset Diabetes of the Young (MODY) udgør 1-3 % af diabetes patienter, hvor mere end 50 % af patienterne på nuværende tidspunkt er (mis)-klassificerede som havende enten type 1- eller type 2-diabetes [1].

Ætoiologi:

Den genetiske ætiologi til MODY er heterogen, og til dato er beskrevet 14 forskellige gener, hvori defekter er forbundet med en MODY fænotype (tabel 1). Mutationer i HNF4A (MODY1), GCK (MODY2), HNF1A (MODY3) samt HNF1B (MODY5) udgør tilsammen langt de hyppigste genetiske ætiologier, og penetransen er op mod 90 %. De øvrige 10 MODY subtyper er sjældne. Patienter med transient neonatal diabetes kan udvikle diabetes igen omkring pubertetens indtræden, hvor andre gener er involverede (se særskilt afsnit om neonatal diabetes (link)).

Tabel 1. Oversigt over MODY typer, gen og hyppighed.

MODY type

Prævalens blandt patienter med MODY (%)

Original reference

HNF4A-MODY (MODY1)

5

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8945471

GCK-MODY (MODY2)

30-50

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1545870

HNF1A-MODY (MODY3)

30-50

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8945470

IPF1-MODY (MODY4)

<1

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9326926

HNF1B-MODY (MODY5)

5

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9398836

NEUROD1-MODY (MODY6)

<1

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10545951

KLF11-MODY (MODY7)

<1

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15774581

CEL-MODY (MODY8)

<1

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16369531

PAX4-MODY (MODY9)

<1

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17426099

INS-MODY (MODY10)

<1

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18162506

BLK-MODY (MODY11)

<1

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19667185

ABCC8-MODY (MODY12)

<1

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21989597

KCNJ11-MODY (MODY13)

<1

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22701567

APPL1-MODY (MODY14)

<1

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26073777

Symptomer og klinsike fund:

Ved følgende kliniske karakteristika hos en diabetes patient bør en MODY diagnose overvejes:

  1. En forældre og en første grads slægtning til denne har diabetes
  2. Fravær af type 1-diabetes karakteristika (dvs. fravær af pankreatiske autoantistoffer og bevaret endogen insulin produktion (målbart C-peptid/insulin-uafhængig/beskedent insulin-behov))
  3. Fravær af type 2-diabetes karakteristika (overvægt, andre komponenter af det metaboliske syndrom)
  4. diabetes-debut før 25-års alderen i patienten og/eller diabetiske slægtninge

Muligheden for en de novo mutation skal haves in mente hos patienter som opfylder punkterne 2-4 men er uden familiær disposition til diabetes og genetisk udredning bør derfor overvejes.

MODY kan præsentere sig på flere måder:

  • Tilfældigt fund af hyperglykæmi i tilslutning til graviditet, helbredsundersøgelser, screeningsundersøgelser
  • Symptomgivende hyperglykæmi (vægttab, tørst, øget vandladning, træthed, synsforstyrrelser, lægkramper, føleforstyrrelser, kløe, genitale svampeinfektioner)

Tabel 2: Oversigt over kliniske fund ved de 4 hyppigste MODY subtyper

Type

Kliniske karakteristika

Behandling (se særskilt afsnit om behandling)

HNF4A-MODY (MODY1)

Klinisk fænotype: som HNF1A-MODY (se nedenfor)

Biokemi: som HNF1A-MODY

Komplikationer: som HNF1A-MODY

Associerede problemstillinger: Neonatal hyperinsulinaemisk hypoglykæmi (~15%), makrosomi (fødselsvægt > 4 kg ses hos ~50 %) (se afsnit om graviditet). Fanconi syndrom (hypercalciuri og nefrocalcinose) [2]

Som HNF1A-MODY (se nedenfor)

GCK-MODY (MODY2)

Klinisk fænotype: Mild, ikke-progredierende hyperglykæmi (forhøjet faste blodglukose) til stede fra fødslen, ofte asymptomatisk, kropsvægt som baggrundsbefolkningen

Komplikationer: Let øget forekomst af diabetisk retinopati, herudover ingen risiko for sendiabetiske komplikationer

Biokemi: Faste blodglukose fra 5,4-8,3 mmol/l, HbA1c 38-60 mmol/mol, glukosestigning under OGTT<3 mmol/l, normal betacellefunktion fraset højre-forskudt dosisresponskurve for glukosestimuleret insulinsekretion, normal insulinfølsomhed  

Associerede problemstillinger: Se afsnit om graviditet [3]

Intet behandlingsbehov udenfor graviditet

HNF1A-MODY (MODY3)

Klinisk fænotype: Progredierende, symptomgivende hyperglykæmi, kropsvægt som baggrundsbefolkningen

Komplikationer: Risiko for sendiabetiske komplikationer, tidlig udvikling af diabetisk retinopati

Biokemi: Progredierende betacelle dysfunktion, normal insulinfølsomhed, markant forhøjet 120-minutters blodglukose ved OGTT (stigning > 5 mmol/l) [4]

Associerede problemstillinger: Glukosuri

Diæt

 Sulfonylurinstof (SU)

 Repaglinid til måltiderne

DPP-IV hæmmer

GLP1-analog

Insulinbehandling

HNF1B-MODY (MODY5)

Klinisk fænotype: Symptomgivende hyperglykæmi, risiko for diabetisk ketoacidose, 30 % de novo mutationer

Komplikationer: Risiko for sendiabetiske komplikationer. 50 % udvikler dialyse-krævende nefropati før 45-års alderen

Biokemi: Progredierende betacelle dysfunktion, normal insulinfølsomhed

Associerede problemstillinger:

Ekstra-pankreatiske manifestationer som kan debutere før diabetes:

Nyre-urinveje: Cystenyre, hesteskonyre, misdannelse af ureter og/eller nyrepelvis, hypoplastiske nyrer, nyresvigt

Genitalier: Epididymale cyster, aplasi af ductus deferens, defekt spermatogenese, vaginal hypoplasi/aplasi, bicorn uterus

Øvrige: Pankreas atrofi/agenesi med eksogen pankreas insufficiens, abnorme levertal, arthritis urica, hypomagnesiæmi [5]

Insulinbehandling

Udredning:

Ved klinisk mistanke om MODY suppleres med bestemmelse af C-peptid, GAD65 antistof og eventuelt ø-celle antistoffer. Hvis patienten har bevaret betacellefunktion og negativ GAD65 antistof, tilbydes genetisk udredning. Til støtte i den kliniske beslutningsproces kan eventuelt anvendes en MODY sandsynlighedsberegner (https://www.diabetesgenes.org/mody-probability-calculator/).

Som udgangspunkt bør kun patienter med tilknytning til et diabetesambulatorium, tilbydes genetisk udredning. Den genetiske udredning af patienter med MODY varetages forskelligt i landets 5 regioner:

Region Hovedstaden, Sjælland og Nord: Steno Diabetes Center Copenhagen (SDCC) (https://www.sdcc.dk/undersoegelse-og-behandling/salg-af-analyser/Sider/MODY-diagnostik.aspx).

Region Syd: Klinisk Genetisk Afdeling, Odense Universitetshospital (http://www.ouh.dk/wm504172)

Region Midt: SDCC eller Molekylær Medicinsk Afdeling, AUH (http://www.auh.dk/om-auh/afdelinger/molekylar-medicinsk-afdeling/til-fagfolk/for-rekviranter/).

Relevant biologisk materiale, typisk en EDTA fuldblodsprøve, sendes sammen med kliniske oplysninger til den diagnostiske afdeling. En positiv diagnostisk test bør følges op med en familieudredning, hvor familiemedlemmer undersøges for, om de er bærere af familiens mutation. Prisen for den genetiske udredning er faldet betydeligt de senere år og kan i flere genetiske laboratorier tilbydes for under 5000 kr. ved undersøgelse af de 4 hyppigste MODY subtyper.

Prognose:

Se tabel 2. Ligesom i anden diabetesbehandling er god glykæmisk kontrol og reduktion af øvrige kardiovaskulære risikofaktorer essentiel for en god prognose.

Behandling:

Kolesterolreducerende behandling: Ingen evidens foreligger vedrørende kolesterolreducerende behandling. Der anbefales en tilgang svarende til behandling af type 1-diabetes (link T1DM nbv).

Blodtrykssænkende behandling: Ingen studier foreligger vedrørende blodtrykssænkende behandling, men behandlingsmål som ved type 1-diabetes anbefales. For patienter med GCK-MODY (MODY2) følges retningslinjer for patienter med ukompliceret essentiel hypertension.

Glukosereducerende behandling: Ingen langtidsstudier viser evidens for glukosereducerende behandling, men der bør stiles mod glykæmisk kontrol svarende til anbefalinger for patienter med type 1-diabetes (link T1DM nbv). Patienter med MODY er ikke beskyttet mod udvikling af andre diabetesformer. Ved vedvarende behandlingssvigt bør derfor i tillæg til vurdering af behandlings-compliance overvejes undersøgelse for udvikling af anden diabetestype.

  • HNF4A-MODY (MODY1)
    • Førstevalg er sulfonylurinstoffer (SU), se HNF1A-MODY (MODY3) for nærmere beskrivelse
    • Alternativer: Øvrige antidiabetiske stofklassers effekt er ikke testet i HNF4A-MODY (MODY1)
  • GCK-MODY (MODY2)
    • Skal som udgangspunkt ikke behandles uden for graviditet. Se under ”graviditet” for håndtering
    • Ved HbA1c >60 mmol/mol hos patient over 40 år og >56 mmol/mol hos patient under 40 år, overvejes om patienten har udviklet anden diabetes i tillæg til GCK-MODY (MODY2) [6]
  • HNF1A-MODY (MODY3)
    • Peroral behandling er at foretrække frem for insulinbehandling. Selv ved langvarig insulinbehandling kan størstedelen af patienter overgå til SU med færre udsving i blodglukose og optimeret HbA1c til følge. Dette er dokumenteret ved insulindoser mellem 0,5 til 2,2 enheder/kg kropsvægt i døgnet
    • Førstevalgsbehandling er langtidsvirkende SU (fx Glimepirid). Initialt 0,5 mg Glimepirid dagligt. Dosisøgning med 0,5 mg ad gangen hver 2. uge. Vedligeholdelsesdosis sædvanligvis 2-4 mg dagligt. Risiko for hypoglykæmi specielt i tilslutning til faste og motion [7]. Ved skift fra insulinterapi til SU stoppes insulinbehandlingen og Glimepirid initieres med 0,5 mg dagligt med dosisøgning som beskrevet ovenfor. Ved udtalt hyperglykæmi evt. ldosisøgning hver uge [8]
    • Ved recidiverende hypoglykæmi mellem måltiderne, kan Repaglinid anvendes som alternativ til SU. Initialt Repaglinid 0,5 mg 15 minutter før hvert hovedmåltid. Dosisjustering hver 2. uge. Maksimal dosis 4 mg 3 gange dagligt [9]
    • Metformin har en begrænset plads i behandlingen af yngre patienter, men kan eventuelt anvendes ved behandling af insulinresistente patienter [8]
    • Glucagon-like peptide-1-receptoragonister kan anvendes som alternativ til SU ved problemer med hypoglykæmi. Fx Liraglutid 0,6 mg s.c. 1 gang dagligt i mindst 1 uge og herefter dosisøgning til 1,2 mg s.c. dagligt og efter yderligere en uge dosisøgning til 1.8 mg s.c. dagligt [10]
    • Dipeptidylpeptidase-4-hæmmere kan anvendes som alternativ til SU ved problemer med hypoglykæmi. Disse er beskrevet effektive på kasuistisk basis i kombination med SU. Ved kombinationsbehandling kan dosisreduktion af SU overvejes
    • Der er ingen klinisk erfaring med anvendelse af sodium-glucose co-transporter 2-hæmmere
  • HNF1B-MODY (MODY5)
  • Tidlig insulinbehandling, ofte multiple daglige injektioner (MDI) [11]

Behandling af MODY under graviditet

En del kvinder med MODY vil få stillet deres diabetesdiagnose i tilslutning til graviditet via screening for GDM og ved påvist diabetes (mis-)klassificeres de ofte som havende regelret gestationel diabetes. I forhold til betydningen af diabetes hos den gravide samt diabetesbehandlingen i graviditeten med insulin og kostvejledning henvises til NBV ’Diabetes og Graviditet’: http://www.endocrinology.dk/index.php/1-diabetes-mellitus/8-diabetes-og-graviditet

GCK-MODY (MODY2)

Behandling af GCK-MODY (MODY2) kan være påkrævet under graviditeten og kan i modsætning til uden for graviditeten være forbundet med betydelige udfordringer. Påvirkningen af fostrets vækst afhænger af, om fosteret er bærer af en GCK mutation. Insulin er en central intrauterin vækstfaktor og påvirket fostervækst kan opstå, hvis fosterets tærskelværdi for insulinsekretion er forskelligt fra moderens og/eller hvis moderens blodglukose (insulinbehandling) holdes for lavt til at stimulere insulinsekretion i fosteret (jf. tabel 3). Under en GCK-MODY (MODY2) graviditet er fosterets bærerstatus af mutationen ukendt og indtil videre anbefales tæt kontrol af fosterets vækst ved ultralydsscanning. Hvis fostrets abdominale omfang overstiger 75-percentilen, anbefales det, at insulinbehandling af moderen påbegyndes [12]. Insulin-behandling ved GCK-MODY (MODY2) graviditeter har ikke dokumenteret effekt i forhold til at begrænse fosterets øgede vækst (i de tilfælde hvor fosteret ikke har arvet mutationen), men anbefales indtil videre alligevel. Igangsættelse af fødsel kan overvejes fra uge 38. Væksthæmning af et foster som har arvet sin mutation fra faderen kan være diagnostisk udfordrende såfremt tilstanden ikke er erkendt af ham og/eller obstetrikeren ikke er vidende om faderens bærer-tilstand.

Tabel 3. Fosterets vækst under MODY2 graviditet

 

Foster +MODY2

Foster –MODY2

Mor +MODY2

Normal vækst uden behandling

(risiko for væksthæmning ved behandling)

Risiko for øget vækst

MOR –MODY2

Risiko for væksthæmning

-

Øvrige MODY subtyper

I Danmark anbefales insulinbehandling til gravide med øvrige MODY-subtyper. 15 % af nyfødte med HNF4A-MODY (MODY1) har behandlingskrævende hyperinsulinæmisk neonatal hypoglykæmi, som kan være udtalt og som kan være forbundet med et diagnostisk delay, såfremt mutationen nedarves fra faderen.

Visitation og opfølgning:

MODY patienter bør følge diabeteskontroller i et diabetes ambulatorium svarende til, hvad der tilbydes patienter med anden diabetes (se NBV ’Type 1-diabetes’). Dog er regelmæssig undersøgelse for autoimmun sygdom ikke indiceret.  For patienter med GCK-MODY (MODY2) er en årlig diabeteskontrol i et diabetes ambulatorium tilstrækkelig.

Ikke-diabetiske bærere af en kendt sygdomsfremkaldende mutation tilbydes screening for udvikling af diabetes med 2 års interval samt før og under graviditet ved hjælp af HbA1c, eventuelt OGTT. Ved behov tilbydes genetisk rådgivning i en klinisk genetisk afdeling. 

Referencer

[1] Shepherd M, Shields B, Hammersley S, et al. (2016) Systematic Population Screening, Using Biomarkers and Genetic Testing, Identifies 2.5% of the U.K. Pediatric Diabetes Population With Monogenic Diabetes. Diabetes Care

[2] Pearson ER, Pruhova S, Tack CJ, et al. (2005) Molecular genetics and phenotypic characteristics of MODY caused by hepatocyte nuclear factor 4alpha mutations in a large European collection. Diabetologia 48: 878-885

[3] Chakera AJ, Spyer G, Vincent N, Ellard S, Hattersley AT, Dunne FP (2014) The 0.1% of the population with glucokinase monogenic diabetes can be recognized by clinical characteristics in pregnancy: the Atlantic Diabetes in Pregnancy cohort. Diabetes Care 37: 1230-1236

[4] Rubio-Cabezas O, Hattersley AT, Njolstad PR, et al. (2014) ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014. The diagnosis and management of monogenic diabetes in children and adolescents. Pediatr Diabetes 15 Suppl 20: 47-64

[5] Edghill EL, Bingham C, Ellard S, Hattersley AT (2006) Mutations in hepatocyte nuclear factor-1beta and their related phenotypes. J Med Genet 43: 84-90

[6] Steele AM, Wensley KJ, Ellard S, et al. (2013) Use of HbA1c in the identification of patients with hyperglycaemia caused by a glucokinase mutation: observational case control studies. PloS one 8: e65326

[7] Shepherd M, Pearson ER, Houghton J, Salt G, Ellard S, Hattersley AT (2003) No deterioration in glycemic control in HNF-1alpha maturity-onset diabetes of the young following transfer from long-term insulin to sulphonylureas. Diabetes Care 26: 3191-3192

[8] Pearson ER, Starkey BJ, Powell RJ, Gribble FM, Clark PM, Hattersley AT (2003) Genetic cause of hyperglycaemia and response to treatment in diabetes. Lancet 362: 1275-1281

[9] Tuomi T, Honkanen EH, Isomaa B, Sarelin L, Groop LC (2006) Improved prandial glucose control with lower risk of hypoglycemia with nateglinide than with glibenclamide in patients with maturity-onset diabetes of the young type 3. Diabetes Care 29: 189-194

[10] Ostoft SH, Bagger JI, Hansen T, et al. (2014) Glucose-lowering effects and low risk of hypoglycemia in patients with maturity-onset diabetes of the young when treated with a GLP-1 receptor agonist: a double-blind, randomized, crossover trial. Diabetes Care 37: 1797-1805

[11] Bellanne-Chantelot C, Chauveau D, Gautier JF, et al. (2004) Clinical spectrum associated with hepatocyte nuclear factor-1beta mutations. Annals of internal medicine 140: 510-517

[12] Spyer G, Macleod KM, Shepherd M, Ellard S, Hattersley AT (2009) Pregnancy outcome in patients with raised blood glucose due to a heterozygous glucokinase gene mutation. Diabet Med 26: 14-18

tiltoppen


MIDD

Forkortelser:

CK Creatinkinase

CPEO Kronisk progressiv ekstern oftalmoplegi

MELAS Myopati, encefalopati, laktat-acidose og stroke-like episoder

MIDD Maternally inherited diabetes and deafness

Forekomst:

Maternally Inherited Diabetes and Deafness (MIDD) omfatter diabetes og varierende grad af bilateral neurosensorisk høretab, som er forårsaget af en mutation i det mitokondrielle DNA (m.DNA).

MIDD forekommer med en hyppighed på 0,8-1,5 % blandt patienter med diabetes. Blandt bærere af m.3243A>G mutationen har omkring 40% diabetes og omkring 70 % vil have udviklet nedsat glukosetolerance eller diabetes, før de er fyldt 70 år [1, 2].

Ætiologi:

MIDD forårsages af en mutation i det m.DNA (maternel arvegang). I de fleste tilfælde skyldes MIDD punktmutationen m.3243A>G [3]. Mitokondriets produktion af ATP har betydning for glukose-stimuleret insulinsekretion, men både insulinresistens og øget hepatisk glukoneogenese er observeret [4].

Symptomer og kliniske fund:

Klassisk præsentation af MIDD

Patienter med MIDD er karakteriseret ved diabetes, der oftest udvikles i voksenalderen (ofte 30-40 års alderen) og på debuttidspunktet er enten asymptomatisk eller knyttet til symptomer på hyperglykæmi. MIDD debuterer i ca. 8 % af tilfældene med ketoacidose. I de fleste tilfælde vil patienten have haft varierende grader af neurosensorisk høretab forud for udvikling af diabetes. Patienter med MIDD kan desuden præsentere sig med symptomer og kliniske fund, der skyldes en generel påvirkning af mitokondriets funktion. Se tabel 1 for oversigt over de hyppigste kliniske fund og symptomer. Der kan være en familiehistorie med tilsvarende symptomer i den maternelle gren af familien.

Tabel 1. Symptomer og fund hos patienter med MIDD.

Organsystem

Symptom eller klinisk fund

CNS

Epilepsi, migræne, neurosensorisk høretab, retinitis pigmentosa, makula dystrofi, kognitiv påvirkning, forkalkninger i basalganglierne, cerebral apoplexi, herunder occipitale infarkter, atrofi af cerebrum og cerebellum

Hjerte

Kardiomyopati, herunder særligt hypertrofi af venstre ventrikel, arytmier, (atrieflimmer, wolff-parkinson white-syndrom, ventrikulære ekstrasystoler) kardiel autonom neuropati

Nyre

Nefropati (fokal segmental glomerulosklerose hyppigst, sjældnere diabetisk nefropati).

Gastrointestinalt

Obstipation, malabsorption

Endokrine kirtler

Diabetes, hypokalkæmi

Muskel

Myopati, som primært påvirker muskulaturen i ekstremiteterne (proksimalt), muskelkramper og muskeltræthed.

Overlappende syndromer

Mutationen m.3243A>G er også knyttet til udvikling af andre syndromer, herunder Myopati, Encefalopati, Laktat-Acidose og Stroke-like episoder (MELAS) samt Kronisk Progressiv Ekstern Oftalmoplegi (CPEO). Patienten med MIDD kan præsentere et eller flere af symptomerne knyttet til disse syndromer og kan også udvikle regelret MELAS [1, 2].

Udredning:

Kombinationen af diabetes, høretab og maternel arvegang skal rejse mistanke om MIDD. Patienten har ikke pankreas autoantistoffer, niveauet af C-peptid er varierende og lav kropsvægt er hyppig blandt MIDD-patienter. Diagnosen bør understøttes af genetisk screening for m.3243A>G, der kan rekvireres på Molekylærgenetisk Laboratorium, Rigshospitalet (https://www.rigshospitalet.dk/afdelinger-og-klinikker/diagnostisk/klinisk-genetisk-klinik/laboratorier/molekylaergenetisk-laboratorium/Sider/default.aspx). 

Screening af m.3243A>G

Hos MIDD-patienter indeholder cellerne både normalt DNA og muteret DNA (kaldet heteroplasmi), og forholdet mellem disse former for DNA varierer mellem vævene. Da leukocytter i reglen har det laveste niveau af muteret m.DNA, vil fravær af mutation i leukocytter ikke udelukke MIDD; i dé tilfælde skal man bestille screening for mutationen i et andet væv, eksempelvis urin eller mundskrab. Hvis muskelvæv er tilgængeligt, kan dette væv anvendes til screening for mutationen [3].

Tilfælde hvor m.3243A>G ikke kan påvises

Yderligere udredning i disse tilfælde bør varetages i tæt samarbejde med klinisk genetiker, endokrinolog og eventuelt neurolog med særlig interesse for mitokondriesygdom. Hvis screening for øvrige kendte punktmutationer ønskes, anbefales det, at man anvender muskelvæv til genetisk udredning.

Prognose:

Diabetes-relaterede komplikationer

Forekomsten af diabetes-relaterede komplikationer er usikker på grund af et begrænset patientantal og det, at mitokondriedysfunktion i sig selv kan medføre påvirkning af blandt andet nyre og nervevæv. Prævalensen af perifer neuropati er omkring 50 % ved MIDD. Ca. 20 % oplever gastrointestinal dysmotilitet, der kan forveksles med gastroparese. Forekomsten af diabetisk retinopati er ikke afklaret. Ikke-diabetisk nefropati er hyppigt forekommende, og proteinuri skal som udgangspunkt opfattes som værende relateret til anden nyresygdom end diabetisk nefropati [5].

Graviditet

Risikoen for udvikling af diabetes under graviditeten er forøget hos bærere af m.3243A>G (ca. 11 %), og risikoen for præeklampsi og præmatur fødsel er forøget [6]. Ikke-diabetiske gravide mutationsbærere og gravide med en betydelig familieanamnese med diabetes og mitokondriesygdom bør screenes for gestationel diabetes med en oral glukosebelastning.

Gravide med MIDD behandles med insulin i graviditeten. For yderligere information om diabetesbehandlingen i graviditeten med insulin og kostvejledning henvises til NBV ’Diabetes og Graviditet’: http://www.endocrinology.dk/index.php/1-diabetes-mellitus/8-diabetes-og-graviditet

Behandling:

Kolesterolreducerende behandling: Behandling med kolesterolsænkende medicin følger guidelines for type 2-diabetes. På grund af risiko for muskelpåvirkning anbefales måling af creatinkinase (CK) før og 3 uger efter opstart af statinpræparat (OBS: CK er ofte forhøjet (<1000) ved MIDD) [7]. Hvis der er bivirkninger, kan ezetimib eller fibrat forsøges.

Blodtrykssænkende behandling: Behandling af hypertension følger guidelines for type 2-diabetes.

Glukosereducerende behandling: Mål for glykæmisk kontrol følger almindelige rekommandationer (link NBV T2DM). Initialt afklares, om patienten er insulinopen, idet op mod 13-17 % af MIDD-patienterne har insulinbehov på diagnosetidspunktet. Glykæmisk kontrol vil kunne opnås ved diæt, livsstilsændringer og/eller peroral antidiabetisk behandling hos mange patienter. Over en periode på 2-4 år vil de fleste patienter udvikle behov for insulinbehandling [8].

Valg af behandling

Ingen kliniske studier støtter, at man bør foretrække en type peroral antidiabetisk lægemiddel eller én type insulin fremfor en anden [7].

Sulfonylurinstoffer foretrækkes hos yngre patienter, da patienterne har tendens til lav kropsvægt og i reglen reagerer på stimulering af insulinsekretionen. Oftest undlades metformin på grund bekymring for laktatacidose. Hvis metformin bruges, bør laktatniveauet kontrolleres løbende, og patienten skal instrueres i at stoppe med behandlingen ved svære infektioner og lignende. Dipeptidylpeptidase-4-hæmmere og Glucagon-like peptide-1-receptoragonister har været brugt hos MIDD-patienter [7]. Der er ingen erfaring med behandling med sodium-glucose co-transporter 2-hæmmere. Insulinbehandling følger vanlige guidelines for opstart af insulinbehandling (link T2DM NBV).

Medicin, som bør undgås

Lægemidler, som påvirker mitokondriets funktion og medfører risiko for påvirkning af hørelse, bør undgås, herunder tetracycliner, valproat og fenytoin.

Opfølgning:

Som udgangspunkt bør MIDD-patienter følges hos endokrinolog med særlig interesse for sygdommen og med adgang til multidiciplinær vurdering og behandling på tværs af specialer.

Det anbefales, at der foretages en klinisk vurdering af udvikling af neurologisk og kardiologisk sygdom hvert år. Screening for klassiske diabeteskomplikationer inklusiv neuro-, nefro- og retinopati skal ske årligt.

Kardiologisk vurdering bør overvejes ved symptomer på hjertesvigt eller arytmier, og ekkokardiografi anbefales ved det fyldte 35. år og efterfølgende hvert 3-5 år. Nefrologisk vurdering anbefales ved makroalbuminuri. Vurdering af hørelsen bør foretages ved diagnosen og herefter regelmæssigt, da en stor andel vil være kandidater til og får behov for cochlear implantat. Endvidere bør der foretages radiologisk udredning på vid indikation, hvis der udvikles neurologiske symptomer.

Det anbefales, at ikke-diabetiske mutationsbærere screenes for diabetes med måling af HbA1c hvert år. For yderligere information anbefales information på Newcastle Mitochondrial Centre, NHS Specialised Services for Rare Mitochondrial Disorders of Adults and Children’s hjemmeside (http://www.newcastle-mitochondria.com/service/patient-care-guidelines/). 

Referencer:

[1] Nesbitt V, Pitceathly RD, Turnbull DM, et al. (2013) The UK MRC Mitochondrial Disease Patient Cohort Study: clinical phenotypes associated with the m.3243A>G mutation--implications for diagnosis and management. J Neurol Neurosurg Psychiatry 84: 936-938

[2] Maassen JA, LM TH, Van Essen E, et al. (2004) Mitochondrial diabetes: molecular mechanisms and clinical presentation. Diabetes 53 Suppl 1: S103-109

[3] Murphy R, Turnbull DM, Walker M, Hattersley AT (2008) Clinical features, diagnosis and management of maternally inherited diabetes and deafness (MIDD) associated with the 3243A>G mitochondrial point mutation. Diabet Med 25: 383-399

[4] de Andrade PB, Rubi B, Frigerio F, van den Ouweland JM, Maassen JA, Maechler P (2006) Diabetes-associated mitochondrial DNA mutation A3243G impairs cellular metabolic pathways necessary for beta cell function. Diabetologia 49: 1816-1826

[5] Seidowsky A, Hoffmann M, Glowacki F, et al. (2013) Renal involvement in MELAS syndrome - a series of 5 cases and review of the literature. Clin Nephrol 80: 456-463

[6] de Laat P, Fleuren LH, Bekker MN, Smeitink JA, Janssen MC (2015) Obstetric complications in carriers of the m.3243A>G mutation, a retrospective cohort study on maternal and fetal outcome. Mitochondrion 25: 98-103

[7] Schaefer AM, Walker M, Turnbull DM, Taylor RW (2013) Endocrine disorders in mitochondrial disease. Mol Cell Endocrinol 379: 2-11

[8] Guillausseau PJ, Massin P, Dubois-LaForgue D, et al. (2001) Maternally inherited diabetes and deafness: a multicenter study. Ann Intern Med 134: 721-728

tiltoppen


NDM

Forkortelser:

AD Autosomal dominant

ADHD Attention deficit hyperactivity disorder

AR Autosomal recessiv

DEND Developmental delay, epilepsy and neonatal diabetes

iDEND Intermediate DEND

IUGR Intrauterine growth retardation

MODY Maturity-onset diabetes of the young

NDM Neonatal diabetes mellitus

OGTT Oral glukose tolerance test

PNDM Permanent neonatal diabetes mellitus

SU Sulfonylurinstof

TNDM Transient neonatal diabetes mellitus

Forekomst:

Neonatal diabetes er sjælden med en incidens mellem 1:90.000 og 1:215.000 nyfødte [1, 2]. Definitionen er vanligvis hyperglykæmi i de første 6 måneder af livet, der persisterer mere end 14 dage og er insulinkrævende.

Ætiologi:

Den genetiske ætiologi til neonatal diabetes er heterogen med mere end 20 forskellige gener associeret med isoleret neonatal diabetes samt syndromiske former for neonatal diabetes. Blandt patienter diagnosticeret med diabetes før 6-måneders alderen er en autoimmun genese til betacellesvigtet særdeles sjælden, og ved genetisk udredning kan man påvise en sygdomsfremkaldende mutation i mere end 80 % af patienterne (tabel 1) [3].

Tabel 1. Prævalens (%) af hyppige genetiske ætiologier til NDM

Gen/locus

TNDM

PNDM

Original reference

6q24

70

-

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10699182

KCNJ11

12 (AD*)

30 (AD)

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15115830 

ABCC8

13 (AD)

14 (AD)

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16885549

INS

<1 (AR*)

10 (AD/AR)

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17855560

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20133622

GCK

-

1 (AR)

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14578306

*AD – Autosomal dominant; AR – Autosomal recessivt

Symptomer og kliniske fund:

Neonatal diabetes defineres ved diabetes, som diagnosticeres inden for barnets første halve til hele leveår.

  • 20 % af patienterne har transient neonatal diabetes, hvor patienterne har behandlingsbehov i de første levemåneder, men hvor blodglukose spontant normaliseres inden for barnets første leveår. Omkring 50 % af patienterne udvikler diabetes igen omkring pubertetens indtræden
  • De resterende 80 % af patienterne har permanent neonatal diabetes og har et livslangt behandlingsbehov

Neonatal diabetes præsenterer sig på flere måder:

  • Tilfældig opsporing af hyperglykæmi hos prætermt, præmaturt og/eller intrauterint væksthæmmet barn (IUGR) i forbindelse med intensiv overvågning i de første levedøgn
  • Barnet bliver akut dårligt, eventuelt med bevidsthedssløring på grund af diabetisk ketoacidose (>60 % af ikke-hospitaliserede børn med hidtil uerkendt NDM debuterer med diabetisk ketoacidose)
  • Symptomgivende hyperglykæmi (polydipsi, polyuri, trivselsproblemer)
  • Asymptomatisk hvor forhøjet blodglukose påvises ifm. analyse af andre blodprøver

Nyfødte kan have forbigående forhøjet blodglukose på grund af infektion, fysiologisk stress, parenteral tilførsel af glukose, steroidbehandling, præterm fødsel (< 28 uge), IUGR (især < 1500 g) eller præmaturitet uden at have regelret diabetes. Prævalensen af hyperglykæmi hos præterme nyfødte er mellem 25-75 % med debut i løbet af de første 10 levedøgn og normalisering efter 2-3 døgn. Følgende kan overvejes ift. at differentiere mellem regelret diabetes og forbigående hyperglykæmi af anden årsag:

  • Overvej diagnosen ved hyperglykæmi (blodglukose>11 mmol/L) varende mere end 14 dage, hvor der ikke er en alternativ forklaring
  • Overvej diagnosen ved børn < 6-12 måneder ved blodglukose over 15 mmol/L uanset varighed, barnets alder og almen tilstand
  • Overvej diagnosen hos ethvert barn som har behov for insulinbehandling før 6-12 måneders alderen

Kliniske fund ved diabetesdebut kan omfatte:

  • Lav kropsvægt, tegn på dehydratio (nedsat hud turgor, indsunken fontanelle, hallonerede øjne, påvirket kredsløb)
  • Påvirket bevidsthed, keton foetor, takypnø (Kussmauls respiration)
  • Specifikke fund som kan relateres til subtype af neonatal diabetes (tabel 2)

Tabel 2. Kliniske karakteristika hos patienter med neonatal diabetes

Gen/locus

Kliniske karakteristika

Behandling

KCNJ11/ABCC8

Fænotype: Diabetesdebut <6 måneders alderen (i sjældne tilfælde senere), lav fødselsvægt, hovedparten af patienterne har permanent diabetes, men transient diabetes kan ses

Biokemi: Diabetisk ketoacidose er hyppig ved debut

Komplikationer: Risiko for sendiabetiske komplikationer som type 1-diabetes ved PNDM; manglende viden ved TNDM

Associerede problemstillinger: IUGR, lette til svære udviklingsforstyrrelser, epilepsi (syndromerne iDEND og DEND*), ADHD, søvnforstyrrelser

Sulfonylurinstof (SU)

Insulin

INS

Fænotype: Diabetesdebut <12 måneders alderen (i sjældne tilfælde senere), lav fødselsvægt, hovedparten af patienterne har permanent diabetes, men transient diabetes kan ses

Biokemi: Diabetisk ketoacidose er hyppig ved debut

Komplikationer: Risiko for sendiabetiske komplikationer som type 1-diabetes; manglende viden ved TNDM

Associerede problemstillinger: IUGR

Insulin

6q24

Fænotype: Diabetesdebut i første levedøgn til uger, meget lav fødselsvægt, diabetes remission i løbet af første leveår, diabetes hos 50 % senere i livet

Biokemi: Sjældent diabetisk ketoacidose ved debut

Komplikationer: Ukendt risiko

Associerede problemstillinger: Svær IUGR, makroglossi, umbilikal hernie

Insulin

SU

Observation

GCK

Fænotype: Diabetesdebut i første levedøgn til uger, meget lav fødselsvægt, permanent diabetes

Biokemi: Sjældent diabetisk ketoacidose ved debut

Komplikationer: Risiko for sendiabetiske komplikationer forventes at være som ved type 1-diabetes

Associerede problemstillinger: Svær IUGR

Insulin

*DEND – Developmental delay, Epilepsy and Neonatal Diabetes; iDEND – Intermediate DEND

Udredning:

Syre-base status, ketoner i blod og urin, C-peptid og evt. GAD65 antistof og/eller ø-celle antistof.

Ultralyd scanning af abdomen med henblik på at visualisere pankreas.

Alle børn med transient eller permanent diabetes med debut før 6 måneders alderen bør tilbydes genetisk udredning. Børn diagnosticeret med diabetes fra 6 til 12 måneders alderen og som ikke har tegn på pankreatisk autoimmunitet skal også tilbydes genetisk udredning. Detaljer om rekvisition af genetisk udredning er beskrevet i særskilt afsnit om MODY (link). Undersøgelse af genetiske defekter omkring 6q24 kan rekvireres på Kennedy Centret, København (http://www.kennedy.dk/).

Prognose:

Der foreligger sparsom viden, men risikoen for sendiabetiske komplikationer forventes at være som ved type 1-diabetes ved PNDM, hvorimod risikoen ved TNDM er ukendt. Ligesom i anden diabetesbehandling er god glykæmisk kontrol og reduktion af øvrige kardiovaskulære risikofaktorer essentiel for en god prognose. Effekten af SU ved KCNJ11/ABCC8 neonatal diabetes (se afsnit om behandling) på sendiabetiske komplikationer kendes ikke.

Behandling:

Kolesterolreducerende behandling: Ingen evidens foreligger vedrørende kolesterolreducerende behandling. Der anbefales en tilgang som ved type 1-diabetes (link).

Blodtrykssænkende behandling: Ingen studier foreligger vedrørende blodtrykssænkende behandling, men behandlingsmål som ved type 1-diabetes anbefales.

Glukosereducerende behandling: Ingen langtidsstudier viser evidens for glukosereducerende behandling, men der bør stiles mod glykæmisk kontrol svarende til anbefalinger for patienter med type 1-diabetes.

Patienter med en mutation i KCNJ11 eller ABCC8

Op mod 90 % af patienter med en mutation i KCNJ11 responderer på behandlingen med høj-dosis SU (0.5-1.0 mg/kg/døgn) og kan varetages uden insulin-behandling. Success-raten er lavere for patienter med en mutation i ABCC8, men en stor del af patienterne responderer helt eller delvist. SU-behandlingen er mere effektiv end insulin-behandling i forhold til glykæmisk regulation, behandlingseffekten er vedvarende, og behandlingen er ikke forbundet med betydelig hypoglykæmi. SU-behandlingen kan bedre de eventuelle mutations specifikke neuro-kognitive deficits. Tidlig opstart af SU-behandling er måske vigtig for at opnå et optimalt glykæmisk behandlingsrespons og måske også i forhold til patientens neuro-kognitive udvikling. For praktiske deltaljer omkring opstart af SU-behandling eller eventuelt skifte fra insulin til SU-behandling henvises til: https://www.diabetesgenes.org/about-neonatal-diabetes/  [4-6].

Øvrige former for neonatal diabetes

Patienter med 6q24-TNDM behandles med insulin ved behandlingsbehov, men enkelte kasuistikker har beskrevet respons på SU-behandling [7]. Der er manglende erfaring omkring behandlingen ved eventuelt recidiv af diabetes omkring puberteten, men patienterne har endogen insulinproduktion og tabletbehandling kan være tilstrækkelig.

Øvrige patienter med neonatal diabetes behandles med insulin ved behandlingsbehov.

Behandling af neonatal diabetes under graviditet

I Danmark anbefales behandling med insulin under graviditet hos voksne patienter med PNDM og hos voksne patienter med TNDM som udvikler diabetes efter neonatal perioden. For yderligere information om diabetesbehandlingen i graviditeten med insulin og kostvejledning henvises til NBV ’Diabetes og Graviditet’: http://www.endocrinology.dk/index.php/1-diabetes-mellitus/8-diabetes-og-graviditet. Der er manglende viden om, hvordan personer med TNDM, som ikke har udviklet diabetes i voksenlivet, håndteres i forbindelse med graviditet. Der anbefales hos disse kvinder undersøgelse for diabetes forud for en planlagt graviditet med Hb1Ac. OGTT anbefales ved glukosuri (urinstix) ved svangrekontroller samt uge 14-20 og gentaget ved uge 27-30 såfremt OGTT i uge 14-20 var normal. 

Børn af patienter, som er heterozygote bærere af en mutation i KCNJ11, ABCC8 eller INS, har 50 % risiko for at have arvet mutationen og dermed neonatal diabetes (autosomal dominant arvegang). Ved IUGR hos et barn med NDM i familien er der bestyrket mistanke og blodglukose skal monitoreres efter fødslen. Genetisk undersøgelse bør tilbydes kort efter fødslen. Børn af patienter, som er homozygote bærere af GCK mutationer, har GCK-MODY (MODY2). Børn af patienter med en 6q24 abnormitet har en variabel risiko for at have arvet den genetiske defekt fra omkring 0 % til 50 % afhængig af typen af genetisk defekt og om barnets far eller mor bærer den genetiske defekt. Hos disse patienter anbefales genetisk rådgivning forud for graviditet.

Visitation og opfølgning:

Patienter med PNDM har risiko for udvikling af sendiabetiske komplikationer og bør følge diabeteskontroller som beskrevet for type 1-diabetes og MODY1, 3 og 5. I barnets første leveår er behandlingen kompleks og tæt kontakt til et diabetes ambulatorium er nødvendig. Patienter med TNDM følges tæt i det første leveår med henblik på at nedjustere behandlingen i takt med den gradvise normalisering af blodglukose. Blandt de 50 % af patienterne med TNDM, som udvikler diabetes i pubertetsalderen, oplever mange i den mellemliggende periode forbigående, selvlimitterende hyperglykæmi i tilslutning til interkurrent sygdom, ligesom en del patienter, af ukendt årsag, oplever episoder med hypoglykæmi [8]. Patienter med TNDM, som er ovre den behandlingskrævende fase af deres sygdom, kan tilbydes en årlig kontrol i et diabetes ambulatorium med henblik på at sikre rettidig diagnosticering af stigende blodglukose og eventuelt hjælp til håndtering af hypo/hyperglykæmiske episoder.

Genetisk rådgivning i en klinisk genetisk afdeling kan overvejes ved behov.

Referencer:

[1] Iafusco D, Massa O, Pasquino B, et al. (2012) Minimal incidence of neonatal/infancy onset diabetes in Italy is 1:90,000 live births. Acta diabetologica 49: 405-408

[2] Stanik J, Gasperikova D, Paskova M, et al. (2007) Prevalence of permanent neonatal diabetes in Slovakia and successful replacement of insulin with sulfonylurea therapy in KCNJ11 and ABCC8 mutation carriers. J Clin Endocrinol Metab 92: 1276-1282

[3] Lemelman MB, Letourneau L, Greeley SAW (2018) Neonatal Diabetes Mellitus: An Update on Diagnosis and Management. Clinics in perinatology 45: 41-59

[4] Pearson ER, Flechtner I, Njolstad PR, et al. (2006) Switching from insulin to oral sulfonylureas in patients with diabetes due to Kir6.2 mutations. N Engl J Med 355: 467-477

[5] Babiker T, Vedovato N, Patel K, et al. (2016) Successful transfer to sulfonylureas in KCNJ11 neonatal diabetes is determined by the mutation and duration of diabetes. Diabetologia 59: 1162-1166

[6] Rafiq M, Flanagan SE, Patch AM, Shields BM, Ellard S, Hattersley AT (2008) Effective treatment with oral sulfonylureas in patients with diabetes due to sulfonylurea receptor 1 (SUR1) mutations. Diabetes Care 31: 204-209

[7] Carmody D, Beca FA, Bell CD, et al. (2015) Role of noninsulin therapies alone or in combination in chromosome 6q24-related transient neonatal diabetes: sulfonylurea improves but does not always normalize insulin secretion. Diabetes Care 38: e86-87

[8] Flanagan SE, Mackay DJ, Greeley SA, et al. (2013) Hypoglycaemia following diabetes remission in patients with 6q24 methylation defects: expanding the clinical phenotype. Diabetologia 56: 218-221

tiltoppen