Tovholder: 
NN

Udarbejdelse: Oktober 2016
Næste revision: Oktober 2019

ARDS - Acute respiratory distress syndrome
BG - Blod glukose
DKA - Diabetisk ketoacidose
FFA - Free fatty acids (= frie fede syrer)
GI-drop - Glukose-insulin-drop
GIK-drop - Glukose-insulin-kalium-drop
HH - Hyperosmolær hyperglykæmi
KAD - Kateter á demeure

Definition

Retningslinjen omfatter tilstandene diabetisk ketoacidose (DKA) [diagnosekode: DE10.0] og hyperosmolær hyperglykæmi (HH) [diagnosekode: DE11.0].

Definition diabetisk ketoacidose

  1. Blodketon/3-hydroxybutyrat ≥ 3 mmol/l eller urinketon ≥ +2
  2. Metabolisk acidose (standard bikarbonat eller total CO2 < 18 mmol/l og/eller pH < 7.30)
  3. Hyperglykæmi (oftest BG > 15 mmol/l, ved kendt diabetes evt. lavere BG)

Definition hyperosmolær hyperglykæmi

Andre betegnelser, som har været brugt, er nonketotisk hypertonicitet, hyperosmolær nonketose, og hyperosmolær hyperglykæmisk nonketotisk koma (HONK)
Kendetegnene for HH er:

  1. Dehydrering
  2. Svær hyperglykæmi (BG > 33 mmol/l)
  3. Ofte cerebral påvirkning og i svære tilfælde koma
  4. Serum osmolalitet > 320 (beregnes som: 2 x p-natrium + p-glukose)
  5. Mild eller ingen ketose

Selv om DKA og HH beskrives som to distinkte tilstande, vil ca. 1/3 af patienterne have fund forenelige med begge tilstande.

Diabetisk ketoacidose

Forekomst

Incidensen af DKA i Danmark er ca. 13/1.000 diabetespatienter per år svarende til ca. 700 indlæggelser årligt.
DKA er et resultat af svær insulinmangel og ses derfor som hovedregel hos patienter med type 1 diabetes. Tilstanden ses dog også ved type 2 diabetes i forbindelse med stress, katabol sygdom eller betacellesvigt. Insulinmangel kan opstå pga. manglende insulinindgift eller ved tilstande med et udækket øget insulinbehov.

Manglende insulinindgift:

  1. Ved diabetesdebut
  2. Ved accidentiel eller intenderet underbehandling

Øget insulinbehov:

  1. Infektion og sepsis
  2. Akut kardiovaskulær sygdom f.eks. akut koronart syndrom eller apopleksia cerebri
  3. Akut pankreatitis specielt ved sekundær diabetes

Det er vigtigt at afklare årsagen således at behandling af en evt. udløsende tilstand kan iværksættes og fremtidige tilfælde kan forebygges.

Ætiologi

Ketoacidose skyldes at to centrale biokemiske processer løber løbsk: Lipolysen i fedtvæv og ketogenesen i leveren. Disse to reaktioner er normalt gavnlige, kontrollerede metaboliske processer, der medfører at organismen, specielt i stresssituationer, sikres fornødne mængder energi i form af frie fede syrer (FFA) og ketonstoffer. Insulin er en potent hæmmer af lipolysen og insulinmangel resulterer i lipolyse. Insulinmangel resulterer ydermere i hyperglykæmi pga. reduceret perifer glukoseoptagelse og øget glukoseproduktion i lever og nyrer. Samlet set medfører disse processer metabolisk derangement med acidose og hyperosmolalitet.
DKA skyldes ofte en kombination af insulinmangel og interkurrent sygdom. Disse stresstilstande medfører afgivelse af glukagon, adrenalin, væksthormon og kortisol. Herved stimuleres lipolysen og den endogene glukose produktion yderligere. De høje niveauer af FFA stimulerer i sig selv ketogenesen i leveren. FFA metaboliseres til acetoacetat, videre til 3-hydroxybutyrat og i beskedent omfang til acetone. Disse processer accelereres af et lavt insulinniveau og et højt glukagonniveau i vena porta og medfører ukontrolleret dannelse af ketosyrer/ketonstoffer.

Patienter med uerkendt type 1 diabetes udgør et særligt problem da hverken patient eller behandler a priori er bevidst om risikoen for DKA, og patienten vil ofte kontakte sundhedsvæsenet på et fremskredent tidspunkt i sygdomsforløbet.

Symptomer, klinisk og biokemi

Symptomer

  1. Tørst, polyuri, vægttab pga. dehydrering og træthed
  2. Kvalme, opkastninger, mavesmerter
  3. Dyspnø

Kliniske fund

  1. Dehydrering med tørre slimhinder og nedsat hudturgor
  2. Kussmaul respiration (dyb, frekvent respiration)
  3. Acetone føtor
  4. Varierende grader af abdominalia (cave akut abdomen som differentialdiagnose eller udløsende årsag)
  5. Hypotermi (infektion er en hyppigt udløsende faktor til DKA, men selv ved svære infektioner kan patienterne være normoterme eller hypoterme)
  6. Kredsløbsinsufficiens/chok med hypotension, takycardi og oliguri kan forekomme
  7. Bevidsthedsændring stigende fra let døsighed til koma

Biokemiske fund

  1. Blodketoner > 3mmol/l (alternativt påvisning af urinketoner)
  2. pH < 7,30
  3. Standard bikarbonat/ total CO2 < 18 mmol/l
  4. Hyperglykæmi (BG oftest ≥ 15 mmol/l)
  5. Forhøjet P-kreatinin
  6. Leukocytose (ses hos næsten alle også uden tilstedeværende infektion)

Udredning

Anamnese

Årsager til insulinmangel:

  1. Nyopdaget diabetes
  2. Undladt insulin (forglemmelse, psykiatrisk lidelse, spiseforstyrrelse, samtidig alkohol eller rusmidler, økonomiske årsager)
  3. Insulinpumpesvigt (utæt infusionssæt, tilstoppet, knækket eller luftfyldt slange, aflæs alarmlog)
  4. Interkurrent sygdom
    1. Infektionssygdom (ca. 50 %)
    2. Inflammatoriske lidelser
    3. Cerebrovaskulær lidelse
    4. Akut koronart syndrom
    5. Traumer eller nylig chirurgia major

Rutinemæssige undersøgelser

  1. A-punktur inkl. laktat, blod- eller urinketoner, CRP, leukocytter/differentialtælling, hæmoglobin, p-natrium, p-kalium, p-kreatinin, urin-stiks

Yderligere undersøgelser afhængig af anamnese/klinisk vurdering

  1. Infektion: Leukocytose med venstreforskydning er næsten obligat og indikerer ikke nødvendigvis infektion. Ved temperaturforhøjelse og/eller samtidig CRP-forhøjelse eller anden klinisk mistanke om infektion suppleres afhængigt af anamnese og fund med:
    1. Bloddyrkning
    2. Urindyrkning
    3. ALAT, BASP, bilirubin, GGT, pancreasamylase
    4. Røntgen af thorax
    5. Podning fra evt. sår
    6. Lumbalpunktur
    7. Otoskopi
    8. Gynækologisk undersøgelse
    9. CT panoramic/tandundersøgelse
  2. Anden sygdom
    1. EKG
    2. Ved brystsmerter eller abnormt EKG: koronarmarkører (Troponin-T eller Troponin-I, CK-MB), evt. kardiologisk vurdering
    3. Ved bevidstløshed eller vedvarende bevidsthedssvækkelse overvejes CT-scanning af cerebrum (obs. apoplexia cerebri) og/eller lumbalpunktur (obs. neuroinfektion) og urin/blod screening (obs. forgiftninger)
    4. Ved vedvarende mavesmerter overvejes CT-scanning af abdomen
    5. Større traumer
  3. Ukendt årsag

Prognose

Selvom der er tale om en alvorlig og livstruende tilstand er prognosen oftest god. Mortaliteten i nye opgørelser er < 1 %. Dårlige prognostika er høj alder, samtidig akut eller kronisk kardiovaskulær sygdom og alvorlig infektionssygdom.

Behandling

Behandlingen retter sig mod korrektion af acidosen, og det kan være nødvendigt at opretholde relativt højt BG med indgift af glukose for at tillade sufficient insulintilførsel. Behandlingen falder i tre faser:

  1. Fra diagnose til ophør af acidose (standard bikarbonat/total CO2 > 18 mmol/l)
  2. Fra ophør af acidose og blod-keton < 0,6 til patienten spiser som habituelt
  3. Fra patienten er begyndt at spise som habituelt

Det anbefales at registrere biokemiske fund, insulin og væskebehandling i særskilt skema for at sikre et umiddelbart og enkelt overblik, se [registreringsskema].

1. Fase

Fra diagnose til ophør af acidose.

  1. To perifere venekatetre anlægges til infusion af insulin og væske
  2. Blodglukose og blodketoner (eller urinketoner) måles
  3. Når diagnosen er stillet opstartes insulin- og væskebehandling efter nedenstående skema:
    fase1
  4. Blodglukose, blodketoner eller urinketoner, vitale værdier og Glasgow Coma Scale (GCS) vurderes hyppigt, ofte f.eks. hver time
  5. Standard bikarbonat/total CO2, p-kalium, p-natrium og p-kreatinin og evt. pH vurderes hver 2 - 4. time
  6. Væskebalance vurderes hver 8. time
  7. Hos medtagne patienter anlægges KAD og timediureser monitoreres
  8. Ved respirationsinsufficiens eller truende kredsløbschok, udtalt acidose (pH < 7.0) eller vigende bevidsthed, evalueret ved faldende GCS, kontaktes intensivafdeling
  9. Ved kendt diabetes bør patienten fortsætte med vanlige basal insulin.
  10. Hos insulinpumpebehandlede patienten fjernes insulinpumpen
  11. Sideløbende screenes for infektion og udløsende årsag, og antibiotika kan gives på vid indikation
  12. Bikarbonatinfusion er sædvanligvis ikke indiceret, men kan anvendes ved livstruende acidose, dvs. pH < 6,9 og livstruende pulmonal eller kardial tilstand. 100-200 ml Natriumbikarbonat (1mmol/ml) gives over ½ - 1 time. Kontrol af pH/standard bikarbonat efter 1 time.

Individuelle hensyn:

Der bør tages hensyn til patientens vanlige insulinbehov. Personer med høj vægt, f.eks. over 100 kg, svært inficerede, steroidbehandlede og gravide har forventeligt et større insulinbehov, mens personer med vægt under 60 kg har et mindre behov. Insulindosis justeres hvis blodketoner (urinketoner) og bikarbonat ikke retter sig.
Monitorering:
Behandlingsmål er et jævnt fald i ketoner og en stigning i standard bikarbonat/total CO2 til normale værdier indenfor et døgn.
Ved meget høje blodglukoseværdier (> 33 mol/l) udregnes plasma osmolalitet. Plasma osmolalitet over 320 mOsmol/kg indikerer hyperosmolært syndrom.

2. Fase

Fra ophør af acidose (pH > 7,30, blodketoner < 0,6 mmol/l eller standard bikarbonat/total CO2 > 18 mmol/l til patienten er begyndt at spise som habituelt).

Målet med fase 2 behandlingen er at sikre fortsat sufficient insulintilførsel, idet insulinbehovet stadig vil være højere end patientens vanlige behov.

I henhold til lokale præferencer vælges mellem Glucose-insulin-kalium drop eller insulin i refrakte doser

Glukose-insulin-kalium drop:

Der opsættes Glukose-insulin-kalium (GIK) eller Glukose-insulin (GI) drop 50 ml/time sv.t. 2 IE/time (48 ie/døgn)

  1. BG måles 6-8 gange/døgn, målet er BG 10-15 mmol/l. Elektrolytter og blod- (eller urin-) ketoner og standard bikarbonat/total CO2 i veneprøve måles hver 8. time
  2. Ved behov for supplerede væske gives NaCl eller KNaCl efter individuel vurdering
  3. Ved BG < 10 mmol/l opsættes glukose 10 % i sidedrop, indløbshastigheden justeres så BG er 10-15 mmol/l
  4. Ved BG vedvarende > 15 mmol/l gives supplerende insulin sc, im eller iv

GIK-drop: Glukose 10 %, 500 ml tilsat 20 mmol kalium og 20 IE hurtigtvirkende insulin
GI-drop: Glukose 10 % 500 ml tilsat 20 IE hurtigtvirkende insulin. Anvendes ved p-kreatinin over øverste normalgrænse og/eller p-kalium over 4,5 mmol/l.
Når GIK-droppet eller GI-droppet er løbet ind blandes et nyt, hvor det ud fra behovet for supplering med glukose 10 % i den foregående periode vurderes, om der skal tilsættes det samme antal IE hurtigtvirkende insulin. Er patientens vanlige insulindosis højere end dette, bør insulindosis i droppet og/eller indløbshastigheden øges. GIK/GI drop fortsættes til en time efter opstart af subkutant insulin i 3. fase.

Insulin i refrakte doser

  1. Der opsættes glukose 10%, 50 ml/time
  2. Insulin 2 IE/time gives sc, im eller iv
  3. BG måles 6-8 gange/døgn, målet er BG 10-15 mmol/l. Elektrolytter og blod- (eller urin-) ketoner og standard bikarbonat/total CO2 i veneprøve måles hver 8. time
  4. Ved behov for supplerede væske gives NaCl eller KNaCl efter individuel vurdering
  5. Ved BG < 10 mmol/l øges indløbshastigheden af glukosedrop således at BG er 10-15 mmol/l
  6. Ved BG vedvarende > 15 mmol/l gives supplerende insulin

Gravide med præ-eksisterende diabetes behandles efter særskilt instruks, hvor glukoseinfusion og insulinbehandling gives separat.
Hvis kriterierne for overgang til fase 3 er opfyldt ved afslutning af fase 1, kan man gå direkte fra fase 1 til 3.

3. Fase

  1. Fase 3 starter i forbindelse med et måltid, når patienten er begyndt at spise som habituelt.
  2. Plasma-glukose måles 6-8 gange dagligt, insulin gives subkutant og der stiles mod blodglukose 5-10 mmol/l
  3. Ved kendt diabetes genoptages vanlig insulin, evt. med suppleringsdosis (se lokal retningslinje), dette gælder også insulinpumpebehandlede patienter
  4. Ved nykonstateret diabetes opstartes fast insulinbehandling, evt. suppleret med suppleringsdosis (efter lokal retningslinje) (se i øvrigt [Type 1 Diabetes Mellitus] på www.endocrinology.dk)
  5. Elektrolytter og standard bikarbonat/total CO2 måles dagligt.
  6. Blod-/urinketonstoffer måles hver 12 time.
  7. Peroralt kaliumtilskud ved behov til ikke nyreinsufficiente.

Særlige forhold ved specielle patientkategorier

Særlige forhold ved nyreinsufficiens

Diagnose: Det kan være vanskeligt at stille diagnosen DKA hos patienter med nyreinsufficiens, der qua deres nyresygdom kan have lavt standard bikarbonat/total CO2 og ikke nødvendigvis har højt BG. Måling af blod- eller urinketoner og laktat bidrager. Visse blodglukosemålere medmåler icodextrin fra peritonealdialysevæske, hvilket vil lede til falsk forhøjet BG.

Insulin/glukosebehandling: Insulin gives efter angivne retningslinjer. Glukose 20 % eller 50 % kan være nødvendigt for at undgå overhydrering.

Væskebehandling: Anlæggelse af KAD og måling af timediurese anbefales hos patienter med egendiurese. Ved lille/ingen egendiurese ses ingen osmotisk diurese, og der er som udgangspunkt ikke behov for rehydrering. Ved mistanke om dehydrering kan der med stor forsigtighed rehydreres med isoton NaCl op til patientens tørvægt. Måling af elektrolytter og klinisk og beregnet skøn af væskebalancen udføres hyppigt, f.eks. hver anden time. Begyndende lungeødem kan afværges ved at give insulin som bolus i stedet for som infusion og hvis patienten har egendiurese kan behandles med furosemid iv. i refrakte doser.

Kalium: Initialt har patienten ofte svær hyperkaliæmi. Insulinbehandling bevirker hurtigt fald i s-kalium. Kaliumholdige væsker gives efterfølgende med stor forsigtighed på grund af risiko for hyperkaliæmi.

Hæmodialyse: Hæmodialyse kan være indiceret ved lungeødem eller svær hyperkaliæmi med EKG-forandringer, men bør om muligt undgås i den akutte fase pga. risiko for et for hurtigt fald i BG og tonicitet.

Det anbefales at konferere med nyremedicinsk ekspertise.

Særlige forhold ved hjerteinsufficiens

Væskebehandling: Læg altid KAD. Ved ankomst og efter de første 1-2 timer vurdering af hydreringsgrad og evt. behov for reduceret væskeregime. Overhydrering behandles med iv furosemid, evt. hæmodialyse. Se i øvrigt principperne angivet for behandling af DKA ved nyreinsufficiens.

Særlige forhold under graviditet

Diagnose: DKA kan ses ved normoglykæmi og hos patienter med både type 1 og type 2 diabetes og oftest i anden halvdel af graviditeten. Ved graviditet hos raske ses lavere standard bikarbonat/total CO2 og måling af blodketoner, pH og laktat indgår i diagnosen. DKA udgør en potentiel livsfare for fosteret, men det bør i de fleste tilfælde ikke føre til forløsning.

Insulinbehandling: Der er behov for betydelig mere insulin pga. udtalt insulinresistens, ofte dobbelt eller tredobbelt dosering efter graviditetsuge 24.

Væskebehandling: Dehydreringen er ofte mindre udtalt og behandlingen med NaCl bør derfor være mindre intensiv eller eventuelt udelades. Kontrol af væskebalance, elektrolytter og klinisk skøn anbefales hver anden time i den initiale fase.

Glukosebehandling: Døgnbehovet for glukose er stort og glukose 10 % anbefales i den initiale fase.

Lands-/landsdelsafdelinger for behandling af gravide med diabetes (Rigshospitalet, Århus Universitetshospital, Odense Universitetshospital og Aalborg Universitetshospital) bør i alle tilfælde konsulteres.

Komplikationer til behandlingen

Cerebralt ødem

Cerebralt ødem er en sjælden men livstruende komplikation til DKA (mortalitet > 20 %). Forekomsten er 0,5-1 % af børn indlagt med DKA, mens tilstanden er yderst sjælden blandt voksne.
Symptomerne omfatter hovedpine, svækket bevidsthed, kramper, pupilforandringer, neurologiske udfald og ultimativt bradykardi og hypertension. Tilstanden udløses formentlig af en kombination af hyperosmolalitet og acidose per se muligvis relateret til en hastig normalisering af disse parametre. Diagnosen konfirmeres ved CT-scanning.
Behandlingen består i reduktion af væske- og insulintilførsel og i svære tilfælde administration af mannitol eller hypertont NaCl i intensivt regi efter konference med neurokirurgisk afdeling.

Lungeødem og acute respiratory distress syndrome (ARDS)

Lungeødem og ARDS er sjældne men livstruende komplikationer til behandling af HH og DKA. For aggressiv væskebehandling, høj alder, nedsat EF og nyresvigt øger risikoen.

Hyperkaliæmi og hypokaliæmi

Initialt præsenterer de fleste patienter sig med normalt eller højt p-kalium. Insulin medierer, at kalium pumpes intracellulært, og patientens initiale p-kalium afspejler ikke kroppens reelle kaliumniveau. Hyperkaliæmi kan forværres ved prærenal nyresvigt pga. dehydrering.

Hyperkloræmisk acidose

DKA kan kompliceres af en nonanion gap hyperkloræmisk acidose, der skyldes renalt tab af basiske anion salte (hydroxybutyrat og acetoacetat). Tilstanden er normalt selvlimiterende og kræver ikke specifik behandling udover restriktiv tilførsel af NaCl ved udtalt hyperkloræmi.

Hypoglykæmi

Iatrogen hypoglykæmi skal undgås, da det medfører en aktivering af de modregulatoriske hormoner og dermed risiko for rebound ketose. En initial klinisk vurdering af patientens insulinfølsomhed er nyttig.

Tromboembolisme
Patienter med DKA har øget risiko for tromboembolisme, herunder dyb venetrombose, cerebral venøs trombose og apopleksia cerebri. Der er ingen evidensbaserede retningslinjer, men ved udtalt hyperosmolalitet (s-Osm > 320mOsm/kg), dehydrering og/eller immobilisation overvejes profylaktisk lavmolekylært heparin som ved HH, indtil patienten er rehydreret og mobiliseret. Tromboemboliske tilfælde behandles efter gældende retningslinjer.

Hyperosmolær hyperglykæmi

Forekomst
Incidensen af HH i Danmark er ikke kendt, men ligger formentligt omkring nogle hundrede indlæggelser per år.
HH er resultatet af metabolisk dekompensering hos diabetespatienter, som har tilstrækkelig egenproduktion til at undgå udvikling af ketose. Tilstanden ses derfor især hos ældre patienter med type 2 diabetes uanset arten af antidiabetisk behandling samt ved steroid-induceret diabetes. Tilstanden kan opstå pga. utilstrækkelig antidiabetisk behandling eller ved tilstande med et udækket øget insulinbehov.

Utilstrækkelig antidiabetisk behandling:

  1. Ved debut af type 2 diabetes
  2. Ved accidentiel underbehandling

Øget insulinbehov:

  1. Infektion og sepsis – oftest pneumoni
  2. Akut kardiovaskulær sygdom, f.eks. akut koronart syndrom eller apopleksia cerebri
  3. Behandling med glukokortikoider

Også ved HH er det vigtigt at afklare årsagen, således at behandling af en evt. udløsende tilstand kan iværksættes og at fremtidige tilfælde kan forebygges.

Ætiologi

HH er resultatet af fulminant, ubehandlet type 2 diabetes, og som navnet antyder, er det primære kliniske problem hyperosmolalitet. Der vil være hyperglykæmi (> 33 mmol/l) og den effektive serum osmolalitet vil være over 320 mmol/kg. Til forskel fra DKA er der tilstrækkeligt insulin i blodet til at lipolysen og ketogenesen holdes i ave, således at der ikke optræder betydende ketose.
Symptomer, klinisk og biokemi

Symptomer

  1. Tørst, polyuri og efterhånden oliguri svarende til svær dehydrering
  2. Symptomer svarende til den udløsende årsag

Kliniske fund

  1. Den hyppigst kliniske præsentation er ændret bevidsthedsniveau og der er en lineær sammenhæng mellem osmolalitet og bevidsthedsniveau
  2. Dehydrering med nedsat hudturgor, tørre slimhinder, hypotension og takykardi
  3. Bevidsthedsændring fra døsighed til koma.

Biokemiske fund

  1. Højt BG (> 33 mmol/l)
  2. Høj s-osmolalitet, ofte > 320 mosmol/kg
  3. Høj s-natrium
  4. Ingen acidose, dvs. normalt pH og standard bikarbonat /total CO2
  5. Ingen eller let forhøjet keton i blod eller urin

Udredning
Udredningen adskiller sig ikke fra DKA.

Prognose
Da der oftest er tale om ældre patienter med betydelig co-morbiditet, er prognosen generelt dårligere end for DKA. Mortaliteten anføres varierende til 10-20 %.

Behandling
Retningslinjerne for behandling følger retningslinjerne for DKA. Man skal dog være opmærksom på, at patienterne oftest er ældre, har flere co-morbiditeter og først og fremmest er præget af udtalt dehydrering. Behandling med lavmolekylært heparin er derfor oftere indiceret. Insulinfølsomheden varierer, men er ofte relativt høj, og blodglukose falder ofte på rehydrering alene.
Vedrørende særlige forhold og komplikationer til behandlingen, se under DKA. Komplikationerne er principielt de samme som for DKA, men forekomsten er formentlig hyppigere.

Registreringsskema

Registreringsskema

Referencer
1. Cooke DW et al, Management of diabetic ketoacidosis in children and adolescents. Pediatrics Review 2008;29:431-435
2. Bak JF et al, Diabetisk ketoacidose. Ugeskr Læger 2006;168:268-70
3. Glaser N, Risk N Engl J Med 2001;344:264-9
4. Edge JA et al, The UK case control study of cerebral oedema complicating diabetic ketoacidosis in children. Diabetologia 2006;49:2002-9
5. Henriksen OM et al, Diabetic ketoacidosis in Denmark: Incidende and mortality estimated from public health registries. Diabetes Res Clin Pract 2007;76:51-6
6. Snorgaard O et al, Diabetic ketoacidosis in Denmark: epidemiology, incidence rates, precipitation factors and mortality rates. J Intern Med 1989;226:223-8
7. Pasquel FJ et al, Hyperosmolar hyperglycemic state: a history review of the clinical presentation, diagnosis, and treatment. Diabetes Care 2014;37:3124-31
8. Joint British Diabetes Societies Inpatient Care Group: The management of the hyperosmolar hyperglycaemic state (HHS) in adults with diabetes. www.diabetes.org.uk
9. Kitabchi AE et al, Hyperglycemic Crises in Adult Patients With Diabetes. Diabetes Care 2009;32:1335-43